DE1935344B - p-Chlor- bzw. p-Brom-phenoxyisobuttersäureester und dieser enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

— N -Gruppe

Y'

bedeutet, in der Y für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppc mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und Y' für eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe steht und Y und Y' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden können.

2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch I.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue p-Chlor- bzw. p-Brom-phenoxyisobuttersäureester mit den Cholesteringehalt des Bluts vermindernden Eigenschaften der allgemeinen Formel

CH.,

■ O - C - CO - OCH₂CH₂CH₂ - COR

CH₁

in welcher X ein Chlor- oder Bromatom und R eine Alkoxygruppe mil bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy- oder eine

— N -Gruppe

\ Y'

bedeutet, in der Y für ein VVasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und Y' für eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe steht und Y und Y' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden können.

Als Reste R können beispielsweise erwähnt werden: Methoxy-. Äthoxy-. Propoxy-. Benzyloxy-. Methylamino-. Äthylamino-. Isopropylamino-. Cyclohexylamino-. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Morpholinogruppen. Der Substituent X kann ein Chlor- oder Brotnalom sein.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen p-Chlor- bzw. p-Brom-phcnoxvisobuttersäureester enthalten.

Die Ester und Amide der oben angegebenen Formel können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Ein einfaches Verfahren zur Herstellung der Ester besteht darin, daß man das Kaliumsalz einer 4-Halogenphenoxyisobu:tersäure mit einem Alkyl- oder Aralkyl-4-halogenbutyrat in einem Lösungsmittel von einem hohen Siedepunkt und in Gegenwart von Kaliumiodid kondensierl. Zur Herstellung der Amide kann man ein Säurehalogenid der 4-Halogenphenoxyisobuttersäure auf ein N-substituiertes 4-Hydroxybutyramid, das nach dem allgemeinen Verfahren von Re ρ pe, Liebigs Annalen der Chemie 596,1955, 188 bis 228, hergestellt wurde, einwirken lassen. Ein weiteres brauchbares Verfahren besteht darin, daß man eine Umesterung der niederen Alkylester der 4-Halogenphenoxyisobuttersäuren durch die gleichen 4-Hydroxybutyramide bewirkt.

Die nachfolgenden Beispiele, in denen angegebene Teile sich auf das Gewicht beziehen, es sei denn, daß dies im Einzelfall anders angegeben ist. erläutern solche Verfahren. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen sind bisher nicht in der Literatur beschrieben.

,_ B e i s ρ i e I 1

4'-C'hlorphenoxy-isobuttersäureester
des 3-Äthoxycarbonylpropylalkohols

Man läßt 100 Teile trockenes Ka1ium-4'-chlorphenoxyisobutyrat mit 39 Teilen Äthyl-4-chlorbutyrat in Gegenwart von 3 Teilen Kaliumjodid in 100 Volumteilen trockenem Dimethylformamid reagieren. Man erhitzt unter Rühren 24 Stunden auf 155 C. Nach Behandeln mit Wasser und Extraktion mit Äther wird die ätherische Lösung getrocknet und verdampft. Das gesuchte Produkt fällt in fester Form an. Es wird aus Isooctan umkristallisiert. Ausbeute 65%. Es ist ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 43^CC (Maquenne). der in Äther und Lipoiden löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse für die Bruttoformel (',,,H₂,CIO₅:

Errechnet ... C 58.44. H 6.43. Cl 10.79%:
gefunden .... C 58.76. H 6.18. Cl 10.78%.

Beispiel 2

4'-Bromphenoxyisobultcrsäurccster
des 3-Äthoxycarbonylpropylalkohols

Man verfährt wie im Beispiel 1. verwendet aber 100 Teile Kalium - 4' - bromphcnoxyisobutyral und

35 Teile Äthyl-4-chlorbutyrat. Man erhält 65 Teile des gesuchten Produkts (Ausbeute 70%). das aus Isooctan aiiskristallisiert wird. Schmelzpunkt (Maquenne)42 C.

"" Analyse für die Bruttoformel C₁ ,,H₂, BrO₅:

Errechnet ... C 51.22. H 5.67. Br 21.40%:
gefunden.... C 51.38. H 5.29. IJr 21.40%.

B c i s ρ i e I 3

4'-Chlorphcnoxyisobuttersäurcestcr
des 3-Benzyloxycarbonylpropylalkohols

Man verfährt wie im Beispiel I. verwendet aber 6/ Teile Kalium -4' - chlorphenoxyisobutyrat und

36 Teile Bcnzyl-4-chlorbiityral in 80 Volumteilen Dimethylformamid und in Gegenwart von 2.3 Teilen Kaliumiodid. Man erhält 38 Teile des Besuchten

Produkts !Ausbeute 57%). Die Kristallisation wird η einem Isooctan -Äthyläther - Gemisch bewirkt. Schmelzpunkt 37 C.

Analyse für die Bruttoformel C₂₁II₂₁CIO-;

Errechnet ... C¹ 64,52, H 5,94, Cl 9.10"»:
gefunden C 64,90, H 5,53, Cl 9.23%

Beispiel 4

4'-Chlorphenoxyisobuttersiiureesier ^IQ

des 3-iN-Isoprapyl-aminocarbonyll-propylalkühals

Man führt bei OC 41 Teiie 4'-Chlorphenoxyisohuttersäurechlorid in die Lösung von 28 Teilen 4-Hvdroxy-N-i.sopropylbutyramid Γη 300 Volumteilen Tetrahydrofuran in Gegenwart von 18.4 Teilen Triuthylamin ein. Man hält das Gemisch 12 Stunden unter Rühren bu Zimmertemperatur, filtriert und wäscht das erhaltene Triäthylaminchlorhydrat mit Tetrahydrofuran, konzentriert dann die Lösune bis /ur Bildung eines Öles, das kristallisiert. Man erhält 36 Teile des gesuchten Produkts (Ausbeute 60%). Es v.ird aus Äthyläther umkrisiallisiert. Schmelzpunkt iMaquennc) 71 C.

Analyse für die Bruttoformel C₁₇H₁₄ClNO₄:

Errechnet ... C 59.73. H 7.07. N 4.09",,:
gefunden <" 59.92. 11 7.22. N 3.72"«.

B c i s r,· i e I 5

4'-Chlorphenoxyisobuticrs ureester
des 3-|N-Cyclohexy!aminocarbonyl)-propylalkohols

Man verehrt wie im Beispiel 4. verwendet aber 33.4 Teile 4-Hydroxy-N-cyclohexylbutyramid. Man erhält 37 Teile (Ausbeute 60%) des gesuchten Produkts, das aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Schmelzpunkt IMaquennc) 59 C.

Analyse für die Bruitoformcl C₂₁₁H_2xClNO₄:

Hrrechnet ... C 62.90. H 7.38. N 3.66'O:
gefunden C 63.20. H 6.95. N 3.35%.

Beispiel 6

4'-Bromphenoxyisobutyrat
des S-fN-Cyclohexyl-aminocarbonyll-propylalkohols

Man verfahrt wie im Beispiel 4, verwendet aber 49 Teile 4' - Bromphenoxyisobutyrylchlorid und 33.4 Teile 4-Hydroxy-N-cyclohexylbutyramid. Man erhält 42 Teile (Ausbeute 61%) des gesuchten Produkts, das aus Isooctan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 78'C.

Analyse für die Bruttoformel C₂₀H₂₈BrNO₄:

Errechnet ... C 56,27, H 6.56. N 3.29%:
gefunden .... C 56,44, H 6,45, N 3,32%.

Beispiel 7

4'-Chlorphenoxyisobutyrat
von S-Morpholinocarbonylpropylalkohol

Man löst 48.5 Teile Äthyl-4'-chlorphenoxyisobutyrat. das nach dem Verfahren von Julia (Bull. Soc. ("him. France (1956). 776 bis 783) erhalten wurde, in 200 Volumteilen trockenem Toluol in Gegenwart von 34,5 Teilen 4'-Hydroxybutyrylmor-Dholin und 2 Teilen Aluminiumisopropylat. Man erhitzt 8 Stunden, wobei man das azeotrope Toluol-Äthanol-Gemisch sammelt. Man filtriert und destilliert die flüchtigen Produkte, wobei man auf 200 C 0,2 Torr erhitzt. Das gesuchte Produkt kristallisiert beim Abkühlen und wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt (Maquenne) 66C.

Analyse Tür die Bruttoformel C₁₈H₂₄ClNO₅:

Errechnet ... C 58,46, H 7,79, N 3,79%; gefunden .... C 58,22, H 7,61, N 3,57%.

Beispiel 8

4'-Chlorphenoxyisobutyrat

des S-lDimethylaminocarbonyll-propylalkohols

In ein Gefäß mit einem mechanischen Rührwerk und Schutz gegenüber Feuchtigkeit führt man langsam, wobei man die Temperatur bei 0~C hält, 55 Teile 4-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid in 30 Teilen 4-Hydroxy-N,N-dimethylbutyramid, gelöst in 360 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran in Gegenwart von 24 Teilen Triäthylamin ein. Man läßt die Temperatur ansteigen und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtriert das gebildete Triäthylaminchlorhydrat und wäscht mit Tetrahydrofuran. Das Filtrat wird durch Destillation unter Vakuum konzentriert und das erhaltene öl destilliert. Man erhält 51 Teile 4'-Chlorphenoxyisobutyrat des 3-(Dimethylaminocarbonyl)-propanols als dicke, leicht gelbe Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 192 C 0.8 Torr. Eine Rektifizierung liefert ein Produkt mit einem Siedepunkt von 200 bis 202 C 1 Torr, dessen Reinheit nach Gaschromatographie über 99% beträgt. Ausbeute 68%.

Elementaranalyse für Ci₆H

Errechnet ... C 58.62. H 6,77. N 4,27%; gefunden .... C 58,25, H 6.31, N 4,66%.

Das in diesem Beispiel verwendete 4-Hydroxy-N.N-dimethylbutyramid wird nach dem Verfahren von Reppe. (Liebigs Annalen der Chemie, 596, 1955, 188 bis 228) durch Kondensation von -/-Butyrolacton mit Dimethylamin in der folgenden Weise hergestellt: in ein Gefäß mit Rührwerk und Rückflußkühler führt man 100 Teile Dimethylamin und 94 Teile ;-Butyrolacton, gelöst in 360 Volumteilen absolutem Äthylalkohol ein. Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur sollte durch Abkühlen niedrig gehalten werden. Man läßt dann das Reaktionsgemisch eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen, erhitzt dann 8 Stunden unter Rückfluß. Durch Destillation wird der Alkohol bei atmosphärischem Druck entfernt und das Amid unter Vakuum destilliert. Man erhält eine farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 135Cl Torr (oder 170° C 20 Torr). Erhallen: 129 Teile. Ausbeute 91%.

Beispiel 9

4'-Chlorphenoxyisobuttersüureester des 3-(Dimethy1aminocarbonyl)-propyla1kohols

Man löst 48,5 Teile von Äthyl-4'-chlorphenoxyisobutyrat in 200 Volumteilen trockenem Toluol in Gegenwart von 26.2 Teilen 4-Hydroxy-N,N-dimethylbutyramid und von 2 Teilen Aluminiumisopropylat. Man erhitzt 8 Stunden, wobei man das azeotrope Gemisch aus Toluol und Äthanol in einem Gefäß sammeil, das mit einer Destillationskolonne mit

steuerbarem Rückfluß ausgestattet ist. Danach wird gefiltert, das Lösungsmittel unier Vakuum verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält ein nahezu farbloses, leicht gelbes öl mit einer Reinheil von 99,5% nach Chromatographie in der Gasphase. Siedepunkt 175"C/0,lTorr.

Dieses öl weist eine Unterkühlung bei Zimmertemperatur auf. Ein Auskristallisieren wird durch Abkühlen oder durch Impfen mit Kristallen des Produkts erhalten. Der Schmelzpunkt ist 34° C (plötzlich über dem Maquenneblock eintretend).

Das Produkt kann umkristallisiert werden. Zu diesem Zweck löst man es beispielsweise bei Zimmertemperatur in Petroläther, Äthyläther oder Isopropyläther und kühlt diese Lösung unter Rühren auf ungefähr -50° C. Man erhält auf diese Weise nach Trocknen unter Schwefelsäure-Vakuum weiße Nadeln mit sehr hoher Reinheit.

dft B

Bruttoformel C^H₃₂NO₄CI:

Analyse für
Errechnet:

C 58,62, H 6,77, N 4,27, Cl 10,85%;
gefunden:
C 58,62, H 6,47, N 4,37, Cl 10,60%.

Gibt man einige Nadeln dieses Produkts zu der im ersten Absatz von Beispiel 8 erhaltenen öligen Flüssigkeit oder kühlt man diese Flüssigkeit unter den angegebenen Bedingungen, so bewirkt man ebenfalls das Auskristallisieren.

Toxikologische Eigenschaften

Die Produkte der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel wurden »Swiss albino«-Mäusen oral verabfolgt. Unter diesen Bedingungen wurden folgende letale Dosen pro Kilogramm Tiergewicht erhalten:

	■m.	R	Träger	Verfahren nach Reed M u e η c h a)	LD50 mg/Vg	Verfahren nach L i t c h- fe I d und W i I co χ ο η b] P = 0,05
X		Isopropylamino	10%ige Harzlösung	ungefähr 3220	und	2450 < <4750
Cl	Cyclohexylamine	desgl.	ungefähr 3565		3350 < <6800
Cl	Äthoxy	desgl.	ungefähr 3810		2900 < <4300
Br	Äthoxy Benzyloxy	desgl. desgl.	>5100 ungefähr 3580		2500 < <4650
CI Cl	)g. 27.493. Exptl. Tcrap. 96, 99.
"I Ann. J ") J. Pha

Die Symotome toxischer Dosen, die in 2 Stunden nach Verabfolgung des Produkts auftreten, sind Spasmophilie, Bradypnoe und Cyanose.

4'-Chlorphenoxyisobutyrat von 3-(Dimethylaminocarbonyl)-propanol hat, oral »Swiss albino«-Mäusen verabfolgt, eine nicht toxische Maximaldosis von lg/kg Tiergewicht. Die LD₅₀ ist 1,90 g/kg Tiergewicht und die LD₁₀₀ 3 g/kg Tiergewicht.

Pharmakologische Eigenschaften

Die den Cholesteringehalt des Bluts vermindernde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte wurde bei Ratten »Sprague Dawley« (männlichen Tieren mit einem Gewicht von 200 bis 250 g) bestimmt. Diese Ratten wurden normal ernährt, und es wurde der Cholesteringehalt vor und dann 1 Woche nach der

a) 4'-Chlorphenoxyisobutyrat von N-Verabfolgung des Produkts bestimmt. Die Ratten wurden täglich oral mit Dosen von 100 und 400 mg pro Kilogramm Tiergewicht behandelt, wobei das

Produkt in einem Gemisch von 10%igem Gummiarabikum suspendiert wurde.

Der Cholesteringehalt wurde nach dem Verfahren von Watson (Chlin. Chim. Acta, 1960, 5, 637) bestimmt, das es ermöglicht, das Cholesterin aus 20 μΐ Serum oder Plasma ohne Entproteinisierung m bestimmen.

Man erhält auf diese Weise die nachfolgenden Ergebnisse. In den verschiedenen Tabellen bezeichnet XTE den mittleren Cholesterinwert der Gruppe der Knntrolltiere, XTR den mittleren Cholesterinwert der Gruppe der behandelten Tiere, wobei das Zeichen + einen bedeutenden und + + einen sthr bedeutenden Unterschied anzeigt.

Isopropyl-3-aminocarbonylpropylalkohol ·

Produkt	Wert des Cholesterin- gehalts g/l Serum	Mittlerer Unterschied XTE XTR	Verringerungswert TD % XTE-XTR ino
Kontrolle (Gummiarabikumlösung) Produkt nach der Erfindung 100 mg/kg 400 mg/kg	0,79 (0,58 bis 1,03) 0,56 (0,45 bis 0,66) 0,38 (0,34 bis 0,48)	0,23+ + 0,41 + +	XTE
29 52

b) 4'-Chlorphenoxyisobutyrat von N-CyclohexylO-aminocarbonylpropylalkohol

Produkt

Kontrolle (Gummiarabikumlösung)....

Produkt nach der Erfindung

100 mg/kg

400 mg/kg·

Wert des Cholesteringehalts g I Serum

0,79 (0.58 bis 1.03)

0,66 (0,53 bis 0,92)

0,46 (0,40 bis 0,55)

Mittlerer Unterschied
XTE — XTR

0,13 +
0.33+ +

Verringerungswert TD %

16 42

c) 4-Chlorphenoxyisobutyrat von 3-Benzylnxycarbonylpropylalkohol

Produkt

Kontrolle (Gummiarabikumlösung)....

Produkt nach der Erfindung 100 mg/kg

400 mg/kg·

Wert des Cholesteringehalts g 1 Serum

0,65
(0,56 bis 0,71)

0,56
(0,48 bis 0,61)

0,50
(0,41 bis 0.56)

Mittlerer Unterschied

0,09 +
0.15+ +

Verringerungswert TD %

14 23

d) 4'-Bromphenoxyisobutyrat von 3-ÄthoxycarbonylpropyIalkohoI

Produkt

Kontrolle (Gummiarabikumlösung)

Produkt nach der Erfindung

100 mg/kg

400 mg/kg.

Wert des Cholesteringehalts g/l Serum

0,59
(0,49 bis 0,73)

0,56
(0,48 bis 0,70)

0,45
(0.34 bis 0,55)

Mittlerer Unterschied

0,03
0,14+ +

Verringerungswert TD %

5 24

e) 4-Chlorphenoxyisobutyrat von S-iDimethylaminocarbonylJ-propylalkohol

Dieses Produkt wurde vorausgehend geprüft (eine Behandlungswoche) und weiterhin nach zwei Behandlungswochen.

Behandlung während einer Woche

Produkt	Wert des Cholesterm- gehalts g/I Serum	Mittlerer Unterschied XTE XTR	Verringerungswert TD % XTE-XTR .„ XTE
Kontrolle (Gummiarabikumlösung).... Produkt nach der Erfindung lOOme/kg 400 mg/kg	0,74 (0,61 bis 0.87) 0.65 (0,56 bis 0,77) 0,57 (0,50 bis 0,70)	0,09 + 0,17+ +	12 23

209 531/570

Behandlung während zwei Wochen

Produkt

Kontrolle (Gummiarabikumlösung).

produkt nach der Erfindung

100 mg kg

400 mg kg.

Wert des Cholesteringehalts g 1 Serum

0.65
(0.46 bis 0.75)

0.52
(0.43 bis 0.60)

0.46
(0.29 bis 0,63)

Mittlerer Unterschied XTE XTR

0.13+ +
0,19+ +

Verringerungswert TD % XTE XTR

XTE

20 29

Die vorstehend angegebenen Ergebnisse zeigen, daß iie erfindungsgemäßen Produkte eine bedeutende Wirksamkeit bei 100 oder 400 mg kg Tiergewicht auf ftralem Weg aufweisen.

Therapeutische Anwendung

Die Produkte werden beispielsweise in der Form ♦on dragierten Tabletten oder Kapseln, wobei jede tOO mg Wirkstoff enthält, mit einer täglichen Dosis ♦on 2 bis 10 Tabletten oder Kapseln an Kranke mit tu hohem C'holesteringehalt verabfolgt.

D r charakteristischte Vertreter der bisher betannlen Verbindungen mit Cholesterinspiegel sentender Wirkung ist der unter der freien internationalen Kurzbezeichnung »Chlofibrat« bekannte Äthylfester der p-Chlorphenoxy-Isobuttersüure. Dieses Produkt ist zur Bekämpfung der Hypercholesterinämie liniversell bekannt und wird auf der ganzen Welt linter verschiedenen Handelsbezeichnungen vertrieben. Es handelt sich um ein Produkt von hervortagender Wirkung und sehr großer Bedeutung.

Trotz der erfolgreichen und ausgedehnten klinitchen Verwendung des Clofibrates hat sich indessen gezeigt, daß dieses Produkt die Wirkung von Anti-Koagulantien potentialisiert. die häufig bei der Behandlung von Koronar-Atherosklerose auftreten. Aufßibe der vorliegerden Erfindung war deshalb die erstellung von Verbindungen, die gegenüber diesem produkt eine gesteigerte Wirkung und größere Sicherfceit bieten.

Die erfindungsgemäßen Ester der p-Chlorphenoxyfeobuttersäure erfüllen diese Aufgabe. Sie sind unter eholeretischen Gesichtspunkten im Hinblick auf ihre Wirkung auf die Leberzellen vorteilhaft und potenlialisieren Antikoagulantien beträchtlich weniger als das Chlofibrat.

Diese — nachstehend näher zu belegende — überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der bekanntesten vergleichbaren Verbindung war dem Fachmann durch den Stand der Technik nicht nahegelegt. Die erfint ungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von der Mehrzahl der bekannten Derivate der p-Halogenphenoxyisobutterläure durch die Tatsache, daß sie fähig sind, diese Säure im Organismus zu regenerieren.

Zum Nachweis der vorteilhaften Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche an Hand einer erfindungsgemäßen Verfcindung der eingangs angegebenen allgemeinen Formel, in welcher X ein Chloratom und R die Gruppe — N(CHj)₂ bedeutet, durchgeführt. Diese Verbindung wird im folgenden als VII 8 bezeichnet.

Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt bei oralei und intraperitonaler Applikation bei Mäusen unc Ratten eine Toxizität. die exakt in der Größenordnung der des Chlofibrats liegt. Die hypocholesterinämischer und hypolipämischen Wirkungen sind bei gleichet Dosen bei Ratten (per os) mindestens ebenso intensiv wie die der Vergleichssubstanz.

Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt jedocl·

gegenüber dem Clofibrat drei entscheidende Vorteile

1. Sie besitzt eine choleretische Wirkung bei Ratter

und oraler Applikation, wie dies die nachfolgender

Versuchsergebnisse deutlich werden lassen.

3"	Dosis mg kg p. o.	Cholercse-Änderung in %	Cholerese 3 unc 4 Stunden nach Verabreichung des Produkts
Produkt 35	400	Cholerese 2 Stunden nach Verabreichung des Produkts	+ 10
VII 8	800	+ 25	+ 10.5
	400	+ 27	0
40 Clofibrat	800	+ 2	+ 6
	+ 16

2. Die gerinnungshemmende Wirkung der Anti· vitamine K wird weniger potentialisiert. eine Wirkung die Clofibrat bei Ratten nicht aufweist.

50

55

6ο

Produkte	Dosis mg kg ρ. ο.
Kontrollsubstanz
3-0i-Pheny]-/i-acetyl- äthyl)-4-hydroxy- cumarin-Na	0.1
3-(«- Phenyl-zi-acetyl- äthyI)-4-hydroxy- cumarin-Na	0.1
VII 8	400
3-(«-Pheny!-/i-acetyI- äthyl)-4-hydroxy- cumarin-Na	O.I
Clofibrat	400

j Zeit nach j Quick j in Se-I kunt'en

14

16

35

Zeit nach H ο w e 11

in Sekunden

213

3. Die gastritische Verträglichkeit ist der des Clofibrats überlegen, wie dies an Ratten nach A. R ο b e r I

11

und J. E. N e ζ a m i s, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.. (1953). festgestellt wurde, denen 4 Tage lang feste und flüssige Nahrung entzogen war. Produkte

Clofibrat

Produkte

Dosis in mg/kg

100 400

Ulcerogene Aktivität bei Ratten

Dosis in mg kg

100
400

Ulcerogene Aktivität bei Ratten

1,0

2,7

1.3 1.8 Die pharmakologischen Vergleichsversuche lassen also erkennen, daß die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber Clofibrat den Vorteil einer Aktivierung der Cholerese und eine bessere Verträglichkeit aufweist sowie weniger Nebenerscheinungen bewirkt.

Claims (1)

I 935 Patentansprüche:

1. p-Chlor- bzw. p-Brom-phenoxyisobuttersäureester der allgemeinen Formel

X-/ Vo-C-CO-O-CH₁CH₁CH₁-COR

CH₃

in welcher X ein Chlor- oder Bromatom und R eine Alkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy- oder eine