DE1935344C

DE1935344C - p Chlor bzw p Brom phenoxyisobut tersaureester und dieser enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1935344C
Application number: DE19691935344
Authority: DE
Inventors: Joseph Prof Paris Mattioda Georges Dominique Enghien les Bains Loiseau Gerard Paul Marie Henri Sceaux Nordmann, (Frankreich)
Original assignee: Fa Ugine Kuhlmann, Paris
Priority date: 1968-07-11
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1973-02-22

Description

Y
/
— N -Gruppe

\
Y'

bedeutet, in der Y für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und Y' für eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe steht und Y und Y' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden können.

2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Geh ilt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue p-Chlor- bzw. p-Brom-phenoxyisobuttersäureester mit den Cholesterin ,ehalt des Bluts vermindernden Eigenschaften der allgemeinen Formel

CH₃
O - C -CO - OCH₂CH₂CH₂ - COR

— N -Gruppe

Y'

Als Reste R können beispielsweise erwähnt werden: Methoxy-. Äthoxy-. Propoxy-, Benzyloxy-, Methylaminn-, Äthylamino-, Isopropylamino-. Cyclohexylamino-. Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Morpholinogruppen. Der Substituent X kann ein Chlor- oder Bromatom sdn.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, welche die erfindungsgemüHen p-Chlor- bzw. p-Brom-phcnoxvisobuttcrsiiureesler enthalten.

Die Ester und Amide der oben angegebenen Formel kennen nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Ein einfaches Verfahren zur Herstellung aer Ester besteht darin, daß man das Kaliumsalz einer 4-Haloeenphenoxyisobuttersäure mit einem Alkyi- oder Aralkyl-4-halogenbutyrat in einem Losungsmittel von einem hohen Siedepunkt und in Gegenwart von Kaliumiodid kondensiert. Zur Herstellung aer Amide kann man ein Säurehalogenid der 4-HaIogen-

,o phenoxyisobuttersäureaufein N-substituiertes 4-Hydroxybutyrämid, das nach dem allgemeinen Verfahren von Re ρ pe. Liebigs Annalen der Chemie 596,19d.\ 188 bis 2">8 hergestellt wurde, einwirken lassen. Ein weiteres brauchbares Verfahren besteht dann, daß

ts man eine Umesterung der niederen Aikylester der " 4-Halogenphenoxyisobuttersäuren durch die gleiche-4-Hydroxybutyramide bewirkt.

Die nachfolgenden Beispiele, in denen angegebene Teile sich auf Bas Gewicht beziehen, es sei denn, daß

,o dies im Einzelfall anders angegeben ist. erläutern solche Verfahren. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen sind bisher nicht in der Literatur boschrieben.

B e i s η i e 1 1

4'-Chlorphenoxy-isobuttersäureester
des 3-Äthoxycarbonylpropylalkohols

Man läßt 100 Teile trockenes Kalium-4'-chlorphenoxyisobutyrat mit 39 Teilen Äthyl-4-chlorbutyrat

in Gegenwart von 3 Teilen Kaliumiodid in 100 Volum-

teilen~trockenem Dimethylformamid reagieren. Man erhitzt unter Rühren 24 Stunden auf 155 C. Nach Behandeln mit Wasser und Extraktion mit Äther wird die ätherische Lösung getrocknet und verdampft.

Das gesuchte Produkt füllt in fester Form an. Es wird

aus Isooctan umkristallisiert. Ausbeute 65%. Es ist ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 43⁰C (Maquenne). der in Äther und Lipoiden löslich und in Wasser unlöslich ist.

CH₃

in welcher X ein Chlor- oder Bromatom und R eine Alkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy- oder eine

Analyse für die Bruttoformel C₁₁₁H₂₁ClO₅:

Errechnet ... C 58,44. H 6.43. Cl 10.79%;
gefunden .... C 58,76, H 6,18. Cl 10.78%.

Beispiel 2

4'-B.omphenoxyisobuttersäureester
des 3-ÄthoxycarbonylpropyLlkohols

Man verfährt wie im Beispiel 1. verwendet aber 100 Teile Kalium -4'- bromphenoxyisobulyrat und

35 Teile Äthyl-4-chlorbutyrat. Man erhält 65 Teile des gesuchten Produkts (Ausbeute 70%). das aus Isooctan auskristallisiert wird. Schmelzpunkt (Maquenne)42 C.

