DE1815467A1 - Neue Chinolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Chinolidinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIGSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
TELEGRAMME ι ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN S1139
BANKKONTO: BANKHAUS H, AUFHAUSER
S MÜNCHEN 2,
5/
1 .-226 F/D
BEL UGLAP5 Paris, Frankreich
Meu© Chinolinderiirate und Verfahren au ihrer Herstellung
Bis vorliegende Erfindung betrifft neu® CMnoiinderivate
sowis ein Verfahren sur HerafcölliMig diese« Verbindungen.
•Genauer gesagt, betrifft dls Erfincfeog Deriv'ate des 4«
[Ortho·» (2' s 3' «-da.hyilrosypiopyios.yearbonyl}-poenyl ] -aminoine
der allgemeinen Formel I?
«το t
:d
In der sich up.t Eest CFT in der Stellung T öder 8 toefin»
J
und R und Ii Hassörstoff odexB aaoGiSsen elrien Ketal-
rest der Formel - " ^F d£.^5tel*len» P «Kd Q Alkyl-, Aral
^'""^τι Arylr^sfcs böü&ui'eii, sowiö die
soh vaFi;.?*iiglicheii anorg&nisehen «der ox'yaiiis
Salse der Vertoindungan der Formel I5 in denen R und R'
a H ISt. ■
909830/ 1 S10
BAi ORIGINAL
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharniakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere
eine beachtliche antiinflanmatorische Wirkung und eine intensive analgetische Wirkung.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien als
besonders interessante die folgenden Verbindungen genannt!
Das k"[ Ortho-iÖ', 3' »dihydro^ypropyioxycarbonyl) -phenyl ] araino-T^trifluormethyl-chinolin
und sein Ketal des Acetonsj
Das 4-[0rtvo-(21,3'-»dihydroxypropyloiq/earbonyl)~phenyllaraino-e-t^ifluonnethyl-chinolin
und sein Ketal des Ac
Das Verfahren der vorliegenden SrfiraMng v/ivd durch das
beigefügt« Reaktionssehema Ho, Λ erl'iuxerfc; es ist im
sentliehen dadurch gekennzeich2;.äi·. daS vüan ein 2,2-
, 111,- :^i? ©in ^-C
-7(oder O} --ferifluorniethy\-chinolin,
II, einwirken läßt, um des Kefeit -lies ^-^13
fluonoethyl-chinolins (I, mit It 4-- R! = ^r/ )
len, das man gegebenenfalls eisEfci» 3/ " sauren Hydrolyse unterwirft, um das entsprfeöherjie SaIs cl»s 4»[ö2*tho-(2',3*
«tlihydroxypropyloxycarläiiiijl)«]*;eftyl ]-aiviino-7ίoder 8)
trlfluormetbyl-ohlnolina (I, rait E *» R1 « H) au erhalten,
das durch Einwirkung eines tsas-J.söfc.en ί-ll.fctels die freie
Base ergibt, und dann, falls giyiTünscht, ölet;ο ietsstere
Verbindung in das gewünschte tLv:j*apsiit-iseh v^vta^gl
Salz Überführt.
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Die Alkylgruppe der substituierten 4-Phenylamino-chinoli«·
ne, II, wird unter den niedrig-Alkylresten ausgewählt,
und man verwendet inabesondere die 4~(0rtho~methoxycarbo»
nyl »phenylamino ) -7- (oder 8) - trif iv.oriRethyl-chinoline.
Das 2,2-P~Q~4»hydroxyraethyl~1,3-dioxolan, das man mit dem
Ghixiolinäerivat kondensiert* ist insbesondere das 2,2-M»
Die Umsetzung des 2,S-F~Q-4-hydinmysethyl-1,>-dioxolan8.
III, mit dem 4«(öröho»aIkoxyearlK>Kyi~phenylainino)«7«=
(oder 8)-trifluormethyl-ehinolin, II, wird vorteilhafterweise
in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alka litnetallhydrides oder -amides oder wie eines Alkalimetallles,
und unter Entfernung des gebildeten Alkanols aus dem Reaktionsmedium, durchgeführt.
Die Entfernung des gebildeten likaRols kann Insbesondere
dadurch erreicht werden, daß man das "^Ä-iossjaadivi
den Siedepunkt dee Alkanols orhitEt a&@r um unter
Druck destilliert.
Die Hydrolyse des Ketals des 4-[OrWiO-(S1,3*-dihydroxypropylox.ycarbonyl)-phenyl3-amino-?-(oder
8)-trifluormethyl-cliinolins
(I, mit R + R1 =» ^v,/ ) wird in Gegenwart
eines sauren Mittels, tfie Q ^* Chlorwasserstoff säure,
Schwefelsäure öder ParatoliiolsulfonsUure durohgefUhrt, wobei
man vorzugsweise das fr-eigesefoste Keton aus dem Reak«
tionsmecium durch Destillation entfernt.
Das basische Mittel, das man sur Zersetzung des Salzes
des 4-[0rtho-(2f,;5f-itihyarosiypropylosycarbonyl)-phenyl]-amine-7-(oder
8)-trifluorHiethyl-ohinoiiKs (I, rait R « R1
= H) vervresidefcr ist £nsliesoiuder<i Hatriumhydroxyd,
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BAi
hydroxyd, Ammoniak, Triäthylatnin, Natriumbicarbonat, Nafcriumacetat, Trinatriumphosphat oder Trinatriumcltrat.
Die Einwirkung des basischen Mittels auf das Salz erfolgt in Wasser·, oder in einem Gemisch aus Wasser» und einem oder
mehreren organischen Lösungsmitteln,' wie Dimethylformamid, Dloxan.
Die Isolierung des Salzes ist nicht erforderlich. Man kann das basische Mittel direkt im Reaktionsmedium, nach der Hydrolyse des Ketals, oder bald nachdem man in dieses Medium
ein Lösungsmittel oder ein Gemisch passender Lösungsmitteln
eingeleitet hat, einwirken lassen.
Die therapeutisch verträgliche Säure, die für die Salzbildung der Verbindungen der Formel I, für die R « R1 « H ist,
gewählt wird, ist Insbesondere die Chlorwasserstoffsäure,
die Essigsäure» die D-Weinsäure, die Zitronensäure, die Maleinsäure» die Nicotinsäure und die apfelsäure.
Die 4-(Ortho-alkoxycarbonyl-phenylaraino)-7-(oder 8)-tr!fluor»
methyl-chinoline »II, können insbesondere nach der in der
belgischen Patentschrift No. 710 321 oder in der französischen Patentschrift No. 1 369 967 beschriebenen Methode
hergestellt werden, d.h. durch Kondensation eines passend substituierten 4-Chlor-ohinollns und eines Alkylanthranllatee.
Bin Beispiel für «ine derartige Herstellung» das die Gewinnung dies ^-(Ortho-raethoxyoarbonyl-phenylaralnoJ-e-triflüorraethyl-ohinolins bezweckt, eine Verbindung, die In der
Literatur nicht beschrieben 1st, ist welter unten sum Zwek»
ke der Erläuterung wiedergegeben. Bs 1st wichtig festzuhalten» daß diese Verbindung eint bedeutende antiinflam-
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matorische Wirkung.und eine intensive anaigetische Wirkung
besitzt.
Die Verbindungen der Formel I, für die R » Rf « H 1st, können
gleichfalls nach einer im beigefügten Reaktionsschema Mo. 2 dargestellten Variante dess erflndungsgeraäßen Verfahrens
hergestellt werden, es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Anthranilat des 2,2-P-Q-4-hydroxyraethyl-ii^-dloxolana,
IV, in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem 4-ChIOr-?-(oder 8)-trlfluorinethyl»chinolin, V,
kondensiert, um das 4~ (OiMiho-(2 S ^-dlhydroxypropyloxycarbonyl)
-phenyl ] -amlno-7-( oder 8)-fcrifluorsiethyl-chinolin
(I, mit RaR' = H) 5SU erhalten.
Das saure Mittel, in dessen Gegenwart man die Kondensation des 4-Chlor-7-(odei» 8)-trifluorrnethyl-chinollns, V, und des
Anthranilafcs des 2,2-P-Q-4-hydrc:::ymethyl~1,>-dioxolans, iv,
durchführt, ist1 insbesondere ChlorwasserstoffsMure oder Schwefelsäure.
Die 4-ChIOr-?-(oder 8)-trlfluormethyl-chinoline, V, werden
in Analogie zu den von A*R. SURRB? und H.F. HAMMER, Am.Soc.
68, 113 (1946), CCPRICE und K.M. ROBERTS, Am. Soc. 68,
1204 (1946), H, ANIDERSAG, Ber. 8^,499 (1948) angewendeten
Verfahren, oder in Analogie zu dem in der französischen Patentschrift No. 1 514 280 beschriebenen Verfahren erhalten,
indem man die passend substituierten Anilinderivate mit Ätho^alylessigsäiiFe-äthylester, Äthoxymethylenmalonsäure-äthylester,
ß-Proplolacton oder Acrylsäure kondensiert, das entstandene Kondensationsprodulct cyclisiert, die
gegebenenfalls zusätzliche Carboxylgruppe durch Verseifimg freisetzt, decarboxyliert und dann die Hydroxylgruppe in
4-Stellung mit Hilfe eines Chlorierungsmittels durch ein
Chloratom ersetzt, gegebenenfalls unter Dehydratation.
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- ο —
Das Anthranilat des 2«2-P-Q-4-hydroxymethyl-t«>-dJ.oxolans
kann naoh dem In der französischen Patentschrift No. 1 421
beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
jedoch zu beschränken.
Beispiel 1; Acttonketal des 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl 1 -amino-7-trif luoirmethylchinoline
[I, mit -CSV* In Stellung 7 und R + R1 «
= h
Man vermischt 40 ecm 2,2-Dlmethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dloxolan
und 40 ecm Toluol. Man dehydratisiert durch azeotrope
Destillation, läßt die Innentemperatur auf 850C kommen,
ftigt 250 mg ölige, 50#ige Natriusnamidsuspension und dann
9i9 S 4-(0rtho-methoxycarbonyl-phenylamino)-7-trifluormethylohlnolln
(beschrieben in der französischen Patentschrift No. 1 369 967) hinzu. Man rührt unter reduziertem Druck,
zwischen 50 und 100 mm Quecksilber, erhitzt 5 Stunden lang auf 850C; läßt auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 100 ecm
Wasser, 5 ecm wässrige, gesättigte Natriumchloridlösung und 50 ecm Methylenchlorid hinsu; man rührt* dekantiert, extrahiert
die wässrige Phase mit Methylenclilorid, vereinigt die
Extrakte mit der Methylenchloridhauptphase und wäscht mit Wasser; man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert
und destilliert im Vakuum bis zur Trockne; man gewinnt 12,5 g Rohprodukt (theoretisch: 12,79 g)» das man unter
Rückfluß in 40 ecm Isopropyläther löst; man filtriert
heiß und engt auf 15 ecm ein; beim Abkühlen kommt die Kristallisation
in Gang; man stellt eine Stunde lang in Eis, saugt ab, teigt mit eiskaltem Isopropyläther an und trocknet
im Vakuum; man erhält 9,53 g Acetonketal des 4-[Qrtho~ (2',3'-dihydroxy-propyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-7-trifluor-
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methyl-chinolins, das bei 103 bis 1040C schmilzt} eine erneute Kristallisation durch Erhitzen und Abkühlen in Isopropyläther
ergibt das reine Produkt, das bei 1O7°C schmilzt (Ausbeutet 68,
Das Produkt liegt in Form farbloser Prismen vor, löslich
In den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmittel und unlöslich in Wasser.
Analgget. Q25H21P5N2O4 « 446,42
Berechnet« C 61,88 H 4,74 P 12,77 N 6,28 %
Gefunden: 62,0 4,8 ' 12,5 6,5 #
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben.
Beispiel 2: 4-Γ Ortho-(2 *, 3'»dlhydroxypropyloxyearbonyl)-phenyl ] -amlno-7- trifluormethyl-ohlnolln
(I, mit CPj In Stellung 7 und R « R! -H)
Man suspendiert unter inerter Atmosphäre 5,17 g Acetonketal
<äes %- i ©i*tho-28 ΰ 3' »dihydroxypropj-loacycarbonyl) -phenyl ] -amlno-T^tsrifluormethyl-ctiinoIiBs
fe^Kalten nach Beispiel 1) in
15 ©em lasser und erhitzt mater Rühren auf 95°0» man fügt
3 eem konzentrierte Ghloi^asserstoffsKure hinzu und rührt
15 Minuten lang bei 92 bis 959Gg mm stellt eine Stunde lang
iB SiSi ärennt die Kristalle ab, saugt ab, teigt mit eiskaltem
Wasser an und trooknet im Vakuum» man gewinnt 4,93 £
Hydrochlorid in gelben Kristallen, die bei l4o bis 150°C
schmelzen; man löst das rohe Hydroohlorid in 15 con Dimethyl··
formamid durch Erhitzen auf dem siedenden Ifasserbad, fügt unter Rühren 10 com Wasser, dann 2 ecm Triethylamin
hinzu; stellt eine Stunde lang in Sie, saugt ab, witscht mit Wasser und trocknet im Vakuum» man gewinnt 4,29 β Produkt,
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das bei 175°C schmilzt; durch Umkristallisation aus Äthanol
erhält man einen ersten Anteil von 3,11 g 4-(Ortho-(2f
,3' -dihydroxypropyloxycarboiiyl) «phenyl ]-amino-7-trif luormethyl-chinolin
(Ausbeute: 66$); der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Das Produkt liegt in Form farbloser M&öeln vor, löslich in
Alkohol, ifenig löslich in Kfcher und Benzol und v,niös!ioh
in Wasser.
Analyse; G20H17F3^20^ ~ 2^i 36
Berechnet: G 59,11 H 4,22 P 14,OJ N 6,89 %
Gefunden: 58,8 k,6 13,6 6,6 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht;
beschrieben.
Beispiel 3: Acetonketal des ft-[Ortho-(2\,3_V^
pxyoarbonyl) -phenyl ]-amlno~8«trifluonnethyl"
chinolins (I, mit -CF^ in Stellung 8 und η -5- H1
Zu 80 com 2,2-Dimethyl~4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan fügt
man 100 ecm Toluol, dann destilliert man das Toluol unter
reduziertem Druck, so daß das vorhandene Wasser entfernt wird. Zu dem so erhaltenen wasserfreien 2,2-Dimethyl-4«hy-
droxymethyl-1,3=dioxolan fügt man unter inerter Atmosphäre
0,25 g ölige, 50#ige Natriurahydridsuspension hinzu und
dann 21,3g 4*(Ortho-methoxycarbonyl-phenyiamino)-8-trifruor
methyl-chinolin. Man rührt 5 Stunden lang bei 850C unter
einem Vakuum zwischen 50 und 100 mm Quecksilber. Man kühlt
ab, fügt eine wässrige Natriumchloridlösung hinzu, rührt,
extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht
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die Methylenchloridextr&kfce mit; Wasser, trocknet sie,
engt sie durch Destillation unter reduziertem Druck bis
zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit Petroläther (Siedepunkt 65 bis 750C), trocknet, kristallisiert aus
Isopropyläther und erhält 23,8 g Äcefconketal des 4-[0rtho-(2',
3' -eühyäroxypropyloxycartoonyl) -phenyl ] -£niino-8~trifluormethyl-chinolins,
Fp « 1ü8°C.
Daa Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor, löslich
in Alkohols Chloroform;, Äuston und. Me'shylenshioriii, wenig
löslich in Isopropylfeithas? usnd mUöalich in Wasser.
Analyses C^J^^P^UO«.
Berechnett C 61,88 H Qefundeni 6i,9
F 12,77 12,9
6,28 6,4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Bas Äusgangsprodukt, das 4~(0rtho-methoxycarbottyl-phenylamino)~8-trifluormethyl-ehinolin
td.rd nach dem weiter unten
beschriebenen Verfahren erhalten.
äthjrlesterj»
Eine Mischung von 54,8 g Orfcho-trifluomiethylanilin und
75#5 g Kthoxymethylen~mlons&m*8~Uthy!ester wird unter
inerter Atmosphäre auf 120*C gebrneht. Man hält sie eine
Stunde lang bei dieaer Temperatur, wobei raan durch Destillation
das gebildete Äthanol entfernt. Masa kühlt ab, vervollständigt
die Entfernung dea Äthanols durch Destillation unter reduziertem Druck s kühlt und gewinnt 115 g
Ortho-trifluormethylanilinoniethylen-malonaäure-äthylester,
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der so wie er 1st für die nachfolgende Stufe verwendet
wird.
Sine Probe dieses Produktes wird aus Petrolather (Siedepunkt 65 bis 75eC) uinkristalliaiert, Fp * 94eC,
Berechnet: C 54,38 H 4,8? P 17,21 N 4,23 %
Gefunden: 54,5 4,7 16,8 4,5 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben.
Stufe B:
Eine Mischung aus 113 g rohem Ortho-trlfluormethylanilinomethylen-malonsäure-äthylester, erhalten nach Stufe A,
und 115 ecm Phtnol/nlfiRiF rasch unter inerter Atmosphäre
erhitzt. Um 195eC beginnt das gebildete Äthanol zu destillieren. Nach Ablauf von etwa 30 Minuten erreicht die Innen
temperatur 250*C und die Reaktionsmischung kocht frei am
Rückfluß. Man kocht eine Stunde lang am RUckfluS, kühlt ab, fügt 25 ecm Aceton hinzu, IKBt kristallisieren, isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen, wäscht sie,
trocknet sie und erhält 71,5 g 3-CarbMthoxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin, Pp. « 210 bis 214°C, so wie es
ist, wird es in der nächfolgenden Stufe verwendet.Eine
Probe dieses Produktes wird in Äthanol kristallisiert, Pp. » 216°C.
Gefunden: 54,5 5*8 19,6 4,9 %
*Botfelt bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nierit
beschrieben.
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Stufe_TCi
In eine Mischung aus 300 ecm Wasser und 100 ecm 10n wässrige
Natriumhydroxydltfeung gibt rcan unter inerter Atmosphäre
70 g rohes J-Carbäthoxy-^-hydroxy-S-trifluomiethylchlnolin,
erhalten nach Stufe B. Man bringt die Reaktionamischung
zum Kochen am RUckfluß und hält sie 2 Stunden
und 45 Minuten lang am Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird
auf eine Mischung von Wasser, Eis und 100 com wässrige
11„8η Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen. Durch Absaugen
irollert man den gebildeten Niederschlag, wäscht Ihn mit
Wasser, trägt ihn in eine Lösung von 20 g. Natrlumbicarbonat
in S 1 Wasser ein. Man erhitzt die Mischung auf 90*0, isoliert durch Filtration einen leichten unlöslichen Bestandteil,
säuert das FiItrat mit Essigsäure so an, daß der pH
auf 5,5 gebracht wird. Man isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält
58 g J-Carboxy-^-hydroxy-S-trlfluormethyl-chinolin,
Fp. « 290 bis 892eC, man verwendet es so wie es ist für
die nächste Stufe.
Eine Probe dieses Produktes wird unter Behandlung mit Kohle
durch Erhitzen und Abkühlen In Aceton kristallisiert. Man erhält so das reine ^-Carboxy^-hydroxy-e-trifluonnethylchinolln,
Fp «■ 292eC.
| Analyset ( | C | 6p3 | HO5 | - 257« | 2, | 1bö | F | 22, | 16 |
| Berechnet: | 51 | »57 | H | 2, | 55 | 21, | 8 | ||
| Gefunden: | 51 | ,6 | 6 | ||||||
N 5»*5 %
5»5 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Cf-9830/1510
stufe Dt1 Ifc^
äther
In 110 ecm Phenol/trägt man untt»r inerter Atmosphäre
56,5 g rohes 3-Carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-chlnolin
ein, das man nach 3tufe C erhalten hat. Man bringt die Reaktionsraischung rasch zum Kochen am Rückfluß und hält eine
Stunde und 15 Minuten lang sin Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 50eC ab, gibt 20 ecm Isopropyläther hinzu, kühlt sie auf 200C ab und läßt kristallisieren. Man
isoliert den gebildeten Niederschlag, indem man absaugt, wäscht, trocknet und erhält 45,8 g 4-Hydroxy-8-trifluor~
methyl-chinolin, Pp - 18O°C.
Eine Probe dieses Produktes wird unter Behandlung mit Kohle in Aceton kristallisiert. So erhält man das reine
4-Hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin, Pp » i80eC.
| Analyse: ( | C | 6 *lm | « 213, | 156 | P | 26, | 74 | K | 6, | 57 |
| Berechnet: | 56.3* | H 2, | 84 | 26, | 5 | 6, | 5 | |||
| Oefunden: | 56,6 | 3, | 1 | |||||||
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben.
Stufe B:
In 130 ecm Phosphoroxychlorid trägt man in kleinen Portionen 44,3 g rohes 4-Hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin ein,
das man in Stufe D erhalten hat, läßt 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen, bringt dann zum Kochen am Rückfluß
und kocht eine Stunde lang am Rückfluß. Man kühlt ab, entfernt den Phosphoroxychlorid-Uborschuß durch Destillation
unter reduziertem Druck. Zu dem erhaltenen Harz fügt man Wasser, EIe, dann 80 ecm wässrige Ammoniaklösung (22°
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Man rührt, e&tr&hiert UiG tf&sssrlge Phase rait ftther, wäscht
die Kthereatrakte mit einer verdünnten, wässrigen AinmoniakltSmmg,
dann mit Wasser, ilach dem Trocknen, der Behandlung
mit Kohle und. dem Sinengen bia sur 'froukne erhält man 45*4 g
4»Clilor-8-trlfluoriB8tliyl-ehißoläne Fp ~ 780C, das man so
wi-a es ist ;mr Herstellung des 4« (©rthQ
lasäino) -8-ts?ifluoi^nefch^l-eiilnolimi verwendet.
Eine Probe deo rohen 4«Chler-8-v;rifluorriiethyl-chinollna
wird in Petroläthes* (Kp « 65° bis 75°€) ki'istallieierfc,
Fp β T8oC.
Mallei C1nIW-CXH « 331S6O5
C 51,86 H 2,18 F 2*,61 Gl %5,3 N 6
Gefunden: 52,8 S9J 2**9 15.5 5*8 %
Soweit bekannt, ist dies© Verbindung in &©r Mteratui» nicht
fcsschriefesn.
Stufe F?
raethyl-chinoiin (XI5 ra:lt frifiuoriaetfeyl in Stellung
und niedrig-AXteyl » Methyl).
In 100 ceai wttssriga Sn=ChlOFwass-äti'stoffsäurel?l8tmg trägt
man 23s>^S g rohes 4«Chlos>~8~tÄ'>ifiuoFnifcitiijl-'Chlnoiin ein,
das wan in Sfewf© E erfialten hat, dann 15,85 g Anthranilsäure-
wMthjlmit&r, Man bringt die Rsaisfeioiissnischung svsn Koehen am
BUokfluß und kocht 50 Minuten Isms am RUcicfluS. Man kühlt
ab, läßt dl© Kristallisation aitsli ausbreiten, isoliert den
gebildeten S-Tiederschlag durch Absaugen, tr-ägt ihn in "300. com
wässrige, gesättigt® KfatriiMbiearbonatlöaung ©in, rührt,
fOj;·;!; Me'GäiyleoöhlorliJl su, rührt, ©fitfemt durch Filtration
«iufeii uinX'iislichen BiusfcriMdfeeil, -t^eimt die orgavilsche Phase
dUÄ'ßfj. Bfik-antieren ab, t;'a8cte% 01^ mit Vlasser mid engt sie
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bis zur Trockne ein. Dtü' Rückstand wird in'Methanol kristallisiert
und man erhält öl,3 S 1^-(Ortho-inethoxyearbonyl·-
pheriylamino)-8-trifluoriaethyl-chinolin, Pp »
Berechnet: C 62,^5 H 3,78 F i6546 N 8,09
Gefunden: 62S2 4,0 16,3 8,0
(Chloroform)
Absorption bei 3 297 und j5 2β^ cm"', entsprich* der -H-H-Oruppieimng
Absorption bei 1 691 cm" ^, enteps'icht der Cax'bonylgr^ppe
Absorption bei 1 142 tmd 1 147 cm"*1, entspricht der CP^-
Gruppe.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben.
z2^^
[I, Biit CF^ in Stellung 8 und H = R' ^H
C durch Uiiie β ter^ng)}
In eine Mischung aus 69 öom Maeser und. 1δ ecm wässrige
ChlorwasserstoffsiiurelSsuri^ vm-. 22° Es ferlist svian 19,8 g
Acetonketal des ^-[Ortho·» (2',3' «dih^ciff'Qc-f.ypropyloxycarboiiy
phenyl]-amlno-8-trifluoi^töthyl-ehinolins ein (erhalten
nach Beispiel 3), bx'lKgfc die TiiSjöeratur der HeaktionsMso
auf 950C1, hält diese temp α rat m* 15 Minuten. lar?-g aufrecht,
kühlt auf 0*C ab, läßt krlotalliaieren, isolierfe das rohe
Hydrochlorid durch AbsaugeB, ^äiisht es «ßd trägt es In eine
Mischung aus 6ö ecm Dimethylforifl&Biid, 40 acm Massel* und
10 ecm Trläthylamin ein. Ss löst; sieh. Ußtl kristallisiert
dann aus,Man isoliert das Kriätallisafe durch Absaugen*
wäscht esa trocknet <sa und er5iäl% ?6 g rohe Base, Pp -■
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BAi OBlSiNAL
Die rofee Base wird unter Behsu&dlusig mit Kohle in Methanol
kristallisiert und man esiüUt 11,95 S 4-l0rfcho-(2· ,51^Oi-
chinolin, Pp « 179 bis i80°C.
Die Verbindung liegt in Fosra eines Testen farblosen Produk
tes vor, löslich in Alkoholen, Aceton» sens· wenig löslich
in fttlier, Chlorofornj und Methj-leiiehio^id und unlöslich in
Wasser.
Berechnet: C 59,11 H k,ü2 F i4,03 N 6,89 %
Gefunden: 58*9 4,3 15,8 7,0 %
Beispiel 5: 4-[ Ortho» (2 *, j* ! "di'oydiOxypropyloxycarbonyl)-
~3^ *™
(I, mit CF.7j ia £ Hung 8 und R » R' » H,
Man rührt unter Erhitzen am RUclrrii*f? ** ■*«? ijlssteng aas 2
dos Esters aus Anthranilsäure und 2,2-υΐΠ!9&1ΐϊΊ-4<-}57αϊΧ)Χ2Γ-·
raethyl-1,3-dioxolan (beschviefc.en in der französischen Patent
schrift 1 k?A 229), h2 g ^-Chlor-e-trifluormethyl-chinolin
(beschrieben in Beispiel 5)* 36 ecm konzentrierte Chlorwasserstoff
säure und >00 ecm Wasser 45 Minuten lang.
Man filtriert, läßt das Filtrat bei der Temperatur von 00C
3 Stunden lang stehen, saugt das Hydrochlorld ab, wKscht es,
trägt es dann in eine- Mischung aus S^O ecm Dimethylformamid,
160 ecm Wasser und 40 ecm Trläthylamln ein. Man isoliert
das Krlstaliisat durch Absaugen· nascht es, trocknet es und
erhält 45 g ^EOrtho-aSJ'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-8-trifluonaethyl-chinolin,
Fp » 179 bis i80*C,
identisch mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Produkt·
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Verfährt man auf gleiche Weise, aber ausgehend von ^Chlor-T-trifluormethyl-chinolin, so erhält man das 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyXoxycarbonyl)-phenyl]«amino-7«
trifluormethyl-chinolin, das mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Produkt identisch ist0
Wie oben bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemääen
Produkte interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie
besitzen insbesondere eine bemerkenswerte antiinflammatorische
Wirkung und eine intensive analgetische Wirkung.
Sie können zur Behandlung aller Muskel-, Gelenk- und Nerven- '
schmerzen verwendet werden« für rheumatische Beschwerden, Zahn·
schmerzen, Gürtelrose, Migräne und zur komplementären Behandlung fieberhafter und Infektiöser
Diese Produkte werden buccal, perlingual, transcutan und
rectal angewendet, oder lokal unter topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten.
Sie können in Form von injizierbaren Äsungen oder Suspensionen
vorliegen, verpackt in Ampullen, in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, als Tabletten, überzogene Tabletten,
Kapseln, Sirups, Supposltorien und Salben.
Die zweckdienlicheDosierung erstreckt sich zwischen 50 mg
und 1 g pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem verwendeten Derivat und der Art der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder
Suspensionen, Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirups, Suppositorien und Pomaden werden nach üb^jLifren Verfahren
hergestellt.
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Claims (1)
- ©, t © si t a a s ρ Is I! o Sivm& I8 j© lfessaiptiSals© öla fF und Q, Alkyl«,iaE ^ Is - H lotgsaiaο 4=» I @s?tti€> <= (2δ ο J@i?sfe©llmalig©-9C9830/1510in der der Cf «-Rest sich in Stellung 7 oder Stellung 8 befindet, und R und R* je Wasserstoff oder Susannen einen Ketalrest der Forael x «χΡ darstellen, P und Q Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste ^Q, bedeuten, sowie der therapeutisch vsrir&gllohen anorganischen oder organischen Salze der Verbindungen I, in denen R ■ H* -H 1st, dadurch gekennzeichnet, ü&M man ein 2,2~P-Cfc-4~hydroxy!aethyl-1,;5-dioxolan auf ein ^-iCrtho-alicoxyoarbonyl-phenylejnlnoJ-Y-Coder 8)-trifluomethyl-Ohinolin einwirken läßt, um das entsprechende Aeetonketal des 4-[Ortho-(2t,3i-dihydroxypropyloxyoftrbon3rl)-piiefiil3-SMino-7-(oder 8)-trlfluormthyl-ehinolins hersusteli«, das man gegebenenfalls einer sauren Hydrolyse , im das entspreehende Sals des 4-[0rttao»{2f,3(-8)-tru» ·""iluotm«. L^l-eliliioliBs su erhalten* 'das duroh Simrlrkung ^uisohen Mittels die frei« Base ergibt, letztereda2m gegebenenfalls umr Bitiwirtar,ig einer thera» pmttlscti Y»fl;rSglicli#ii anargainiseii&ii oder organischen unterwirft, um du» gewiaaclife. S*OL* hersustellen.3« 'Venfaiii"«» naeh Ansprui^ 4, d> '. rch gekennzeichnet^ da3 päh «to »ν ^•^-^(-^«-bif^ra'qfeMtiiyi.-· 5-dio»>lan. auf ein 4-Ortho im?thoi^iU ^Oyl-pfeenyloKluo)«?* (c«ii#r 8)-ftMaüll!i eifarlrteta ItSt,. üb aam fetal de» ilhji^iwjqfpiOpylojsyaaAc^ 8)»fluorsaeäiyi-ßhiiiolins hersrü»tolls!&« das dur^h tmwe Hydrolyse und ÄßitihiiefeiMi duroh Einwirkung β Ja·* baülsseli«» das gesuölifce 4-[0rtho- (S *, 3" -dihydroacypropyloxyoarbonyl) phenyl3-araino-7-(oder 8)~trtfluo2"!aethyl~chin©lin ergibt.6. Verfahren nach Anspruch 5* ila<te?oh gekennzeichnet, daßman ausgehend von 2,2-DiJCRethyl<«|!»liydroxyiaethyl-1,3^dioxolan und 4-(0rtho-«ftthoxyoarbonyl-phen^laaiino)-7-trifluormethyl« ehiftolln das 4-[Ortho-(S',5f-.(liiiydroxypropyioxyoarbonyl)*-909Π30/phenyl J-aaüno-T-trifluonnethyl-chinolin und sein Aoetonketal erhält.7« Verfahren naeh Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von 2,2-Dimethyl-4-hydro:xymethyl-1,>»dioxolan und 4» (Ortfco-mefchoxycarbonyl-phenylaroino) -8»trifluormethylehinolin das 4-[Ortho-(2S3l-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl1-amino-8«trlflUQrmethyl-chinolin und sein Acetonketal erhSlt,8. Variante des Verfahrens nach Anspruch 4» dadurch gekenn zeichnet, daß man einen AnthranilsEureester des 2,2-P-Q-4-hydroxyffietnyl-1,3-dioxolan8 in Gegenwart eines sauren Hit« teils mit 4-Chlor~7*.(oder 8)-trifluonnethyl-chinolin kondensiert, um nach Behandlung mit einem basischen Mittel das 4-[Ortho-(2*,3*-dEihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl ]-araino-7*>(oder 8)-=trifliiorroethyl-chinolln zu erhalten.9· Verfahren nash Anspruch Bs imümvoh gekennzeieft* ^t, man ausgehend vom Anthranilsäure^© ν ά·$Ε S^ß-DiLtieih^l-''·- hydroxymethyl-i,3-dioxolniis und des 4-Chlor-7-(oder 8)- . trifluormethyl-chinolins das 4- [ Ortho- (2f, 3 · -dihydroxypro pyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-7- (oder 8)-trifluonaethylohinolin erhält.10 · 4- (2 * -CÄrbomethoxy)-phßnylamino-8-trifluorraethyl-chinolin.11. therapeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung naeh Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.909830/1510IS. Therapeutisch© Zusammensetzungen, dadurch gekermsseich·» net, daß sie wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 2 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.13· Therapeutische Zusasanensetsungen^ dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ©ine Verbindung nach Ansprueh 3 und einen pharmazeutischen Tr&gev enthalten.909830/1510
Applications Claiming Priority (8)
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| FR146326 | 1968-03-29 | ||
| FR146326 | 1968-03-29 | ||
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| FR163980 | 1968-08-23 | ||
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| DE1815467C3 DE1815467C3 (de) | 1977-07-14 |
Family
ID=
Also Published As
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| NL6818759A (de) | 1969-07-01 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |