DE3309657C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Polymeren-Zusammensetzung mit anti-thrombogenen Eigenschaften. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Polymeren-Zusammensetzung für einen Überzug, der eine ausgezeichnete thromboresistente Oberfläche bilden kann und ein Verfahren zu deren Herstellung.

In den letzten Jahren erfuhren medizinische Blut-Kontakt-Vorrichtungen mit der Entwicklung anti-thrombogener Materialien eine rasche Verbesserung. Anti-thrombogene Eigenschaften müssen medizinischen Vorrichtungen verliehen werden, die bei ihrer therapeutischen Anwendung mit Blut in Kontakt kommen. Beispiele für diese Vorrichtungen sind künstliche Nieren, intravaskulär eingesetzte Katheter und Blut-Beutel und künstliche Herzen. Künstliche Herzen erfordern eine besonders gute Antithrombogenität und Blutverträglichkeit. Es wurden bisher keine medizinischen Vorrichtungen aufgefunden, die diesem Erfordernis vollständig gerecht werden.

Polydialkylsiloxan-Polyurethan-Block-Copolymere waren bisher als anti-thrombogene Materialien bekannt. Die US-PS 35 62 352 offenbart ein Block-Copolymerisat als hämoverträgliches Material, bei dem Polyurethan-Blöcke und Polydialkylsiloxan-Blöcke über Silicium-Stickstoff-Bindungen gebunden sind. Die Japanische Patentpublikation Nr. 8177/1980 offenbart, daß eine Oberfläche, die mit einem Polydimethylsiloxan-Polyurethan-Block-Copolymerisat überzogen ist, anti-thrombogene Eigenschaften entwickelt, wenn sie eine heterogene Mikro-Hauptstruktur von 0,1 bis 3 µm aufweist.

Um eine derartige heterogene Mikro-Hauptstruktur zu bilden, ist die polymere Substanz vorzugsweise ein Blockcopolymerisat, und daß das vorgenannte Blockcopolymerisat bessere anti-thrombogene Eigenschaften besitzt als entweder das Polydimethylsiloxan oder das Polyurethan allein.

Zur Entwicklung besserer anti-thrombogener Materialien wurde im Rahmen der Erfindung das Auftreten anti-thrombogener Eigenschaften des Polyurethan-Polydimethylsiloxan-Systems sorgfältig untersucht. Im Verlauf dieser Untersuchungen fand man, daß eine Lösung der vorgenannten beiden Polymeren in einem cyclischen Äther-Lösungsmittel eine homogene Emulsionszusammensetzung aufweist, in der eine der Komponenten phasengetrennt vorliegt und mikroskopisch dispergiert ist, wenn die Gesamtkonzentration der Polymeren einen bestimmten Wert überschreitet. Eine mit dieser Emulsionszusammensetzung überzogene Oberfläche besitzt überraschenderweise bessere anti-thrombogene Eigenschaften als eine mit einer gleichförmigen Lösung der Zusammensetzung mit einer niedrigen Gesamtkonzentration der genannten zwei Polymeren überzogene Oberfläche.

Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung einer anti-thrombogenen Polymerenzusammensetzung, die zur Ausbildung einer Blut-Kontakt-Oberfläche mit ausgezeichneten anti-thrombogenen Eigenschaften befähigt ist und ein Verfahren zu deren Herstellung. Eine medizinische Vorrichtung mit ausgezeichneten anti-thrombogenen Eigenschaften kann hergestellt werden, indem man diese Polymerenzusammensetzung auf die Blut-Kontakt-Oberfläche der medizinischen Vorrichtung als Überzug aufbringt.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie keine vollständige Lösung des Polydiorganosiloxans und des Polyurethans in dem Äther-Lösungsmittel darstellt, sondern eine Emulsionszusammensetzung ist, in der das Mikrophasen-getrennte Polydiorganosiloxan in der Lösung in Form von Teilchen mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,1 bis 50 µm dispergiert ist. Die Emulsion ist völlig stabil, da zumindest ein Teil der Oberfläche der Polydiorganosiloxanteilchen vernetzt ist, um eine stabile sphärische Oberfläche zu bilden und das vernetzte Netzwerk sich gegenseitig durchdringende Polyurethanketten-Verwicklungen aufweist.

Die polymeren Substanzen, die die erfindungsgemäße Emulsionszusammensetzung bilden, sind Polyurethan und ein Polydiorganosiloxan.

Werden das Polyurethan und das Polydiorganosiloxan unabhängig in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einer Mischung derselben gelöst, wird eine gleichförmige klare Lösung gebildet. Werden jedoch das Polyurethan und das Polydiorganosiloxan gemeinsam in dem vorstehenden Lösungsmittel gelöst, tritt gewöhnlich eine Mikrophasentrennung auf und die erhaltene Flüssigkeit wird milchig weiß. Diese Mikrophasentrennung tritt auf, wenn die Gesamtmenge der beiden polymeren Substanzen bis zu einem bestimmten Wert zunimmt, gewöhnlich, wenn die Gesamtkonzentration 3,5% überschreitet. Überschreitet die Gesamtkonzentration 4%, erhält man gewöhnlich eine trübe, milchig weiße Emulsion. Der Grund für diese Trübung ist die Bildung von feinen Teilchen, die in einem viskosen Medium (der See-Komponente) in der Lösung dispergieren. Welche dieser Polymeren die See-Komponente oder die Insel-Komponente (getrennte feine Teilchen) wird, hängt von dem Verhältnis zwischen den beiden Polymeren ab. Gewöhnlich bildet die Komponente, die in einem größeren Anteil vorliegt, die See-Komponente und diejenige, die in einem geringeren Anteil vorliegt, dispergiert als Insel-Komponente.

Es wurden verschiedene Zusammensetzungen unter Verwendung eines Polydiorganosiloxans, eines Polyurethans und eines cyclischen Äthers hergestellt und ihre anti-thrombogenen Eigenschaften untersucht. Man fand, daß hervorragende anti-thrombogene Eigenschaften mit einer Oberfläche erhalten werden können, die mit einer homogenen milchig weißen Emulsionszusammensetzung überzogen ist, die hergestellt worden ist durch Erhöhung der Gesamtmenge der beiden Polymeren, zur Bildung von mikro-getrennten feinen Teilchen des Polydiorganosiloxans, die durch Umsetzung mit einem Vernetzungsmittel in Gegenwart von Wasser stabilisiert wurde. Es zeigte sich, daß die anti-thrombogenen Eigenschaften einer mit dieser umgesetzten Emulsion überzogenen Oberfläche weitaus besser waren als diejenigen einer mit einer klaren Lösung überzogenen Oberfläche, die hergestellt wurde durch gleichförmiges Auflösen der beiden Polymeren in dem cyclischen Äther bei niedrigen Endkonzentrationen der beiden Polymeren. Man fand auch, daß ein Überzugsfilm, der aus dieser Emulsionszusammensetzung erhalten wurde, zäh war.

Das wichtigste Merkmal der Erfindung beruht darauf, daß die Größe der feinen Teilchen des Polydiorganosiloxans als Insel-Komponente bei der Entstehung der anti-thrombogenen Eigenschaften oder der Hämoverträglichkeit eine wichtige Rolle spielt. Überschreitet die durchschnittliche Teilchengröße dieser feinen Teilchen 50 µm, zeigt die überzogene Oberfläche keine zufriedenstellenden anti-thrombogenen Eigenschaften. Die Teilchengröße sollte nicht mehr als 50 µm, vorzugsweise nicht mehr als 10 µm, insbesondere nicht mehr als 5 µm betragen, um gute anti-thrombogene Eigenschaften zu erhalten.

Es sei bemerkt, daß zur Erzielung der vorstehenden gewünschten Hämoverträglichkeit oder anti-thrombischen Eigenschaften es erforderlich ist, daß die feinen Teilchen des Polydiorganosiloxans in der Emulsion einer Vernetzungsreaktion in Gegenwart von Wasser unterzogen werden. Ein bloßes Mischen der gleichen Komponenten ohne Vernetzungsreaktion ergibt keine zufriedenstellende Anti-Thrombogenität.

Die Emulsionszusammensetzung, in der die Polydiorganosiloxanteilchen mit der vorstehenden Teilchengröße dispergiert sind, kann nicht thermodynamisch einen Zustand einer stabilen Emulsion aufrechterhalten, wenn nicht eine geeignete Maßnahme ergriffen wird, z. B. wenn nicht kontinuierlich gerührt wird. Wird die bloße Mischung des Polyurethans und des Polydiorganosiloxans in einem cyclischen Äther eingesetzt, kann eine ähnliche Art einer scheinbaren Emulsion durch kontinuierliches Rühren erzielt werden, jedoch wird diese scheinbare Emulsion leicht beim Abbrechen des Rührens zerstört. Im einzelnen wachsen die fein dispergierten Teilchen zusammen und verschmelzen, um im Verlauf der Zeit größer zu werden und letztendlich wird die Emulsion völlig unter Bildung von zwei Schichten (einer Polyurethan-Lösungs-Schicht (untere Phase) und einer Polydiorganosiloxan-Lösungs-Schicht (obere Phase)) zerstört.

Der Schlüssel zu der erfolgreichen Herstellung einer stabilen Emulsions-Zusammensetzung, in der die Teilchengröße des Polydiorganosiloxans im Bereich von 0,1 bis 50 µm beibehalten wird, liegt in der Tatsache, daß zumindest ein Teil der Oberfläche der Polydiorganosiloxanteilchen unter Bildung einer stabilen sphärischen bzw. kugelförmigen Oberfläche vernetzt wird. Bei der Erfindung ist es von Bedeutung, daß die vorstehend erwähnte Vernetzungsreaktion in der feiner dispergierten Emulsion in Gegenwart von Wasser ablaufen sollte.

Das bei der Erfindung verwendete Polydiorganosiloxan ist ein Siliconpolymeres, bestehend aus Einheiten der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ jeweils eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten.