Analyse fur die Bruttoformel C₁₁₁H₂₁BrC)₅:

Errechnet ... C 51.22. H 5.67. Br 21.40%:
gefunden .... C 51.38, H 5.29. Br 21.40",..

B c i s ρ i e 1 3

4'-C'hlorphenoxyisobutlcrs;iiireestcr
des 3-Bcnzyloxycarbonylpropylalkohols

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber 67 Teile Kalium -4' -chlorphenoxyisobutyrat und

36 Teile BcnzyM-chlorbulynii in SO Volumteilen Dimethylformamid und in Gegenwart von 2.3 Teilen Kaliumjodid. Man erhält 38 Teile des gesuchten

Produkts (Ausbeute 57%). Die Kristallisation wird η einem Isooctan-Äthyläther-Gemisch bewirkt, schmelzpunkt 37 C.

\nalyse für die Bruttoformel C₂₁H₂₃ClO₅:

Errechnet ... C 64.52. H 5.94. Cl 9.10%:
gefunden C 64.90. H 5.53. Cl 9.23%

Beispiel 4

4'-Chlorphenoxyisobutters:iureester
des S-lN-Isopropyl-aminocarbonyli-propylalkohols

Man rührt bei OC 41 Teile 4'-C'hlorphenoxyisobuuersäurechlorid in die Lösung von 28 Teilen 4-Hydroxy-N-isopropylbutyramid in 300 Volumteilen Te'.riihydrofuran in Gegenwart von 18.4 Teilen Tri- :^:::ulamm ein. Man hält das Gemisch 12 Stunden linier Rührei, bei Zimmertemperatur, filtriert und ν .ivcht das erhaltene Triäth\laminchlorh\drat mit i :rah\droi"uran. konzentriert dann die Lösung bis ,■■,,γ Bildung eines Öles, das kristallisiert. Man erhält ν. Teile des gesuchten Produkts (Ausbeute 60%). Es ■•■..al aus ΛΐΐηHither umknstallisien. Schmelzpunkt \\aquenne) 71 C.

■■-.■.ιal\se für die BruHolormel C₁-H₂₄ClNO₄:

1.!-rechnet ... C 59.73. 117.07. N 4.09",.;
gefunden C 59.92. H 7.22. N 3.72"».

B e i s ρ i c ' 5

4'-Ch lorplienoxyisubut insäureester
des 3-1N-C yclohexylaminocarbcinyll-propylalkohols

Man \er^r..hrt wie im Beispiel 4. verwendet aber 33.4 [eile 4-1 lydroxy-N-cyclohcxvlbuUiamid. Man erhält 3⁷ Teile (Ausbeute 60%) des gesuchten Produkts, das aus lsopropyläthcr umkristallisiert wird. Schmelzpunkt (Maquenne) 59 C.

Analyse für die Bruttoformel C₂₁₁H,_SC1NO₄:

1-rrechnel ... C 62.90. H 7.38. N 3.66%:
gefunden .... C 63.20. H 6.95. N 3.35%.

Beispiel 6

4'-Bromphenoxyisobutyrat
des 3-(N-Cyclohexyl-aminocarbonyl)-propylalkohols

Man verfährt wie im Beispiel 4. verwendet über 49 Teile 4' - Bromphenoxyisobutyrylchlorid und 33,4 Teile 4-Hydroxy-N-cyclohexylbutyramid. Man erhält 42 Teile (Ausbeute 61%) des gesuchten Produkts. Jas aus Isooctan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 78 C.

Analyse für die Bruttoformel C₂₀H₂₈BrNO₄:

Errechnet ... C 56,27. H 6,56, N 3.29%;
gerunden .... C 56.44, H 6.45, N 3.32%.

Beispiel 7

4'-Chlorphenoxyisobutyrat
von 3-Morpholinocarbonylpropylalkohol

Man löst 48,5 Teile ÄthyI-4'-chlorphcnoxyisobutyrat. das nach dem Verfahren von Juli a (Bull. Soc. (."him. France (1956), 776 bis 783) erhalten wurde, in 200 Volumteilen trockenem Toluol in (ii.cnwart von 34.5 Teilen 4'-Hydroxybutyrylmornholin und 2 Teilen Aluminiumisopropylat. Man erhitzt 8 Stunden, wobei man das azeotrope Toluol-Äthanol-Gemisch sammelt. Man filtriert und destiliert die flüchtigen Produkte, wobei man auf 200°C/ 0,2 Torr erhitzt. Das gesuchte Produkt kristallisiert beim Abkühlen und wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt (Maquenne) 66° C.

Analyse Tür die Bruttoformel C₁₈H₂₄ClNO₅:

Errechnet ... C 58,46, H 7,79, N 3,79%;
ίο gefunden .... C 58,22, H 7,61, N 3,57%.

Beispiel 8

4'-Chlorphenoxyisobutyrat

des 3-(Dirnethylaminocarbonyl)-propylalkohols

In ein Gefäß mit einem mechanischen Rührwerk und Schutz gegenüber Feuchtigkeit führt man langsam, wobei man die Temperatur bei 0 C hält. 55 Teile 4-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid in 30 Teilen 4-Hydroxy-N.N-dimethylbutyramid. gelöst in 360 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran in Gegenwart von ^ I Teilen Triethylamin ein. Man läßt die Temperatur ansteigen und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtriert das gebildete Triäthylaminchiorhydrat und wäscht mit Tetrahydrofuran. Das Filtrat wird durch Destillation unter Vakuum konzentriert und das erhaltene öl destilliert. Man erhält 51 Teile 4'-Chlorphenoxyisobutyrat des ?-(Dimethylaminocarbonyi(-propanols als dicke, leicht gelbe Flüssigkeit mi einem Siedepunkt von 192 C'0.8 Torr.

Eine Rektifi/ierung liefert ein Produkt mit einem Siedepunkt von 200 bis 202 C 1 Torr, dessen Reinheit nach Gaschromatographie über 99% beträet. Ausbeut. 68%.

Elementaranalyse für C_U,H₂₂NO₄C1:

Errechnet ... C 58.6."¹. H C V. N 4,27%;
gefunden .... C 58.25, H 6,31, N 4,66%.

Das in diesem Beispiel verwendete 4-Hydroxy-N,N-dimethylbutyramid wird räch dem Verfahren von R ep pe. (Liebigs Annalen der Chemie, 596, 1955, 188 bis 228) durch Kondensation von -/-Butyrolacton mit Dimethylamin in der folgenden Weise hergestellt: in ein Gefäß mit Rührwerk und Rückflußkühler führt man 100 Teile Dimethylamin und 94 Teile y-Butyrolacton, gelöst in 360 Volumteilen absolutem Äthylalkohol ein Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur sollte durch Abkühlen niedrig gehalten werden. Man läßt dann das Reaktionsgemisch eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen, erhitzt dann 8 Stunden unter Rückfluß. Durch Destillation wird der Alkohol bei atmosphärischem Druck entfernt und das Amid unter Vakuum destilliert. Man erhält eine farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 135°C lTorr (oder 170°C/20Torr). Erhalten: 129 Teile. Ausbeute 91%.

Beispiel 9

4'-Chlorphcnoxyisobuttersäureesler
des .VfDimethylaminocarbonyO-propylalkohols

Man löst 48,5 Teile von Äthyl-4'-chlorphenoxyisobulyrat in 200 Volumteilen trockenen Toluol in Gegenwart von 26,2 Teilen 4-1 lydroxy-iM.N-dimethyl-(i₅ bulyramid und von 2 Teilen Aluminiumisopropylat. Man erhitzt 8 Stunden, wobei man das azeotrope Gemisch aus Toluol und Äthanol in einem Gefäß sammelt, das mit einer Destillationskolonne mit

steuerbarem Rückfluß ausgestattet ist. Danach wird gefiltert, das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält ein nahezu farbloses, leicht gelbes öl mit einer Reinheit von 99.5% nach Chromatographie in der Gasphase. Siedepunkt 175^cC/O,lTorr."

Dieses öl «'eist eine Unterkühlung bei Zimmertemperatur auf. Ein Auskristallisieren wird durch Abkühlen oder durch Impfen mit Kristallen des Produkts erhalten. Der Schmelzpunkt ist 34° C (plötzlich über dem Maquenneblock eintretend).

Das Produkt kann umkristallisiert werden. Zu diesem Zweck löst man es beispielsweise bei Zimmertemperatur in Petroläther, Äthyläther oder Isopropyläther und kühlt diese Lösung unter Rühren auf ungefähr — 50⁰C. Man erhält auf diese Weise nach Trocknen unter Schwefelsäure-Vakuum weiße Nadeln mit sehr hoher Reinheit.

Analyse für die Bruttoformel C₁₆H₂₂NO₄Cl:
Errechnet:

C 58,62, H 6,77, N 4.27, Cl 10.85%;
gefunden:
C 58,62, H 6,47. N 4,37. Cl 10.60%.

Gibt man einige Nadeln dieses Produkts zu der im ersten Absatz von Beispiel 8 erhaltenen öligen Flüssigkeit oder kühlt man diese Flüssigkeit unter den angegebenen Bedingungen, so bewirkt man ebenfalls das Auskristailisieren.

Toxikologische Eigenschaften

Die Produkte der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel wurden »Swiss albino«-Mäusen oral verabfolgt. Unter diesen Bedingungen wurden folgende letale Dosen pro Kilogramm Tiergewicht erhalten:

	R	Träger	■ ■ - - - LD^₀ mg/kg	Verfahren nach L i t c li fe I d und W i 1 c 0 χ 0 η b)
X			Verfahren nach Reed und	P = 0.05
	Isopropylamino	10% ige Harzlösung	M u e η c h al	2450 < <4750
Cl	Cyclohe.xylamino	desgl.	ungefähr 3220	3350 <
Cl			ungefähr 3565	<6800
	Äthoxy	desgl.		2900 <
Br			ungefähr 3810	<4300
	Äthoxy	desgl.		—
Cl	Benzyloxy	desgl.	>5100	2500 <
Cl			ungefähr 3580	<4650

Ί Ann. J. Hsu. 27.493.

"l J. Pharm. Expll Terap. 96. 99.

Die Symptome toxischer Dosen, die in 2 Stunden nach Verabfolgung des Produkts auftreten, sind Spasmophilie. Bradypnoe und Cyanose.

4'-Chlorphenoxyisobutyrat von 3-(Dimethylaminocarbonyl)-pro~anol hat. oral »Swiss albino«-Mäusen verabfolgt, eine nicht toxische Maximaldosis von Ig leg Tiergewicht. Die LD₅₀ ist 1.90 g kg Tiergewicht und die LD₁₀₀ 3 g kg Tiergewicht.

Pharmakologische Eigenschaften

Die den Cholesteringehalt des Bluts vermindernde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte wurde bei Ratten »Sprague Dawley« (männlichen Tieren mit einem Gewicht von 200 bis 250 g) bestimmt. Diese Ratten wurden normal ernährt, und es wurde der Verabfolgung des Produkts bestimmt. Die Ratten wurden täglich oral mit Dosen von 100 und 400 mg pro Kilogramm Tiergewicht behandelt, wobei das

4c Produkt in einem Gemisch von 10%igem Gummiarabikum suspendiert wurde.

Der Cholesteringehalt wurde nach dem Verfahren von Watson (Chlin. Chim. Acta, 1960, 5, 637) bestimmt, das es ermöglicht, das Cholesterin aus 20 a\ Serum oder Plasma ohne Entproteinisierung zu bestimmen.

Man erhält auf diese Weise die nachfolgenden Ergebnisse. In den verschiedenen Tabellen bezeichnet XTE den mittleren Cholesterinwert der Gruppe der K^nirolltiere, XTR den mittleren Cholesterinwert d' τ Gruppe der behandelten Tiere, wobei das Zeichen + einen bedeutenden und + + einen seh; bedeutenden Unterschied anzeigt.

Cholesteringehalt vor und dann 1 Woche nach der

a) 4-Chlorphenoxyisobutyrat von N-isopropylo-aminocarbonylpropylalkohol

Produkt

Kontrolle (Gummiarabikumlösung).

Produkt nach der Erfindung

100 mg/kg

400 mg/kg.

Wer! des Cholcsterin-	Mittlerer Unterschied
gehalts g/l Serum	XTE — XTR
0,79
(0,58 bis 1,03)
0,56	0,23+ +
(0,45 bis 0,66)
0,38	0,41 + +
(0,34 bis 0,48)

Verringcrungsweri TD %

XTI- — XTR
XTE

29

52

b) 4^/-Chlorphenoxyisobutynit von N-Cyclohexyl^-aminocarbonylpropy !alkohol

Produkt

Kontrolle (Gummiarabikumlösung). . . .

Produkt nach der Erfindung

100 mg kg

400 mg/kg.

Wen des Cholcstcrm-	Minierer Unlerschiei
gehalls μ,Ί Serum	XTK XTK
0.79
(0.5« bis 1.03)
0.66	0.13 +
(0.53 bis 0.92)
0.46	0.33 + I-
(0.40 his 0,55)

Verriniicrungswcrl IT) '

16

42

c) 4'-Chlorphcnoxyisobuiyral von 3-Benzyloxycarbonylpropylalkohol

-■■■-·■ τ

Prcxlukt
Kontrolle (Gummiarabikumlösung)....

Produkt nach der Erfindung

100 mg/kg

400 mg leg.

Wert des Cholcstcringchalls g Ι Serum

0.65
(0.56 bis 0.71)

0.56
(0.4X bis 0.61)

0.50 (0.41 bis 0.56)

Mittlerer Unterschied

0.09 + 0.15-t- l·-

Vcrringerui^swerl TI) '

14

23

d) 4'-Bromphenoxyisobutyral von 3-Äthoxyearbonylpropylalkohol

Produkt

Kontrolle (Cjummiarabikumlösung)... .

Produkt nach der Erfindung

100 mg kg

400 mg kg.

Wer! des Choleslering-jruilts i! 1 Serum

0.59 10.49 bis 0.73)

0.56 (0.48 bis 0.70)

0.45 (0.34 bis 0.551

Mittlerer Unterschied ! Vcrringerungswcri Ί I) '

0.03 0.14+ +

24

e) 4'-Chlorphenoxyisobutyrat von 3-(Dimcthylaminociirbonyl)-propylalkohol

Dieses Produkt wurde vorausgehend geprüft (eine Behandlungswoche) und weiterhin nach zwei Behandlungswochen.

Behandlung während einer Woche

Produkt Wert des Cholesteringchalts g/l Serum

Mittlerer Unterschied XTE-XTR

Verringerungsv/ert TD %

XTE-XTR XTE

Kontrolle (Gummiarabikumlösung)....

Produkt nach der Erfindung

100 mg/kg

400r.ig/kg.

0,74 (0,61 bis 0,87)

0,65 (0,56 bis 0,77)

0,57 (0,50 bis 0,70)

0,09 + 0,17+ +

12 23

Behandlung wahrend zwei Woehcn

(fo

Produkt

Kontrolle (Gummiarabikumlösung). . . .

Produkt nach der F.ilindung

lOOmgAg

4(X) mg/kg.

Wert des Cholcsleringchalls g'l Serum

0.65 (0,46 his 0.75)

0.52 (0,43 his 0,60)

0.46 (0,29 his 0.63)

Minierer Unterschied
XTE XTR

0,13+ +
0,19+ +

Verringerungs.vcrt TD % XTJL_XTR

XTI-:

20
29

Die vorstehend angegebenen Ergebnisse zeigen, dall die crfindungsgcmüßcn Produkte eine bedeutende Wirksamkeit bei 100 oder 400 mg, kg Tiergewicht auf oralem Weg aufweisen.

Therapeutische Anwendung

Die Produkte werden beispielsweise in der Form von dragierten Tabletten oder Kapseln, wobei jede 200 mg Wirkstoff enthält, mit einer täglichen Dosis von 2 bis 10Tabletten oder Kapseln an Kranke mil zu hohem Choleslcringchalt verabfolgt.

Der charakteristischtc Vertreter der bisher bekannten Verbindungen mit Cholestcrinspiegel senkender Wirkung ist der unter der Ircien internationalen Kurzbezeichnung »Chlofibrat« bekannte Äthyl-Ester der p-Chlorphcnoxy-Isobuttersäurc. Dieses Produkt ist zur Bekämpfung der Hypercholestcrinämic universell bekannt und wird auf der ganzen Welt unter verschiedenen Handelsbezeichnungen vertrieben. Es handelt sich um ein Produkt von hervorragender Wirkung und sehr großer Bedeutung.

Trotz der erfolgreichen und ausgedehnten klinischen Verv/cndung des C'lofibrates hat sich indessen gezeigt, daß dieses Produkt die Wirkung von Antikoagulantien potentialisiert. die häufig bei der Behandlung von Koronar-Athcrosklcrosc auftreten. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war deshalb die Herstellung von Verbindungen, die gegenüber diesem Produkt eine gesteigerte Wirkung und größere Sicherheit bieten.

Die erfindungsgemäßen Ester der p-Chlorphenoxyisobuttersäurc erfüllen diese Aufgabe. Sie sind unter choleretischen Gesichtspunkten im Hinblick auf ihre Wirkung auf die Leberzellen vorteilhaft und potentialisieren Antikoagulantien beträchtlich weniger als das Chlofibrat.

Diese — nachstehend näher zu belegende — überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der bekanntesten vergleichbaren Verbindung war dem Fachmann durch den Stand der Technik nicht nahegelegt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von der Mehrzahl der bekannten Derivate der p-Halogenphenoxyisobuttcrsäure durch die Tatsache, daß sie fähig sind, diese Säure im Organismus zu regenerieren.

Zum Nachweis der vorteilhaften Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche an Hand einer erfindungsgemäßen Verbindung der eingangs angegebenen allgemeinen Formel, in welcher X ein Chloratom und R die Gruppe — N(CH₃J₂ bedeutet, durchgeführt. Diese Verbindung wird im folgenden als VII 8 bezeichnet.

Die crfindungsgemäl.ie Verbindung zeigt bei oraler und intrapcritonalcr Applikation bei Mäusen und Ratten eine Toxi/ität, die exakt in der Größenordnung der des C'hlofibrals liegt. Die hypocholcslcrinämischen und hypolipämischcn Wirkungen sind bei gleichen Dosen bei Ratten (per os) mindestens ebenso intensiv wie die der Vcrgleichssubstanz.

Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt jedoch gegenüber dem Clofibrat drei entscheidende Vorteile:

I. Sie besitzt eine cholcretischc Wirkung bei Ratten und oraler Applikation, wie dies die nachfolgenden Vcrsuchscrgcbnissc deutlich werden lassen.

Produkt

VII 8
Clofibrat

Dosis

mg kg

p. o.

400

SOO
400
800

( holerese-Anderung in "■.

Cholcrese

2 Stunden nach

Verabreichung

des Produkts

+ 25
+ 27
+ 2
+ 16

Cholcrese .' und

4 Stunden nach

Verabreichuni:

des Produkts

+ 10
+ 10.5

0
+ 6

2. Die gerinnungshcmmendc Wirkung der Anti vitamine K wird weniger potentialisiert, eine Wirkung die Clofibrat bei Ratten nicht aufweist.

	Produkte	Dosis
		mgAg
50	Kontrollsubstanz	p. o.
	3-(ff-Phenyl-/i-acetyl-	_
	äthyl)-4-hydroxy-
55	cumarin-Na
	3-(«-Phenyl-/i-acetyl-	0,1
	äthyl)-4-hydroxy-
	cumarin-Na
	VII 8	0,1
6o	3-(«-Phenyl-^-acctyl-	400
	äthylH-hydroxy-
	cumarin-Na
	Clofibrat	0,1
65	400

Zeit nach
Quick
in Sekunden

14

16

25

35

Zeit nach H ο w e I I

in
Sekunden

152

2i8

3. Die gastritische Verträglichkeit ist der des Clofibrats überlegen- wie dies an R?»ten nach A. R ο b e r t

11

und .1. E. N e ζ a m i s. Proc. Soc. Exj... Biol. Med.. (1953), restgestclll wurde, denen 4 Tage lang feste und flüssige Nahrung entzogen war.

Produkte

Dosis in mg kg

100 400

Ulccrogene Aktivität bei Patten

1.3

1.«

Produkte

C'lol'ibrat

Dosis in mg leg

100
400

Ulcerogcne Aktivität bei Ratten

1,0

2.7

Die pharmakologischen Vcrglcichsversuche lassen also erkennen, daß die crfindungsgemäße Vcrbindung gegenüber C'lofibrat den Vorteil einer Aktivierung der C'holcresc und eine bessere Verträglichkeit aufweist sowie weniger Nebenerscheinungen bewirkt.

Claims

Patentansprüche:

1. p-Chlor- bzw. p-Brom-phenoxyisobuttersäureester der allgemeinen Formel

CH₃
)-C-CO-O-CH,CH,CH₁-COR

CH₃