DE19602853A1 - Neue Halogenimidazopyridine - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Halogenimidazopyridine, die in der pharmazeu­ tischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln ver­ wendet werden sollen.

Bekannter technischer Hintergrund

In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 033 094 werden Imidazo[1,2-a]py­ ridine beschrieben, die in 8-Position einen Arylsubstituenten tragen, der bevorzugt ein Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder ein durch Chlor, Fluor, Me­ thyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyan substituierter Phenyl­ rest ist. Als besonders interessante Arylreste sind in der EP-A-0 033 094 die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl und 2,4,6-Trimethyl­ phenyl genannt, wovon die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl und 2,4,6- Trimethylphenyl besonders bevorzugt sind. - In den europäischen Patentan­ meldungen EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 und EP-A-0 308 917 werden Imidazo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 3-Position einen ungesät­ tigten aliphatischen Rest, insbesondere einen (substituierten) Alkinylrest tragen. - In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 266 890 werden Imida­ zo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 8-Position durch einen Alkenyl-, Al­ kyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert sind.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindun­ gen, die sich von den Verbindungen des Standes der Technik insbesondere durch die Substitution in 3- oder in 8-Position unterscheiden, überraschen­ de und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
R0 Halogen oder Thiocyanat bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, durch -S(O)_n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl oder den Rest -C_qH_2q-2-Aryl bedeutet, oder einen unsubstituierten oder durch Hydroxy substituierten Cyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Thiolan, Thiolanoxid oder Thiolandioxid,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, oder durch R16, R17 und R18 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14, durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl, den Rest -C_qH_2q+1 oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy, Hydroxy-2-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl und
R14 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeuten, oder worin R13 und R14 gemeinsam eine 4-6C-Alkylengruppe darstellen,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Phenyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C- alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)_n-R19 bedeutet,
R17 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Carboxy, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy und
R18 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
q die Zahlen 2 oder 3 bedeutet,
und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.

Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.

1-4C-Alkoxy steht für ein Sauerstoffatom, an das einer der vorstehend ge­ nannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise genannt seien der Methoxy-, der Ethoxy-, der Propoxy- und der Butoxyrest.

Aryl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten 1-4C-Alkylreste, der durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist.

Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl seien bei­ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethyl-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-, der Perfluorethyl-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-, der Trifluormethyl-, der Di­ fluormethyl- und der 2,2,2-Trifluorethylrest genannt.

Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten, durch Phenyl substi­ tuierten 1-4C-Alkylreste. Beispielsweise seien der Phenethyl- und der Ben­ zylrest genannt.

Als beispielhafte, durch R16, R17 und R18 substituierte Phenylreste seien die Reste 2-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Benzoylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlor­ phenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, 2,3-Dimethoxy­ phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methyl­ phenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitro­ phenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 3,5-Dinitro­ phenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Ethoxy­ phenyl, 3-Trifluormethylphenyl und 4-Trifluormethylphenyl genannt.

2-4C-Alkyl steht für einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei­ spielsweise seien der Ethyl-, der Propyl- und der Butylrest genannt.

1-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.

1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.

1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für einen Rest, der neben dem Carbonyloxyrest einen der oben genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetyloxyrest genannt.

Mono- und Di-1-4C-alkylamino enthalten neben dem Stickstoffatom einen bzw. zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-al­ kylamino und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.

Mono- und Di-1-4C-alkylaminocarbonyl enthalten neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten Mono- bzw. Di-1-4C-alkylaminoreste. Bei­ spielsweise genannt seien der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylcarbamoylrest.

Hydroxy-2-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 2-4C-Alkoxy­ reste, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Beispielsweise sei der 2-Hydroxyethoxyrest (-O-CH₂-CH₂-OH) genannt.

1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 1-4C- Alkoxyreste, der durch einen weiteren 1-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Reste 2-(Methoxy)ethoxy (-O-CH₂-CH₂-O-CH₃) und 2-(Ethoxy)ethoxy (-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃).

4-6C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Reste Tetramethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), Pentamethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) und Hexamethylen [-CH₂-(CH₂)₄-CH₂-] genannt.

Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien bei­ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der Difluormethoxy- und der 2,2,2-Trifluorethoxyrest genannt.

1-4C-Alkylcarbonylamino steht für eine Aminogruppe, die durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste substituiert ist. Beispiels­ weise sei der Acetamidorest (H₃C-CO-NH-) genannt.

Die Gruppe -C_qH_2q+1 steht beispielsweise für den Isopropenylrest. Die Gruppe -C_qH_2q-2-Aryl steht vorzugsweise für den 2-Phenylvinylrest.

Als beispielhafte Reste -S(O)_n-R¹⁹ seien der Methylthio-, Ethylthio-, Pro­ pylthio-, Butylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Butylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und der Butylsulfonylrest genannt.

Beispielhafte durch R11 substituierte 2-4C-Alkylreste sind 2-(Methoxy)­ ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(Propoxy)ethyl, 2-(Butoxy)ethyl, 3-(Methoxy)­ propyl, 3-(Ethoxy)propyl, 3-(Propoxy)propyl, 3-(Butoxy)propyl, 2-(Ace­ tyloxy)ethyl, 2-(Ethylcarbonyloxy)ethyl, 2-(Propylcarbonyloxy)ethyl, 3-(Acetyloxy)propyl, 3-(Ethylcarbonyloxy)propyl, 3-(Propylcarbonyl­ oxy)propyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl, 2-(3-Hydroxypropoxy)ethyl, 3-(2-Hydroxyethoxy)propyl, 2-[2-(Methoxy)­ ethoxy)]ethyl, 2-[2-(Ethoxy)ethoxy]ethyl und 4-Hydroxybutyl.

Beispielhafte durch R12 substituierte 1-4C-Alkylreste sind (Methoxy­ carbonyl)methyl, (Ethoxycarbonyl)methyl, (Propoxycarbonyl)methyl, 2-(Me­ thoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 2-Oxopropyl, 2-Oxobutyl, 2-Oxopentyl, 3-Oxo­ butyl, 3-Oxopentyl, 3-Oxohexyl, 4-Oxopentyl, 4-Oxohexyl, 4-Oxoheptyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, (N-Methyl­ carbamoyl)methyl, (N-Ethylcarbamoyl)methyl, (N-Propylcarbamoyl)methyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Propylcarba­ moyl)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl, 3-(N-Ethylcarbamoyl)propyl, 3-(N-Propylcarbamoyl)propyl, (N,N-Dimethylcarbamoyl)methyl, 2-(N,N-Di­ methylcarbamoyl)ethyl, 3-(N)N-Dimethylcarbamoyl)propyl, (N-Ethyl-N- methylcarbamoyl)methyl, 2-(N-Ethyl-N-methylcarbamoyl)ethyl, 3-(N-Ethyl- N-methylcarbamoyl)propyl, (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl, 2-(N,N-Diethyl­ carbamoyl)ethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl, 3-(2-Thienyl)propyl, 3-(3-Thienyl)propyl, (3-Hydroxy­ phenyl)methyl, 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl, 3-(3-Hydroxyphenyl)propyl, 2-Pyridylmethyl, (4-Nitrophenyl)methyl, (2-Nitro-4,5-dimethoxyphenyl)­ methyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 3-(2- Pyridyl)propyl und 2-(1-Pyridyl)ethyl.

Als beispielhafte durch R15 substituierte 2-4C-Alkylreste seien genannt 2-(Phthalimidyl)ethyl, 3-(Phthalimidyl)propyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2- (Ethylthio)ethyl, 2-(Propylthio)ethyl, 3-(Methylthio)propyl, 3-(Ethyl­ thio)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2-(Pro­ pylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(Ethylsulfonyl)ethyl und 2-(Propylsulfonyl)ethyl.

Als beispielhafte Reste -SO₂-R6 seien genannt, Naphthyl-1-, 5-(Dimethyl­ amino)naphthyl-1-, Naphthyl-2-, Phenyl-1-, 2,5-Dichlorphenyl-1-, 2-Nitro­ phenyl-1-, 3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl-1-, 3-Nitrophenyl-1-, 4-Brom­ phenyl-1-, 4-Fluorphenyl-1-, 4-Chlorphenyl-1-, 4-Chlor-3-nitrophenyl-1-, 4-Acetamidophenyl-1-, 4-Nitrophenyl-1-, 4-Methoxyphenyl-1-, 4-Carboxy­ phenyl-1-, 4-Methylphenyl-1-, 2-(Methoxycarbonyl)phenyl-1-, 3-Trifluor­ methylphenyl-1-, 2,5-Dimethoxyphenyl-1-, 2-Methylphenyl-1-, 2,5-Dimethyl­ phenyl-1-, 4-(Dimethylamino)-3-nitrophenyl-1-, 3-Carboxyphenyl-1-, 5-Carb­ oxy-2-methoxyphenyl-1-, 5-Carboxy-2-chlor-3-nitrophenyl-1-, 3,4-Dichlor­ phenyl-1-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-1-, 4-Ethylphenyl-1-, 4-Propylphenyl-1-, 4-Isopropylphenyl-1-, 2-Fluorphenyl-1-, 3-Fluorphenyl-1-, 4-Trifluor­ methoxyphenyl-1-, 4-Trifluormethylphenyl-1-, 2,4-Difluorphenyl-1-, 5-(Diethylamino)naphthyl-1-, 2-Chlorphenyl-1-, 2-Methyl-5-nitrophenyl-1-, 2-Trifluormethylphenyl-1-, 3-Chlorphenyl-1-, 3,5-Dichlorphenyl-1-, 3-Methylphenyl-1-, 2-Chlor-6-methylphenyl-1-, 5-Brom-2-methoxyphenyl-1-, 3,4-Dimethoxyphenyl-1-, 2,3-Dichlorphenyl-1-, 2-Bromphenyl-1-, 3-Chlor- 2-methylphenyl-1-, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl-1-, 2,6-Dichlorphenyl-1-, 3-Bromphenyl-1-, 2-Trifluormethoxyphenyl-1-, 4-Cyanphenyl-1-, 2-Cyan­ phenyl-1-, 4-Butoxyphenyl-1-, 4-Acetamido-3-chlorphenyl-1-, 2,4-Dichlor­ phenyl-1-, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl-1-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-1-, 5-Fluor-2-methylphenyl-1-, 5-Chlor-2-methoxyphenyl-1-, 3-Carboxy-4-hydroxy­ phenyl-1-, 2-Methoxy-5-methylphenyl-1-, 2,5-Dibromphenyl-1-, Biphenyl-4-, 2,6-Difluorphenyl-1-, 2-Methyl-5-(methylsulfonyl)phenyl-1-, 3,5-Dicarb­ oxyphenyl-1-, 3-Nitro-4-methylphenyl-1-, 2-Nitro-4-methoxyphenyl-1-, 3,4-Difluorphenyl-1-, 4-Butylphenyl-1-, 2-Chlor-4-cyanophenyl-1-, 2,3-Di­ methylphenyl-1-, 4-Brom-2-trifluormethoxyphenyl-1-, 3-Cyanophenyl-1-, 3-Chlor-4-methylphenyl-1-, 4-Brom-2-ethylphenyl-1-, 4-(Methylsulfonyl)­ phenyl-1-, 2-(Methylsulfonyl)phenyl-1-, Isopropyl-, Methyl-, Benzyl-, Propyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Butyl, Methylsulfonylmethyl-, (2-Nitrophenyl)methyl-, 2-(Naphthyl-1-)ethyl-, 2-Phenylvinyl-, (Thiolan­ dioxid)-3-yl- und (4-Hydroxythiolandioxid)-3-yl-sulfonyl.

Beispielhafte Reste COO-R8 sind der Propenyl-2-oxycarbonyl-, (4-Nitro­ phenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Nitrophenyl-1-)methoxycarbonyl-, (4-Methyl­ phenyl)oxycarbonyl-, (4-Bromphenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Fluorphenyl-1-)­ oxycarbonyl-, (4-Methoxyphenyl-1-)oxycarbonyl, (2-Nitrophenyl-1-)oxy­ carbonyl-, (4-Methoxycarbonylphenyl-1-)oxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, (4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl-1-)methoxycarbonyl-, 2-Methoxyethoxycarbonyl-, 2-(Methylthio)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylthio)ethoxycarbonyl-, 2-(Methyl­ sulfinyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylsulfinyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Methyl­ sulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylsulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Phthali­ midyl)ethoxycarbonyl- und der 1-Methylpropoxycarbonylrest.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder insbesondere alle Salze mit Basen in Be­ tracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säu­ ren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salz­ säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxyben­ zoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin­ säure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon­ säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy- 2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengen­ verhältnis eingesetzt werden.

Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Bei­ spiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guani­ diniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt wer­ den.

Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel­ lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver­ fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekann­ te Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R0 Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl oder durch -S(O)_n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 substituiertes Aryl oder durch R16 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)_n-R19 bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R0 Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SO₂-R6, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl oder Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch ge­ kennzeichnet, daß man

• a) Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ver­ bindungen der Formel R3-X, worin R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
• b) Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R0, R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
• c) Verbindungen der Formel I, in denen R0 Wasserstoff bedeutet, mit ge­ eigneten Halogenierungsmitteln umsetzt, oder daß man
• d) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben an­ gegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Sulfid-Gruppe (-S-) enthält, oxidiert, oder daß man
• e) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Ether-Gruppe (-O-) enthält, an der Ether-Gruppe zum entsprechenden terminalen Hydroxid (-OH) spaltet,

und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c), d) oder e) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünsch­ tenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbin­ dungen I freisetzt.

Die Einführung des Restes R3 in die Verbindungen II nach Verfahrensvariante a) erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise, beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Beispielhafte erfindungs­ gemäße Verbindungen der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, sind entsprechende Sulfonsäurechloride, Chlorameisensäureester oder Säurechloride.

Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzel­ nen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens ge­ läufig.

Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Verbindungen IV nach Verfahrens­ variante b) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann an sich vertraute Wei­ se, beispielsweise unter analoger Anwendung solcher Verfahren, wie sie in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 268 989 oder EP-A-0 308 917 be­ schrieben sind.

Eine geeignete Abgangsgruppe X in Verbindungen der Formel IV, ist bei­ spielsweise ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) oder eine Methan­ sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base (z. B. eines anorganischen Hydroxids, wie Natriumhydroxid, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat, oder einer organischen Stickstoffbase, wie Triethylamin, Pyridin, Kollidin oder 4-Dimethylaminopy­ ridin), wobei durch Zusatz von Katalysatoren, wie Alkalÿodid oder Tetrabu­ tylammoniumbromid, die Reaktionsführung begünstigt werden kann.

Die Halogenierung von Verbindungen der Formel I nach Verfahrensvariante c), in denen R0 Wasserstoff bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise, vor­ zugsweise so wie in den Beispielen beschrieben. Als geeignetes Mittel zur Einführung von Chlor kann beispielsweise N-Chlorsuccinimid verwendet wer­ den.

Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzel­ nen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu­ fig.

Die Oxidation der Sulfide zu den Sulfoxiden bzw. Sulfonen analog Verfah­ rensvariante d) erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden und Sulfonen geläufig sind [siehe hierzu z. B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Als Oxidationsmittel kom­ men alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden und Sulfonen übli­ cherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z. B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoe­ säure, Peroxymaleinsäure, Magnesiummonoperoxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesäure.

Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30° und +20°C. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z. B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C durchgeführt wird. Die Reaktion wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln, z. B. aromatischen oder chlorier­ ten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Essigsäure­ isopropylester oder Dioxan, oder in Alkoholen, vorzugsweise Isopropanol, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entspre­ chender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden (siehe z. B. WO 92/08716).

Die Etherspaltung bei Verbindungen der Formel I nach Variante e) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie in den Beispielen beschrieben.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab­ destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels­ weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem ge­ eigneten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem chlorierten Kohlenwasser­ stoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niederen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Keton, wie Aceton, oder einem Ether, wie THF oder Diisopropylether, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlö­ sungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmit­ tels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z. B. mit wäßri­ ger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakolo­ gisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.

Die Verbindungen der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe, be­ vorzugt Chlor bedeutet, sind entweder bekannt, oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Beispielsweise können benötigte Chlorameisen­ säureester aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung mit Phosgen erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen III können so, wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden, beispielsweise durch Halogenierung solcher Verbindungen III (unter intermediärem Schutz des Restes -AH), in denen R0 ein Wasserstoffatom bedeutet. Alternativ können die Verbindungen III auch aus geeigneten Ausgangsverbindungen unter analoger Anwendung solcher Ver­ fahren hergestellt werden, wie sie in der EP-A-0 268 989 bzw. in der EP-A-0 308 917 (Process 1 bzw. Process A) beschrieben sind.

Die Ausgangsverbindungen IV können auf analoge Weise wie in der europäi­ schen Patentanmeldung EP-A-0 308 917 beschrieben hergestellt werden. Al­ ternativ kann die Herstellung auch ausgehend von Verbindungen der Formel IV, worin R3 die Bedeutung Wasserstoff hat, erfolgen. Dazu werden diese Verbindungen zuerst in das entsprechende Isocyanat übergeführt und durch anschließende Reaktion mit einem entsprechenden Amin, Oxim oder Alkohol zur gewünschten Verbindung der Formel IV umgesetzt.

Die Ausgangsverbindungen I, worin R0 Wasserstoff bedeutet, können aus be­ kannten Ausgangsverbindungen und/oder unter analoger Anwendung bekannter Verfahren (siehe EP-A-0 033 094, EP-A-0 268 989 und EP-A-0 308 917) in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere dienen die Beispiele auch da­ zu, die Umsetzungen gemäß den Verfahrensvarianten a), b), c), d) und e), sowie die Herstellung ausgewählter Ausgangsverbindungen exemplarisch zu be­ schreiben. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I sowie weitere Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwen­ dung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung.

Beispiele Ausgangsverbindungen A1. 3-Chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin

Man löst 5,0 g (18,6 mMol) 2-Methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin­ hydrochlorid, hergestellt aus 8-Amino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin und Pivaloylchlorid, Schmp. 229-230°C, in Eisessig (20 ml) und leitet bei 15°C langsam Chlorgas ein, bis die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet ist (ca. 20 min). Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Essig­ ester/Wasser (jeweils 30 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogen­ carbonatlösung basisch gestellt und extrahiert. Anschließend wird nochmals mit Essigester (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließ­ mittel: Toluol/Dioxan = 9 : 1) gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,2 erhält man die Titelverbindung (4,1 g, 83%) als farblosen Fest­ stoff. Schmp. 117-118°C.

A2. 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 3-Chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin (4,0 g, 15 mMol) in 60%iger Schwefelsäure (25 ml) wird 1 h bei 100°C ge­ rührt. Nach Abkühlen auf RT wird Wasser (100 ml) zugegeben und mit 10 N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Dann wird mit Essigester (3 × 50 ml) extra­ hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) ge­ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in siedendem Toluol aufgenommen, mit Kieselgel geklärt und kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Ausb. 1,9 g (70%), Schmp. 126-127°C.

A3. 3-Chlor-2-methyl-8-(6-methyl-2-nitro-benzy]amino)-imidazo[1,2-a]pyri-din

Zu einer Lösung von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (9,26 g) und 6-Methyl-2-nitrobenzylchlorid (10,5 g) in Aceton (380 ml) gibt man bei RT 8,55 g Natriumjodid und 13,7 g Natriumcarbonat und erhitzt anschließend 7 h unter Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen der Mischung auf RT und Ein­ engen wird der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Ethylacetat und 250 ml Wasser aufgenommen und die organische Phase wird abgetrennt. Nach drei wei­ teren Extraktionen mit jeweils 250 ml Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend ein­ geengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 20 : 1) gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,25 und Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan wird die Titelverbindung als hellgelber Feststoff isoliert. Ausb. 63%, Schmp. 142-144°C.

A4. 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]­ pyridin hydrochlorid

Eine Lösung von 3-Chlor-2-methyl-8-(6-methyl-2-nitro-benzylamino)-imida­ zo[1,2-a]pyridin (2,0 g, 6 mmol) in Methanol (175 ml) und Dioxan (175 ml) wird mit Platin-auf-Kohle Katalysator (5%ig) versetzt und 2 h bei RT und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 h wird 2 N Salzsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 1 h unter denselben Bedingungen hydriert. Danach wird der Kataly­ sator abfiltriert, das Filtrat mit 2 N Natronlauge auf pH 8,5 gestellt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in siedendem Essigester (400 ml) gelöst. Nach Abkühlen auf RT wird Diiso­ propylether (250 ml) zugegeben und zur Vervollständigung der Kristallisa­ tion 30 min bei 4°C gerührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung (1,66 g, 92%) wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 243-246°C.

B1. 3-Chlor-8-(2-chlor-6-nitro-benzylamino)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrid-in

Ausgehend von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (20,0 g), 2-Chlor-6-nitro-benzylbromid (30,06 g), Natriumcarbonat (30,6 g) und Natri­ umjodid (20,0 g) in Aceton (500 ml) erhält man nach der in Beispiel A3 an­ gegebenen Arbeitsweise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: To­ luol/Dioxan = 20 : 1) und Kristallisation aus Essigester/Diisopropylether 27,0 g (67%) der Titelverbindung vom Schmp. 133-135°C.

B2. 8-(2-Amino-6-chlor-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrid-in

Ausgehend von 3-Chlor-8-(2-chlor-6-nitro-benzylamino)-2-methyl-imidazo- [1,2-a]pyridin (3,51 g) und Platin-auf-Kohle Katalysator (0,5 g) in Eis­ essig (250 ml) erhält man nach der in Beispiel A4 angegebenen Arbeitsweise nach Fällung bei pH 10 und anschließendem Ausrühren aus heißem Methanol 2,17 g (68%) der Titelverbindung vom Schmp. 223-226°C.

C1. [2-(Hydroxymethyl)-3-methylphenyl]carbamidsäure(2-methoxyethyl)ester-

Zu einer Lösung von 33 g (0,24 mol) 2-Amino-6-methylbenzylalkohol und 19,4 ml (0,24 mol) Pyridin in 600 ml Isopropylalkohol tropft man bei 10°C unter Rühren und Kühlen 33,2 g (0,24 mol) Chlorameisensäure(2-methoxy­ ethyl)ester. Man rührt noch 2 h bei 0°C, versetzt mit Wasser und Isopro­ pylacetat und extrahiert mehrmals mit Isopropylacetat. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und bei 50°C im Rotavapor konzentriert. Der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule mittels Ethylacetat chromato­ graphiert. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 36 g (68%) der Titelver­ bindung als Öl.

C2. [2-(Chlormethyl)-3-methylphenyl]carbamidsäure(2-methoxyethyl)ester

Zu einer Lösung von 18,0 g (0,075 mol) der voranstehenden Verbindung in 80 ml Toluol tropft man unter Rühren und Kühlen 9,4 g (0,079 mol) Thionyl­ chlorid bei 17-20°C zu und läßt über Nacht bei RT stehen. Man kühlt im Eis­ bad, reibt an und erhält 11,2 g (57,7%) der Titelverbindung vom Schmp. 100-102°C. Durch Einengen der Mutterlauge und Kristallisieren aus Toluol/- Petrolether (Kp. 40°C) erhält man eine zweite Fällung von 4,8 g (24,7%) mit ähnlichem Schmelzpunkt.

C3. 8-{2-[(2-Methoxyethoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyloxy}-2-methyl­ imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Lösung von 8-Hydroxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (10,0 g) in was­ serfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) wird mit Natriumhydrid (2,2 g 80%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Danach wird eine Lösung von [2-Chlormethyl)-3-methylphenyl]carbamidsäure-(2-methoxyethyl)­ ester (17,4 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) zugetropft und an­ schließend noch 3 h bei RT gerührt. Dann wird die Suspension bis auf ca. 100 ml eingeengt, mit Wasser (500 ml) versetzt und mit Essigester (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magne­ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 9 : 1) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,15-0,25 isoliert man 7,5 g der Titelverbindung als schwachgelbes Öl, das noch durch ca. 5% eines nicht abtrennbaren Nebenpro­ duktes verunreinigt ist. Das Rohprodukt wurde in dieser Form direkt für die Umsetzung in Beispiel 9 eingesetzt.

C4. (2-Hydroxymethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylmethyl-) ester

Ausgehend von Methoxycarbonylmethyl-chloroformat (11,7 g), 2-Amino-6-me­ thyl-benzylalkohol (10,5 g) und Pyridin (6,2 ml) in Dichlormethan (230 ml) erhält man nach der in Beispiel C1 angegebenen Arbeitsweise, nach Chroma­ tographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Petrolether 50/70 = 1 : 1) und Kristallisation aus Diisopropylether 6,8 g (20%) der Titelverbindung, Schmp. 70-74°C.

C5. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylme­ thyl)ester

(2-Hydroxymethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylmethyl-)ester (6,8 g) wird in Dichlormethan (60 ml) vorgelegt und tropfenweise mit Thio­ nylchlorid (3,4 ml) versetzt. Danach wird noch 1 h bei RT gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand 2mal mit Dichlorme­ than (je 50 ml) versetzt und am Rotationsverdampfer jeweils wieder einge­ engt. Man erhält 7 g (96%) der Titelverbindung vom Schmp. 114-116°C.

D1. 3-Brom-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin

Zu einer Lösung von 2-Methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-hydro­ chlorid (10 g, 37,3 mmol) in Eisessig (100 ml) wird bei 4°C eine Lösung von Brom (1,91 ml, 37,3 mmol) in Eisessig (10 ml) unter starkem Rühren zuge­ tropft. Danach wird noch 30 min bei 4°C gerührt und anschließend der Eis­ essig abdestilliert. Das verbleibende Öl wird in einem Gemisch von gesät­ tigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigester (jeweils 100 ml) aufge­ nommen und mit Essigester (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 20 : 1) ge­ reinigt. Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man die Titel­ verbindung als beigen Feststoff. Ausb. 89%; Schmp. 144-146°C.

D2. 8-Amino-3-brom-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Nach der für Beispiel A2 angegebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 3-Brom-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin die Titelverbindung nach Kristallisation aus Toluol als beigen Feststoff. Ausb. 45%; Schmp. 156-157°C.

E1. 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol

2-Amino-6-methyl-benzylalkohol (10,0 g) wird in abs. Toluol (200 ml) bei 50°C gelöst. Bei dieser Temperatur tropft man 45 ml ca. 3,5 M etherische Salzsäure während 0,5 h zu. Die entstandene Suspension wird 2 h bei RT nachgerührt. Dann werden 5,3 ml Thionylchlorid bei dieser Temperatur zuge­ tropft (Gasentwicklung). Die Suspension wird noch 16 h gerührt und an­ schließend am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 40°C) eingeengt. Der Rück­ stand wird 3mal in jeweils 200 ml Toluol aufgenommen und immer wieder ein­ geengt. Der kristalline Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Toluol sus­ pendiert und im Ölbad auf 50°C erwärmt. Dann wird Trichlormethylchlorofor­ mat (11,3 ml) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird 5 h am Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend wird das Toluol im Vakuum abgezogen und Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 6,55 g (49%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit Kp 0,25 mbar 92-93°C.

E2. O-(2-Chlormethyl-3-methyl-phenylaminocarbonyl)-acetonoxim

Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und Aceto­ noxim (0,85 g) in n-Hexan (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt, dabei fällt ein Niederschlag aus. Nach Filtration und Nachwaschen mit n-Hexan und Diethyl­ ether erhält man 2,4 g (86%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 76-78°C.

E3. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-methoxy-ethoxy)eth-yl­ ester

Eine Lösung von 2-Ch]ormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und Di­ ethylenglykol-monomethylether (1,32 g) in n-Hexan (50 ml) wird 5 h am Rück­ fluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT erhält man eine Suspension. Durch Fil­ tration und Nachwaschen mit n-Hexan und Diethylether isoliert man 1,3 g (39%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 78-83°C.

E4. (2-Chlormethyl-3-methyl-pheny])carbamidsäure-(2-thieny]methyl)ester

2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2,5 g) und Thiophenmethanol (1,57 g) werden vereint und bei RT gerührt. Bei einsetzender Kristallisa­ tion gibt man Petrolether 50/70 (20 ml) zu und rührt die Suspension 16 h bei RT. Nach Filtration und Nachwaschen mit Diethylether erhält man 2,57 g (63%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 111-114°C.

E5.(2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(2-pyridinylmethyl)e-ster

Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2,5 g) und 2-Hy­ droxymethylpyridin (1,5 g) in Dichlormethan (25 ml) wird 16 h bei RT ge­ rührt. Durch Aufkonzentration am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 22°C) und anschließender Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlorme­ than/Methano] 13 : 1) erhält man eine Lösung der Titelverbindung, welche am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 22°C) aufkonzentriert wird, (nicht Kristallisieren, sonst Zersetzung). Das erhaltene Rohprodukt der Titel­ verbindung wird sofort weiter umgesetzt.

E6. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(3-hydroxybenzyl)-ester-

Eine Mischung von 2-Ch]ormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und 3-Hydroxybenzylalkohol (1,6 g) wird 1 h im Ölbad auf 75°C erwärmt und anschließend durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlorme­ than/Methano] 19 : 1) gereinigt. Man erhält 1 g (30%) der Titelverbindung als Rohprodukt in Form eines amorphen Feststoffs.

E7. [3-(2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-ureido]-essigsäuremethylester

Zu einer Lösung von Glycinmethylester-Hydrochlorid in 2 N Natronlauge (30 ml) wird 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (1,4 g) unter starkem Rühren gegeben und 1 h bei RT nachgerührt. Nach Filtration der Suspension werden 1,5 g (75%) der Titelverbindung vom Schmp. 146-149°C isoliert.

Endprodukte 1. 3-Chlor-2-methyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)carbonylamino]-6-methyl­ benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin hemifumarat

Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (10,1 ml) wird mit wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 2-Methylsulfanylethanol (1,83 ml) und N-Methylmorpholin (2,3 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) zugetropft. Die Mischung wird noch 15 min bei 0°C gehalten, anschließend auf RT erwärmt und eine weitere h ge­ rührt. Anschließend wird zu der Lösung eine Suspension von 8-(2-Amino-6- methyl-benzy]amino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin (2,1 g) und Triethylamin (1 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (120 ml) zugetropft und noch 1 h bei RT gerührt. Danach wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (200 ml) zugegeben und noch 30 min gerührt. Die organische Phase wird ab­ getrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure (820 mg) in Aceton (100 ml) aufgenommen und auf 4°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und noch aus wenig heißem Aceton ausgerührt. Nach Trocknung im Hochvakuum werden 2,5 g (76%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat isoliert. Schmp. 180-182°C.

2. 3-Chlor-2-methyl-8-{2-[(2-methylsulfinylethoxy)carbonylamino]-6-methyl­ benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin hemifumarat

Eine Lösung von 3-Chlor-2-methyl-8-(2-[(2-methylsulfanylethoxy)-carbonyl­ amino]-6-methyl-benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Chlor­ peroxibenzoesäure (800 mg) versetzt und dann noch 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) zugegeben, noch 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung des Sulfons wird der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,16 werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure (280 mg) in Aceton (40 ml) aufgenommen und anschließend auf 4°C abgekühlt. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 0,9 g (79%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat. Schmp. 162-164°C.

3. 3-Chlor-2-methyl-8-{2-[(2-methylsulfonylethoxy)carbonylamino]-6-methyl­ benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin Methode A

Eine Lösung von 3-Chlor-2-methyl-8-(2-[(2-methylsulfanylethoxy)-carbonyl­ amino]-6-methyl-benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin (700 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Chlor­ peroxibenzoesäure (1,3 g) versetzt und dann noch 45 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) zugegeben, noch 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird der Rückstand an Kiesel­ gel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,33 werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essig­ ester/Diisopropylether kristallisiert. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 270 mg (37%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat. Schmp. 174-175°C.

Methode B

Die Titelverbindung wurde auch ausgehend von 8-(2-Amino-6-methylbenzyl­ amino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin, Chlorameisensäure-(2-me­ thylsulfony]ethyl)-ester und N-Methylmorpholin gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. (Ausb. 71%).

4. 3-Chlor-8-{2-chlor-6-[(2-methylsulfonylethoxy)carbonylamino]-benzyl­ amino}-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Zu einer Suspension von 8-(2-Amino-6-chlor-benzylamino)-3-chlor-2-methyl­ imidazo[1,2-a]pyridin (970 mg) und Chlorameisensäure-(2-methyl-sulfonyl­ ethyl)-ester (1,12 g) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wird bei RT eine Lösung von N-Methylmorpholin (607 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) langsam zugetropft. Es wird noch 1 h bei RT gerührt und anschließend mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung (3 × 25 ml) extrahiert. Die organi­ sche Phase wird mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock­ net und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 3 : 1) gereinigt. Die Fraktionen mit Rf = 0,2 werden eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Diisopropylether kri­ stallisiert. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 870 mg (62%) der Titelverbindung als hellbeigen Feststoff. Schmp. 164-166°C.

5. 3-Chlor-8-{2-[-2-methoxyethoxy)carbonylaminol-6-methyl-benzylamino}-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin hemifumarat

Ausgehend von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (910 mg), [2-(Chlormethyl)-3-methylphenyl]carbamidsäure(2-methoxyethyl)ester (1,42 g), Natriumcarbonat (1,34 g) und Natriumjodid (835 mg) in Aceton (65 ml) erhält man nach der in Beispiel A3 angegebenen Arbeitsweise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 9 : 1) und Kri­ stallisation mit Fumarsäure (450 mg) aus heißem Aceton (35 ml) 1,4 g (44%) der Titelverbindung vom Schmp. 181-182°C.

6. 3-Brom-8-{2-[(2-methoxyethoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzylamino}-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin hemifumarat

Ausgehend von 8-Amino-3-brom-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (7,0 g), [2-(Chlormethyl)-3-methylphenyl]carbamidsäure(2-methoxyethyl)ester (10,9 g), Natriumcarbonat (10,0 g) und Natriumjodid (6,4 g) in Aceton (500 ml) erhält man nach der in Beispiel A3 angegebenen Arbeitsweise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 9 : 1) und Kri­ stallisation mit Fumarsäure (3,35 g) aus heißem Aceton (400 ml) 8,2 g (42%) der Titelverbindung vom Schmp. 179-181°C.

7. 3-Chlor-8-{2-[(2-hydroxyethoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzylamino}-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Kaliumjodid (2,0 g) wird zu einer Lösung von [18]Krone-6 (4,0 g) in wasser­ freiem Dichlormethan gegeben und solange bei RT gerührt, bis eine nahezu klare Lösung entsteht (ca. 30 min). Danach wird 3-Chlor-8-{2-[(2-methoxy­ ethoxy-carbonylamino]-6-methyl-benzylamino}-2-methyl-imidazo[1-2-a]pyridin (1,0 g) zugegeben und die Lösung auf -30°C gekühlt. Unter starkem Rühren wird bei dieser Temperatur eine 1M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (7,6 ml) langsam zugetropft und anschließend noch 3 h bei -30°C gerührt. Dann wird auf ca. 0°C erwärmt und wässerige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase wird mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2 : 1) gereinigt. Die Fraktionen mit Rf = 0,3 werden eingeengt und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Die Ti­ telverbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 178°C (Zers.).

8. 3-Brom-8-{2-[2-hydroxyethoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzylamino}-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Ausgehend von 3-Brom-8-{2-[(2-methoxyethoxy)carbonylamino]-6-methylbenzyl­ amino}-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (3,0 g), [18]Krone-6 (10,6 g), Kali­ umjodid (5,3 g) und Bortribromid (20,1 ml einer 1M Lösung) in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) erhält man nach der in Beispiel 7 beschriebenen Ar­ beitsweise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 2 : 1) und Kristallisation aus Essigester die Titelverbindung vom Schmp. 180°C (Zers.).

9. 3-Chlor-8-{2-[(2-methoxyethoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyloxy}-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Zu einer Lösung von 8-{2-[(2-Methoxyethoxy)carbonylamino]-6-methylbenzyl­ oxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (4,0 g) in Ethanol (75 ml) wird bei RT unter starkem Rühren portionsweise N-Chlorsuccinimid (1,9 g) gegeben. Die Suspension wird noch 30 min bei RT gerührt. Dann wird gesättigte Kochsalz­ lösung zugegeben (500 ml) und mit Essigester (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 9 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,24 werden eingeengt und der Rückstand aus Essigester/Diisopropyl­ ether kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff iso­ liert. Schmp. 153-154°C.

10. O-{2-[(3-Chlor-2-methyl-imidazo[1,2-alpyridin-8-yl)-aminomethyl]-3- methyl-phenylaminocarbonyl}-acetonoxim

Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,71 g), O-(2-Chlormethyl-3-methyl-phenylaminocarbonyl)acetonoxim (1 g), Natriumcarbonat (1,04 g) und Natriumjodid (0,2 g) in Aceton (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton nach­ gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3 × mit Dichlorme­ than extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 25°C) und Kristallisation aus Diethylether werden 0,28 g (18%) der Titelverbin­ dung isoliert. Schmp. 131-132°C.

11. 3-Chlor-8-{2-[(2-methoxyethoxy-2-ethoxy)carbonylamino]-6-methyl­ benzylamino}-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-Hydrochlorid

Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,78 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-pheny])carbamidsäure-2-(2-methoxyethoxy)­ ethyl-ester (1,3 g), Natriumcarbonat (1,14 g) und Natriumjodid (0,16 g) in Aceton (20 ml) wird 4 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfil­ triert und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Essigester, Fließmittel B: Dichlormethan/Methanol 13 : 1) gereinigt. Die Hauptfraktion wird mit etherischer Salzsäure versetzt und eingeengt. Man erhält 0,6 g (29%) der Titelverbindung vom Schmp. 70-75°C.

12. 3-Chlor-8-{2-[(2-thienylmethoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzylamino}-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,76 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-thienylmethyl)­ ester (1,25 g), Natriumcarbonat (1,12 g) und Natriumjodid (0,16 g) in Ace­ ton (40 ml) wird 7 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Dichlorme­ than extrahiert. Die organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromato­ graphie an Kieselgel (Fließmittel : Dichlormethan/Methanol 13 : 1) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Diethylether erhält man 0,42 g (22%) der Titelverbindung vom Schmp. 136-139°C.

13. 3-Chlor-8-{2-[(2-pyridinyl-methoxy)carbonylaminol-6-methyl-benzylami­ no}-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,65 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(2-pyridinyl)-me­ thylester (1,04 g), Natriumcarbonat (0,95 g) und Natriumjodid (0,2 g) in Aceton (25 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Na­ triumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Dichlormethan extra­ hiert. Die organische Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) gereinigt. Nach Einengen der Haupt­ fraktion und Kristallisation aus Aceton erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 166-169°C.

14. 3-Chlor-8-{2-[(3-hydroxybenzyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzylamino}- 2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,48 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-3-hydroxybenzylester (0,8 g), Natriumcarbonat (0,7 g) und Natriumjodid (0,1 g) in Aceton (20 ml) wird 2 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rück­ stand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Di­ chlormethan extrahiert. Die organische Extrakte werden mit Wasser gewa­ schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Essigester, Fließmittel B: Dichlormethan/Methanol 13 : 1) gereinigt. Die Hauptfraktion wird eingeengt und aus Aceton kristallisiert. Man erhält 0,25 g (21%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 70-75°C.

15. 3-Chlor-8-{2-[(methoxycarbonylmethyloxy)carbony]amino]-6-methyl-benzyl­ amino}-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (2,3 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-carbamidsäure-methoxycarbonylmethyle-ster (3,45 g), Natriumcarbonat (3,42 g) und Natriumjodid (0,59 g) in Aceton (60 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Dichlorme­ than extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Essigester/Petrolether 50/70 1 : 1, Fließmittel B: Dichlormethan/Methanol 13 : 1) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion erhält man 3 g der Titelverbindung als glasartig erstarr­ tes Öl (Ausbeute 57%).

1H-NMR (CDCl3, delta ppm): 7,65 (s, NH), 7,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,89 (t, NH), 4,60 (s, 2H), 4,37 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)

16. {3-[2-(3-Chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-y]-aminomethyl)- 3-methyl-phenyl]ureido}-essigsäuremethylester

Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (1 g), [3-(2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-ureido]-essigsäuremethylester (1,5 g), Natriumcarbonat (1,46 g) und Natriumjodid (0,21 g) in Aceton (40 ml) wird 4 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachge­ waschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Natrium­ hydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatogra­ phie an Kieselgel (Fließmittel A: Essigester, Fließmittel B: Dichlormethan/ Methanol 13 : 1) gereinigt. Die Hauptfraktion wird eingeengt und aus Aceton kristallisiert. Man erhält 0,75 g (33%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 171-173°C.

17. Methansulfonsäure-[2-(3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl-am-i­ nomethyl)-3-methyl-phenyl]-amid

8-2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrid-in (1 g) wird bei 80°C in Pyridin (10 ml) gelöst. In diese heiße Lösung gibt man tropfenweise Methansulfonsäurechlorid (0,51 ml) und erhitzt 3 h am Rückfluß. Danach wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge­ engt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Petrol­ ether = 50/70 → 1 : 1) und Kristallisation aus Essigester erhält man 0,36 g (29%) der Titelverbindung vom Schmp. 178-80°C.

18. Ethansulfonsäure-[2-(3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl-ami-no­ methyl)-3-methyl-phenyl]-amid

8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyri-din (1 g) wird bei 80°C in Pyridin (10 ml) gelöst. In diese heiße Lösung gibt man tropfenweise Ethansulfonsäurechlorid (0.58 ml) und erhitzt 3 h am Rück­ fluß. Danach wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Petrolether = 50/70 → 1 : 1) und Kristallisation aus Essigester erhält man 0,1 g (8%) der Titelverbindung vom Schmp. 80-90°C.

19. n-Propansulfonsäure-[2-(3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl-- aminomethyl)-3-methyl-phenyl]-amid

8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyri-din (2 g), N-Methylmorpholin (1,5 ml) und Propansulfonsäurechlorid (1,54 ml) werden in Chloroform (100 ml) gelöst und 7 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird weiteres Chloroform (100 ml) zugegeben und mit Natri­ umhydrogencarbonatlösung (150 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wird nochmals mit Chloroform (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol = 13 : 1) und Einengen der Hauptfraktion erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 70-75°C.

20. Benzylsulfonsäure-[2-(3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl- amino-methyl)-3-methyl-phenyl]-amid

8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyri-din (2 g), N-Methylmorpholin (1,5 ml) und Phenylmethansulfonsäurechlorid (2,6 g) werden in Chloroform (100 ml) gelöst und 6 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird weiteres Chloroform (100 ml) zugegeben und mit Natri­ umhydrogencarbonatlösung (150 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wird nochmals mit Chloroform (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol = 100 : 1) und Kristallisation aus Diethylether erhält man 0,6 g (20%) der Titelverbindung vom Schmp. 136-139°C.

21. 3-Chlor-8-{2[(hydroxycarbony]methyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyl­ amino}-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-Natriumsalz

3-Chlor-8-(2-[(methoxycarbonylmethyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benz-yl­ amino}-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (2,2 g) wird in Ethanol (30 ml) ge­ löst und mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd (0,45 g) in Ethanol (10 ml) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Man erhält eine Suspension, die filtriert wird. Das Filtrat wird eingeengt, in Wasser aufgenommen und 3mal mit Di­ chlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden eingeengt und an Kie­ selgel chromatographiert (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 13 : 1 als Gradient bis 1 : 1). Man erhält durch Filtration aus Diethylether 0,1 g (4%) der Titelverbindung vom Schmp. 180-185°C.

22. 3-Chlor-8-{2-[(N-phthalimido-2-ethoxy)-carbonylamino]-6-methyl-benzyl­ amino}-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Zu einer Suspension von 8-(2-Amino-6-chlor-benzylamino)-3-chlor-2-methyl- imidazo[1,2-a]pyridin (2 g) und N-Methylmorpholin (1,5 ml) in wasserfreiem Chloroform (50 ml) wird bei 0-5°C eine Lösung von N-(2-Chlorcarbonyloxy­ ethyl)-phthalimid (3,37 g) in Chloroform (10 ml) getropft. Dann wird 30 Tage bei RT gerührt. Danach wird der Niederschlag (Edukt) abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Dichlormethan/Methanol = 13 : 1, Fließmittel B: Essigester/Petrolether = 50/70 → 1 : 1) gereinigt. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Isopropanol (200 ml) erhält man die Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 180-181°C.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakolo­ gische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen ins­ besondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeich­ nete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivi­ tät, eine vergleichsweise lange Wirkungsdauer, eine gute enterale Wirksam­ keit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.

Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) ver­ standen, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z. B. Helicobacter pylo­ ri), Bakterientoxine, Medikamente (z. B. bestimmte Antiphlogistika und Anti­ rheumatika), Chemikalien (z. B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hier­ bei auch eine Eigenwirkung gegen den Keim Helicobacter pylori.

In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Vete­ rinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorste­ hend genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophy­ laxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krank­ heiten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder meh­ rere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen phar­ makologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pfla­ stern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z. B. eine Retardform oder eine magensaftresi­ stente Form) erzielt werden kann.

Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulie­ rungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu­ fig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten­ hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidan­ tien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per­ meationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet wer­ den.

Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Kör­ pergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel­ gaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intrave­ nösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Do­ sierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf­ grund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeuti­ schen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestand­ teile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminium­ hydroxyd, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispiels­ weise Diazepam; Spasmolytika, wie z. B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholi­ nergica, wie z. B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z. B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Amino­ säuren enthalten.

Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H₂-Blockern (z. B. Cimetidin, Ranitidin), H⁺/K⁺-ATPase- Hemmstoffen (z. B. Omeprazol, Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten pe­ ripheren Anticholinergika (z. B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin- Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu ver­ ringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substan­ zen (wie z. B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Nalidixinsäure, Penicillinen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori.

Pharmakologie

Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tier­ experimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufge­ führten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen ent­ sprechen.

Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen

In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säurese­ kretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.

Tabelle A

Methodik

Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. Ure­ than) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauch­ schnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein wei­ terer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen.

Nach gründlicher Spülung (ca. 50-100 ml) wurde der Magen mit 37°C warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ø = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.

Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 µg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fem. sin.) ca. 30 min nach Operations­ ende (d. h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substan­ zen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.

Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heiz­ kissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8-38°C gehalten.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I, worin
R0 Halogen oder Thiocyanat bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, durch -S(O)_n-R¹⁹ substituiertes 1-4C-Alkyl oder den Rest C_qH_2q-2-Aryl bedeutet, oder einen unsubstituierten oder durch Hydroxy substituierten Cyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Thiolan, Thiolanoxid oder Thiolandioxid,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, oder durch R16, R17 und R18 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C- Alkyl, -N=C(R13)R14, durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl, den Rest -C_qH_2q+1 oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy, Hydroxy-2-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl und
R14 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeuten, oder worin R13 und R14 gemeinsam eine 4-6C-Alkylengruppe darstellen,
R15 Phthalimidyl oder S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl der Naphthyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Phenyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C- alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)_n-R19 bedeutet,
R17 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Carboxy, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy und
R18 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
q die Zahlen 2 oder 3 bedeutet,
und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R0 Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl oder durch -S(O)_n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 substituiertes Aryl oder durch R16 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)_n-R19 bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R0 Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SO₂-R6, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl oder Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) Verbindungen der Formel II, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeu­ tungen haben, mit Verbindungen der Formel R3-X, worin R3 die nach An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
• b) Verbindungen der Formel III, in denen R0, R1 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV, worin R2, R3, R4 und R5 die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
• c) Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R0 Wasserstoff bedeutet, mit geeigneten Halogenierungsmitteln umsetzt, oder daß man
• d) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Sulfid- Gruppe (-S-) enthält, oxidiert, oder daß man
• e) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Ether- Gruppe (-O-) enthält, an der Ether-Gruppe zum entsprechenden terminalen Hydroxid (-OH) spaltet,

und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c), d) oder e) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünsch­ tenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Ver­ bindungen I frei setzt.

5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharma­ zeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.

7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhü­ tung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.