Polydimethylsiloxan wird am bevorzugtesten verwendet.

Andere Beispiele umfassen Polydiäthylsiloxan, Polymethylphenylsiloxan, Dimethylsiloxan/ Diphenylsiloxan-Copolymere und Polymethylphenylvinylsiloxan.

Die bei der Erfindung eingesetzten Polydiorganosiloxane müssen aktive Endgruppen (z. B. eine Hydroxylgruppe, eine Acetatgruppe) aufweisen, die eine Vernetzungsreaktion mit dem nachstehend beschriebenen sogenannten RTV (Raumtemperaturvulkanisations)-Vernetzungsmittel eingehen. Am geeignetsten ist Polydimethylsiloxan mit endständigen OH-Gruppen oder endständigen Acetatgruppen. Vorzugsweise besitzt das Polydimethylsiloxan ein Molekulargewicht im Bereich von 5000 bis 200 000, insbesondere von 10 000 bis 80 000.

Das bei der Erfindung verwendete Polyurethan unterliegt keiner Einschränkung mit Ausnahme dessen, daß es in cyclischen Äthern löslich sein sollte. Es können sowohl Polyesterpolyurethane als auch Polyätherpolyurethane, die nach bekannten, z. B. in der US-PS 35 62 352 beschriebenen Methoden hergestellt werden, verwendet werden.

Beispiele für die Polyesterpolyurethane sind diejenigen, die durch Umsetzung zwischen Hydroxyl-endständigen Polyestern und Diisocyanaten wie Äthylendiisocyanat, 2,4-Tolylendiisocyanat und Diphenylmethandiisocyanat unter Bildung eines Isocyanatendständigen Prepolymeren, woran sich eine Kettenverlängerungsreaktion zur Bildung von Polyurethanen mit hohem Molekulargewicht anschließt, erhalten werden. Der Hydroxyl-endständige Polyester kann durch Umsetzung eines Glykols wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol oder eines mehrwertigen Alkohols wie Trimethylolpropan oder Glycerin und einer Polycarbonsäure wie Adipinsäure oder Bernsteinsäure hergestellt werden.

Beispiele für Polyätherpolyurethane sind diejenigen, die erhalten werden durch Umsetzung von Hydroxyl-endständigen Polyäthern und den vorstehenden Diisocyanaten unter Bildung von Prepolymeren mit Isocyanat-Endgruppen, die durch Kettenverlängerer unter Bildung von Polyätherpolyurethanen mit hohem Molekulargewicht kombiniert werden. Die Polyäther mit Hydroxylendgruppen sind Polymere eines Alkylenoxids wie Äthylenoxid und 1,2-Propylenoxid oder Copolymere eines Alkylenoxids und eines mehrwertigen Alkohols wie Propylenglykol oder 1,2,6-Hexantriol oder ein Polymeres aus Tetrahydrofuran.

Diamine, Hydrazine oder Glykole wie Äthylenglykol, Tetramethylenglykol können als Kettenverlängerer bei der Herstellung von Polyurethan bei der Erfindung eingesetzt werden.

Polyester- oder Polyätherpolyurethane, die durch Umsetzung von Isocyanat-endständigen Prepolymeren mit Hydroxyl-endständigen Kettenverlängerern erhalten werden, sind besonders als bei der Erfindung verwendbare Polyurethane geeignet.

Bei der praktischen Anwendung der Erfindung kann das Verhältnis zwischen dem Polyurethan und dem Polydiorganosiloxan innerhalb 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 20 Gew.-%, variieren.

Ist die Menge des Polyurethans geringer als die vorstehend angegebene unter Grenze, zeigt die erhaltene Emulsionszusammensetzung kein gutes Resultat, d. h. daß sie einen Überzugsfilm mit verschlechterten elastischen Eigenschaften und einer verschlechterten Festigkeit ergibt. Ist der Anteil des Polydiorganosiloxans höher als 50 Gew.-%, ist es ziemlich schwierig, die Teilchengröße der dispergierten Teilchen des Polydiorganosiloxans innerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs einzustellen. Weiterhin können, wenn der Anteil des Polydiorganosiloxans geringer als 0,1 Gew.-% ist, die anti-thrombogenen Eigenschaften nicht wie erwartet erzielt werden.

Zur Vernetzung zumindest eines Teils der Oberfläche der Polydiorganosiloxanteilchen gemäß der Erfindung ist es notwendig, die angegebenen Vernetzungsmittel zu verwenden. Die erwünschten Vernetzungsmittel sind sogenannte RTV's, die als effektive Vernetzungsmittel in Gegenwart von Wasser bei Raumtemperatur wirken. Sie besitzen aktive Gruppen wie ≡SiOH, ≡Si-CH=CH₂, ≡SiH, ≡SiOR (R=CH₃, C₂H₅ etc.) und ≡SiOCOR (R=CH₃, C₂H₅ etc.). Beispiele für diese Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel R_nSi(OR′)_4-n, worin R eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe etc. darstellt, R′ eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe etc. darstellt und n 0 oder 1 ist. Typische Beispiele sind Methyltriacetoxysilan, Äthyltriacetoxysilan, Methyltrimethoxysilan, Phenyltriacetoxysilan, Methyltrimethoxysilan, Äthyltriäthoxysilan, Phenyltriäthoxysilan und Trimethyltrifluoracetoxysilan; und Silanverbindungen einschließlich Vinyltriacetoxysilan, Vinyltrimethoxysilan, Aminosilan, Aminooxysilan und Amidosilan. Diese Beispiele stellen keine Einschränkung dar.

Die Menge des verwendeten Vernetzungsmittel beträgt vorzugsweise 2 bis 20 Gew.-%, insbesondere 4 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 6 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Polydiorganosiloxan. Ist die Menge des Vernetzungsmittels geringer als 2 Gew.-%, bezogen auf Polydiorganosiloxan, wird die Emulsionsszusammensetzung instabil und die erfindungsgemäß angestrebte Wirkung kann nicht erzielt werden. Ist sie andererseits höher als 20 Gew.-%, bezogen auf das verwendete Polydiorganosiloxan, nimmt die Vernetzungsreaktion zu stark zu und bedingt eine Gelierung. Deshalb sollte dies vermieden werden.

Bei der praktischen Anwendung der Erfindung ist es erforderlich, daß die bei der Bildung der Emulsion verwendeten Lösungsmittel leicht durch Verdampfen oder Waschen mit Wasser aus dem überzogenen Film entfernt werden können. Aus diesem Grund werden Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt von weniger als 110°C verwendet, und zwar wasserlösliche cyclische Äther, da sie leicht durch Waschen mit Wasser zu entfernen sind. Die Lösungsmittel, die diesen Anforderungen genügen, sind cyclische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Anisol ist aufgrund seines hohen Siedepunkts nicht günstig und Äthyläther oder Butyläther sind aufgrund ihrer Unlöslichkeit in Wasser nicht geeignet. Bei der Erfindung können cyclische Äther-Lösungsmittel einzeln oder in Form einer Mischung verwendet werden. Um ausgezeichnete anti-thrombogene Eigenschaften zu erhalten, ist es bevorzugt, eine Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan zu verwenden. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Dioxan zu Tetrahydrofuran beträgt nicht mehr als 1, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 4, besonders bevorzugt 1 : 1,5 bis 1 : 3,0. Ist das Verhältnis höher als 1, wird die Stabilität der Emulsion schlecht. Ist es geringer als 1 : 4, werden die anti-thrombogenen Eigenschaften der Emulsionszusammensetzung vermindert.

Ein anderes Lösungsmittel wie ein Alkohol kann in dem Ätherlösungsmittel in einer Menge eingeschlossen sein, die nicht in erheblichen Ausmaß die praktische Durchführung der Erfindung beeinträchtigt.

Um eine stabile Polymer-Emulsions-Zusammensetzung gemäß der Erfindung herzustellen, werden das Polydiorganosiloxan und das Polyurethan in den vorstehenden Mischungsanteilen mit dem cyclischen Äther derart gemischt, daß die Gesamtkonzentration dieser Polymeren zumindest 4 Gew.-%, insbesondere 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die erhaltene Emulsionszusammensetzung beträgt; und die Mischung muß unter besonderen Bedingungen reagiert werden. Um das in Form der Mikrophase abgesonderte Polydiorganosiloxan auf eine Größe von 50 µm oder weniger zu dispergieren, muß die Mischung gerührt werden. Wird das Rühren unter Verwendung eines Rührers mit einer üblichen Scherkraft durchgeführt, kann die Teilchengröße der dispergierten Teilchen des Polydiorganosiloxans auf 50 µm oder darunter eingestellt werden. Ist es erwünscht, die Teilchengröße der dispergierten Teilchen auf 20 µm oder darunter, um eine stärker thromboresistente Oberfläche zu erzielen, einzustellen, ist die Verwendung eines Rührers mit hoher Scherkraft wie eines Homogenisators erwünscht. Im Hinblick auf die während der Reaktion verwendete Temperatur besteht keine Einschränkung. Um die Lösung zu beschleunigen sind Temperaturen von etwa 40°C zu verwenden.

Die einfache Mischung der vorstehenden Komponenten ist sehr instabil und die Größe der dispergierten Teilchen des Polydiorganosiloxans wird im Verlauf der Zeit durch Verschmelzen bzw. Vereinigung der Teilchen größer. Beim Stehenlassen wird die Emulsion unter Bildung einer in zwei Phasen getrennten klaren Lösung zerstört, in der die obere Schicht das Polydiorganosiloxan und die untere Schicht das Polyurethan ist.

Zur Stabilisierung der erhaltenen Emulsionszusammensetzung mit der gewünschten Größe der dispergierten Teilchen und zur Verhinderung einer Zunahme der Größe der dispergierten Teilchen im Verlauf der Zeit ist es notwendig, zumindest einen Teil der Oberfläche der dispergierten Teilchen des Polydiorganosiloxans zu vernetzen. Dies kann erreicht werden, indem man eine erforderliche Menge des vorstehenden Vernetzungsmittels zu der Emulsionszusammensetzung zugibt. Es ist sehr wichtig, daß die vorstehende Reaktion in Gegenwart von Wasser abläuft. Unter wasserfreien Bedingungen würde die gleiche Mischung ein Block-Copolymeres des Polydiorganosiloxans und Polyurethans mit einer Silicium-Stickstoff-Bindung wie in der US-PS 35 62 352 offenbart, bilden. Jedoch fanden die Erfinder, daß in Gegenwart von Wasser eine gänzlich andere Reaktion stattfindet. In Gegenwart von Wasser findet eine Vernetzungsreaktion von der Teilchenoberfläche des dispergierten Polydiorganosiloxans aus statt und das vernetzte Netzwerk verwickelt die Polyurethan-Molekülketten unter Bildung eines sich völlig durchdringenden Polymerisat-Netzwerks, das die Teilchen in der Emulsion stabilisiert. Die Bildung des sich völlig durchdringenden Polymerisat-Netzwerks zwischen dem Polydiorganosiloxan und dem Polyurethan an der Oberfläche der dispergierten Teilchen hat unmittelbar mit der ausgezeichneten Hämoverträglichkeit und der überragenden Anti-thrombogenität, die erfindungsgemäß erzielt werden, zu tun. Die Menge des Wassers sollte bei der Erfindung 10 bis 500 ppm, vorzugsweise 50 bis 300 ppm, insbesondere 100 bis 200 ppm, besonders bevorzugt 80 bis 200 ppm betragen.

Die Temperatur der Vernetzungsreaktion beträgt gewöhnlich 10 bis 100°C, vorzugsweise 30 bis 50°C. Temperaturen unterhalb des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels sind geeignet.

Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich zumindest eine Stunde bis 2 Wochen, vorzugsweise beträgt sie 4 Stunden bis zu 10 Tagen.

Wird die Herstellung der Emulsion unter den vorgenannten Bedingungen durchgeführt, wird überraschend eine sehr stabile Emulsion gebildet, die wiederum überraschend während einer langen Zeitdauer ohne nennenswerte Änderung ihrer Eigenschaften, im Gegensatz zu den gegenwärtigen Kenntnissen auf diesem Gebiet, stabil bleibt.

Es wurde keine genauere Erklärung für die Bildung einer derartigen stabilen Emulsion unter den vorgenannten Bedingungen gegeben. Es wurde jedoch von den Erfindern gefunden, daß die Oberfläche der durch die Mikro-Phasen-Abscheidung gebildeten feinen dispergierten Teilchen in einer Netzstruktur in einem geeigneten Ausmaß vernetzt wird, um hierdurch die Oberfläche der Teilchen zu stabilisieren und daß die bei der Hydrolyse der Vernetzungsmittel auf dem vernetzten Netzwerk gebildeten Hydroxylgruppen wie ein oberflächenaktives Mittel wirken, um hierdurch die Oberfläche der Teilchen zu stabilisieren und die Affinität der dispergierten Teilchen für die See-Komponente in dem Emulsionsmedium zu erhöhen. Weiterhin ist, wie vorstehend beschrieben, die vernetzte Oberfläche mit den Polyurethan-Molekülketten verwickelt, um ein sich völlig durchdringendes Polymerisat-Netzwerk mit dem Polydiorganosiloxanketten zu bilden, was die Affinität für die See-Komponente an der Oberfläche der dispergierten feinen Teilchen des Polydiorganosiloxans erhöht.

Ein aus der erfindungsgemäßen stabilen Polymerisat-Emulsions-Zusammensetzung gebildeter Film oder Überzug besitzt sehr gute anti-thrombogene Eigenschaften und eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit. Demzufolge ist die aus der Emulsionszusammensetzung gebildete überzogene Oberfläche sehr gut in einer Vorrichtung mit einer Blut-Kontakt-Oberfläche, z. B. einem intravasculär eingesetzten Katheter, einer Kanüle, einer extracorporalen Blut-Zirkulationsleitung, einem Blutbeutel, einer ventrikulären Unterstützungsvorrichtung, einem künstlichen Herz etc. verwendbar. Da dieser Überzug ausgezeichnete mechanische und elastische Eigenschaften besitzt, ist er besonders für die Bildung eines Blut-Kontakt-Teils verwendet, das unaufhörlich pulsiert, wie ein künstliches Herz oder eine intraaortische Ballonpumpe.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung eingehender.

Bezugsbeispiel 1

Man stellte ein Präpolymeres mit endständigen Isocyanatgruppen nach einer bekannten Methode aus Polypropylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1200 und Methylen-bis-(4-phenylisocyanat) her. Hiernach stellte man ein Polyätherpolyurethan aus dem Präpolymeren unter Verwendung von Tetramethylenglykol als Kettenverlängerer her. Das erhaltene Polyurethan (91 Gewichtsteile) und 9 Gewichtsteile Polydiorganosiloxan (Molekulargewicht 45 000) mit endständigen Hydroxylgruppen wurden bei 40°C unter Rühren in einer Lösungsmittel-Mischung aus Dioxan und Tetrahydrofuran (Gewichtsverhältnis 1 : 2) gelöst, die auf einen Wassergehalt von weniger als 8 ppm entwässert worden war. Man stellte so eine viskose Lösung (Polymerenkonzentration 13 Gew.-%) (Lösung 1) her. Die Lösung 1 besaß einen letztendlichen Wassergehalt von 9,5 ppm. Die Lösung 1 wurde in zwei Anteile aufgeteilt. Zu einem Teil gab man 6,8 Gew.-%, bezogen auf das Polydimethylsiloxan, Methyltriacetoxysilan und setzte die Mischung 12 Stunden bei 40°C unter Rühren zur Bildung einer Lösung (Lösung 2) um.

Die Lösungen 1 und 2 waren unmittelbar nach der Herstellung nicht-transparente viskose Flüssigkeiten. Die Beobachtung unter einem optischen Mikroskop ergab, daß diese Flüssigkeiten Emulsionen waren, in denen Teilchen (bestehend überwiegend aus Polydimethylsiloxan) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 6 µm dispergiert waren.

Als das Rühren abgebrochen wurde und die Lösungen 1 und 2 bei Raumtemperatur stehengelassen wurden, wuchsen die Teilchen rasch im Verlauf der Zeit. Einen Tag danach war die Teilchengröße auf 50 µm angewachsen und die Teilchen zeigten eine Neigung zu weiterem Wachstum. Als Ganzes bzw. vereint wurden die Lösungen mit der Zeit weniger opak.

Zwei Tage später trennte sich die Lösung 1 in zwei Schichten und die obere Schicht war eine transparente Polydimethylsiloxan-Lösungs-Schicht. Die Lösung 2 war etwas stabiler als die Lösung 1. Drei Tage später jedoch war die Emulsion vollständig zerstört und die Lösung 2 trennte sich auch in zwei Schichten. Die abgetrennte Polyurethan-Lösungs-Schicht (untere Schicht) und die Polydimethylsiloxan-Lösungs-Schicht (obere Schicht) waren beide transparent.

Beispiel 1

In diesem Beispiel war die Polymerzusammensetzung die gleiche wie in Bezugsbeispiel 1, jedoch wurde der Wassergehalt des Reaktionssystems eingestellt. Im einzelnen wurde der Wassergehalt der Polymerenmischung auf 160 ppm eingestellt. Zu der erhaltenen Lösung gab man 6,8 Gew.-% unmittelbar vor der Verwendung destilliertes Methyltriacetoxysilan und die Mischung wurde bei 40°C gerührt. Weiterhin wurde die Umsetzung bei 40°C während 62 Stunden unter Rühren durchgeführt.

Das erhaltene Reaktionsprodukt war in seinem Aussehen der Lösung 1 unmittelbar nach der Umsetzung in Bezugsbeispiel 1 ähnlich und die Polydimethylsiloxan-Teilchen zeigten eine gleichmäßige Teilchengröße, die durch eine durchschnittliche Teilchengröße von 6 µm veranschaulicht wurde. Unerwarteterweise war diese Emulsion sehr stabil und blieb 6 Monate ohne Rühren eine stabile Emulsion und die Größe der dispergierten Polydimethylsiloxan-Teilchen war nahezu gleichförmig und betrug im Durchschnitt 6 µm für eine lange Zeit.

Um die Stabilität der Emulsion zu definieren wird die Lösung in eine Kapillare eingebracht und 30 Minuten bei 10 000 G zentrifugiert. Die Emulsion dieses Beispiels war stabil wie durch die Tatsache ersichtlich wurde, daß die Teilchen fast unverändert blieben. Andererseits zeigte die Emulsion in dem Bezugsbeispiel 1, daß eine Zentrifugalkraft von lediglich 1000 G während 10 Minuten ausreicht, um die Teilchengröße zu erhöhen und nach 20 Minuten war die Emulsion unter Bildung von zwei transparenten Schichten zerstört.

Beispiel 2

Man stellte ein Isocyanat-endständiges Präpolymeres aus Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 500) und Tolylendiisocyanat her und unterzog es dann einer Kettenverlängerung unter Verwendung von Äthylenglykol als Kettenverlängerer zur Herstellung des Polyurethans. Das Polyurethan (74 Gewichtsteile) und 26 Gewichtsteile Polydimethylsiloxan (Molekulargewicht 36 000) mit endständigen Acetatgruppen wurden bei Raumtemperatur unter Rühren in einer vollständig entwässerten Lösungsmittelmischung von Dioxan und Tetrahydrofuran (Gewichtsverhältnis 1 : 3) gelöst, um eine viskose Lösung mit einer Polymerenkonzentration von 9,0 Gew.-% herzustellen. Man gab Wasser zu, derart, daß der Wassergehalt der Lösung 120 ppm betrug. Man gab 20 Gewichtsteile Dimethyldiacetoxysilan zu der erhaltenen Lösung und rührte die Mischung 80 Stunden bei 36°C.

Die erhaltene Zusammensetzung bildete eine etwas nichttransparente Emulsion, in der Teilchen überwiegend bestehend aus Polydimethylsiloxan und Lösungsmittel mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 3,5 µm dispergiert waren. Die Emulsion war sehr stabil und veränderte sich während 6 Monaten nicht. Ein Zentrifugaltest für diese Emulsion (10 000 G, 30 Minuten) zeigte, daß die Emulsion unverändert blieb und es wurde keine Neigung der Teilchen zu einer Zunahme der Größe beobachtet.

Bezugsbeispiel 2

Man gab ein Gewichtsteil Polydimethylsiloxan mit einem Molekulargewicht von 60 000 und 9 Gewichtsteile Polyätherpolyurethan mit einem Molekulargewicht von 86 000 unter Rühren zu einer Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan (Gewichtsverhältnis 2 : 1). Bis die Polymerenkonzentration 3 Gew.-% erreichte, war die Mischung etwas opak, jedoch nahezu gleichförmig. Die Mischung besaß einen Wassergehalt von 620 ppm. Als die Polymerenkonzentration 4 Gew.-% überschritt, trennte sich Polydimethylsiloxan ab und dispergierte in Form feiner Teilchen. Unter Rühren besaßen diese Teilchen einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 5,6 µm. Dieses System war instabil und als das Rühren abgebrochen wurde, assoziierten die dispergierten Polydimethylsiloxan-Teilchen und wurden größer und die Größe der dispergierten Teilchen wurde ungleichmäßig. Beim weiteren Stehen während einer Woche sammelte sich die Polydimethylsiloxan-Lösungs-Schicht in dem oberen Teil des Systems an und drei Tage später trennte sich das System in zwei Phasen, die nicht-gleichförmig gelatinöse Materialien umfassen.

Beispiel 3

Man löste ein Gewichtsteil Polydimethylsiloxan mit einem Molekulargewicht von 60 000, das an beiden Enden Hydroxylgruppen enthielt, und 9 Gewichtsteile des gleichen Polyätherpolyurethans, wie es in Bezugsbeispiel 2 verwendet wurde, in 83 Gewichtsteilen einer Lösungsmittelmischung von Tetrahydrofuran und Dioxan (Gewichtsverhältnis 2 : 1). Vor dem Auflösen wurde der Wassergehalt des Lösungsmittels auf 120 ppm eingestellt. Die Konzentration des Polymeren betrug etwa 12 Gew.-%. Das Polydimethylsiloxan in der Mischung dispergierte in Form feiner Teilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 4,5 µm. Man gab eine Lösung von 0,1 Gewichtsteilen Methyltriacetoxysilan in 17 Gewichtsteilen einer 2 : 1-Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan tropfenweise unter Rühren bei 35°C im Verlauf von etwa einer Stunde zu, um die Umsetzung in Gang zu bringen. Nach der Zugabe wurde die Mischung kontinuierlich 24 Stunden bei 35°C gerührt. Nach 24 Stunden fand man, daß der Wassergehalt der Lösung auf 60 ppm abgenommen hatte. Dies zeigt, daß das Methyltriacetoxysilan als Vernetzungsmittel reagierte.

Die erhaltene Polymerisat-Emulsions-Zusammensetzung erwies sich als sehr stabil und besaß einen durchschnittlichen Durchmesser der dispergierten Teilchen von 4,5 µm. Beim Stehen während einer so langen Zeitdauer wie 5 Monate veränderte sich diese Zusammensetzung in keiner Weise, sondern blieb stabil. Selbst als eine Zentrifugalkraft von 10 000 G angewandt wurde, wurde die Emulsion weder zerstört noch assoziierten die Teilchen.

Bezugsbeispiel 3

Man wiederholte Beispiel 3 mit Ausnahme dessen, daß der Wassergehalt des Systems auf 8 ppm eingestellt wurde.

Das erhaltene System besaß eine schlechte Stabilität und beim Stehenlassen während eines Monats beobachtete man, daß das System nicht gleichförmig oder heterogen wurde und eine unerwünschte Gelierung auftrat. Nach 1,5 Monaten trennte sich das System in zwei Schichten. Die obere Schicht bestand überwiegend aus Polydimethylsiloxan.

Bezugsbeispiel 4

Man wiederholte Beispiel 3 mit Ausnahme dessen, daß der Wassergehalt des Systems auf 6 000 ppm eingestellt wurde.

Im Verlauf der Zeit begann die erhaltene Polymeren-Emulsions-Zusammensetzung eine feine gelartige Substanz zu bilden und nach Verstreichen eines Monats schwebte die gelartige Substanz in dem oberen Teil des Systems.

Beispiel 4

Man löste 13 Gewichtsteile eines handelsüblichen thermoplastischen Polyurethans in einer 1 : 1-Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan zur Bildung einer Lösung mit einer Polymerenkonzentration von 10 Gew.-% und stellte deren Wassergehalt auf 200 ppm ein.

Getrennt löste man 3 Gewichtsteile Acetat-endständiges Polydimethylsiloxan mit einem Molekulargewicht von etwa 65 000 in der gleichen Lösungsmittelmischung (mit einem Wassergehalt von 60 ppm) derart, daß die Polymerenkonzentration 10 Gew.-% erreichte und gab 0,2 Gew.-Teile Methyltriacetoxysilan zu, um eine gleichförmige Lösung zu bilden.

Als man die Polyurethanlösung rührte, gab man tropfenweise bei 30°C während 2 Stunden die obige Methyltriacetoxysilan und Polydimethylsiloxan enthaltende Lösung zu und setzte die Mischung 48 Stunden unter Rühren bei 38°C weiter um.

Die erhaltene Emulsion war sehr stabil und die Emulsionsteilchen besaßen einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 2,4 µm. Sie blieb selbst nach dem Verstreichen von 6 Monaten stabil und änderte sich in keiner Weise.

Im Gegensatz hierzu wurde, als das System auf einen Wassergehalt von weniger als 10 ppm entwässert wurde, die Emulsion instabil und trennte sich in zwei Schichten beim Stehenlassen während 2 Monaten. Weiterhin wurde, da im Verlauf der Zeit die Teilchen der Emulsion ungleichmäßig assoziierten und in ihrer Größe zunahmen, die Teilchengröße der Emulsionsteilchen ungleichmäßig (20 µm bis 80 µm).

Als der Wassergehalt auf mehr als 500 ppm zu Beginn der Reaktion eingestellt wurde, bildete sich beim Stehenlassen während einer längeren Zeitdauer (mehr als 2 Wochen) eine gelartige Substanz.

Beispiel 5

Man stellte ein künstliches Herz vom Sacktyp her unter Verwendung eines plastifizierten Polyvinylchlorids, das 80 Gew.-% Dioctylphthalat, bezogen auf das Polyvinylchlorid, enthielt. Die innere Oberfläche des Kunstherzens wurde mit der in Beispiel 1, 2 oder 3 erhaltenen Polymeren-Emulsions-Zusammensetzung überzogen. Das erhaltene Kunstherz wurde einem Test einer linken ventrikulären Bypass-Pumpe unter Verwendung einer Ziege unterzogen. Selbst nach 2 Wochen wurde keine Thrombusbildung im Inneren der Pumpe beobachtet.

Andererseits wurde, als die innere Oberfläche des Kunstherzens mit der in den Bezugsbeispielen 1, 2 oder 3 erhaltenen nicht gleichförmigen Zusammensetzung überzogen worden war und das Kunstherz dem gleichen Test unterworfen wurde, eine teilweise Thrombusbildung an der Innenseite des Kunstherzens beobachtet. Die hervorragende Anti-Thrombogenität wurde durch den Lee-White-Test veranschaulicht. Im einzelnen zeigten die Emulsionen der Beispiele 1, 2 und 3 eine Blut- Coagulationsdauer von über 75 Minuten, während die Lösungen der Bezugsbeispiele 1, 2 und 3 eine Blut-Coagulationsdauer von weniger als 30 Minuten in dem Lee-White-Test besaßen.

Claims (7)

1. Stabile Polymeren-Emulsions-Zusammensetzung, die zur Bildung einer thromboresistenten Oberfläche befähigt ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Polyurethan, ein Polydiorganosiloxan mit Endgruppen, ausgewählt unter einer Hydroxyl-, Acetat- und Vinylgruppe, und einen wasserlöslichen cyclischen Ether mit einem Siedepunkt von weniger als 110°C, enthält, wobei die Gesamtmenge von Polyurethan und Polydiorganosiloxan zumindest 4 Gew.-, bezogen auf das Gewicht der Emulsions-Zusammensetzung, und die Menge des Polydiorganosiloxans 0,1 bis 50%, bezogen auf das Gesamtgewicht desselben und des Polyurethans, betragen und wobei das Polydiorganosiloxan in Form von Teilchen mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,1 bis 5 µm in einer Lösung des Polyurethans in dem cyclischen Ether dispergiert ist und zumindest ein Teil der Oberflächen dieser Teilchen in Gegenwart von 10 bis 500 ppm Wasser vernetzt worden ist.

2. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyurethan ausgewählt ist unter Polyätherpolyurethanen und Polyesterpolyurethanen.

3. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polydiorganosiloxan aus Einheiten der allgemeinen Formel besteht, worin R₁ und R₂ jeweils eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten.

4. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyurethan durch Kettenverlängerung eines Präpolymeren mit Isocyanatgruppen an den Enden der Molekülkette mit einer Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung erhalten wird.

5. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der cyclische Äther unter Tetrahydrofuran und Dioxan ausgewählt ist.

6. Verwendung der Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 als Film oder Überzug.

7. Verwendung der Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 als Überzug auf der Blut-Kontakt-Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung.