DE1815467B2 - 4- eckige klammer auf ortho-(2',3'- dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl eckige klammer zu -amino-8-trifluormethylchinolin und seine salze und arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft das 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyO-phenylJ-amino-S-trifluormethylchi- nolin der Formel

HN

C-O-CH₂-CHOH-CH₂OH

sowie seine therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Salze.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine beachtliche anti-inflammatorische Wirkung und eine intensive analgetische Wirkung.

Sie können zur Behandlung aller Muskel-, Gelenk- und Nervenschmerzen verwendet werden, für rheumatische Beschwerden, Zahnschmerzen, Gürtelrose. Migräne und zur komplementären Behandlung fieberhafter und infektiöser Zustände.

Diese Produkte werden buccal, perlingual, transkutan und rekta! angewendet oder lokal unter topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen, verpackt in Ampullen, in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirups, Suppositorien und Salben.

Die zweckdienliche Dosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 1 g pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem verwendeten Derivat und der Art der Verabreichung.

Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Tabletten, überzogene

467 ₂

Tabletten, Kapseln, Sirups. Suppositorien und Salben werden nach üjblicken Verfahren hergestellt

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und pharmazeutisch üblichen Hilfs- vnd Trägerstoffen bestehen.

Die überraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung, insbesondere auch gegenüber dem aus der OE-PS 2 58 909 bekannten 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-8-chlorchinoiin, geht aus den nachstehenden Vergleichsversvchen hervor:

Vergleichsversuche Test der analgeüschen Aktivität

Der angewandte Test beruht auf der von R. K ο s t e r et coll. (Fed. Proc J 959,18,412) angegebenen Tatsache, daß die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus charakteristische, wiederkehrende Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden andauern können. Die Analgetika verhindern oder unterdrücken dieses Syndrom, das deshalb als Erscheinungsform eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden kann.

Man verwendet eine Essigsäurelösung von 6%o in Wasser, das mit 10% Gummi-arabicum versetzt ist. Die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslösende Dosis beträgt 0,01 ccm/g, das sind 60 mg/kg Essigsäure. Die Analgetika werden auf buccalem Weg eine halbe Stunde vor der intraperitonealen Essigsäureinjektion verabreicht, wobei die Mäuse ab dem Vortag des Versuchs nüchtern sind. Bei jeder Dosis und für die Kontrollproben, die jeder Test obligatorisch umfaßt, verwendet man eine Gruppe von fünf Tieren. Die Streckungen werden beobachtet und bei jeder Maus gezählt, dann in der Gruppe der fünf addiert, und zwar während einer Beobachtungszeit von 15 Minuten, die sofort nach der Essigsäureinjektion beginnt.

Unter diesen Bedingungen ergeben sich die folgenden aktiven Dosen DA»:

Phenylbutazon 50 mg/kg

4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxy-

carbonyl)-phenyl]-amino-8-chlorchinolin 23 mg/kg 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-

8-trifluormethylchinotin 4 mg/kg

Zusammenfassung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine überraschende, wesentlich höhere analgetische Aktivi tat als Phenylbutazon und die Verbindung gemäß dei OE-PS 2 58 909.

Test der Toxizität auf buccalem Weg bei der Maus

Die Produkte wurden in wäßriger Lösung, die mi Polysorbat 80 versetzt war, eingesetzt; sie wurden mi einer Magensonde per os Gruppen von 10 Mäusen, di seit dem Vortag nüchtern gehalten worden warer verabreicht. Die Tiere wurden während 8 Tage beobachtet. Folgende Resultate wurden erhalten:

Phenylbutazon
^[Ortho-^S'-dihydroxypropyloxycarbonyO-phenyrj-amino-S-chlorchinolin

4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-8-trinuormethylchinolin

DL₅₀
DL₅₀
DL₅₀

= 680 mg/kg

3 g/kg = 16 g/kg

Der therapeutische Index
für Phenylbutazon

beträgt

rurHOrth^'^'-dihydroxypropyloxycarbonylJ-phenyll-amino-8-chlorchinolin

fiir4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-8-trifluormethylchinolin

680
3000

16000

= 13

= 130

= 4000

entstandene Kondensationsprodukt cyclisiert, die gegebenenfalls zusätzliche Carboxylgruppe durch Verseifung freisetzt, decarboxyliert und dann die Hydroxyl-

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird durch das beigefügte Reaktionsschema Nr. 1 erläutert; es besteht im wesentlichen darin, daß man ein 2,2-P-Q-4-Hydroxymethy!-1,3-dioxolan, 111. worin P und Q Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, auf ein 4-(Ortho-niedrigalkoxycarbonylphenylamino)-8-triflurmethylchinolin, II, einwirken läßt, um das Ketal des 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-jmino-8-trifluormethylchinolins herzustellen, das man einer sauren Hydrolyse unterwirft, um das entsprechende Salz des 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypro· pyloxycarbonyO-phenylj-amino-S-trifluormethylchinolinszu erhalten, das durch Einwirkung eines basischen Mittels die freie Base ergibt, und dann, falls gewünscht, diese letztere Verbindung in das gewünschte therapeutisch verträgliche Salz überführt.

Die Alkylgruppe der substituierten 4-Phenylaminochinoline, II, wird unter den Niedrig-Alkylresten ausgewählt, und man verwendet insbesondere das 4-(Ortho-methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethylchinolin.

Das 2,2-P-Q-4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolan, das man mit dem Chinolinderivat kondensiert, ist insbesondere das 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-methyI-1,3-dioxolan.

Die Umsetzung des 2,2-P-Q-4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolans, III, mit dem 4-(Ortho-niedrigalkoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethylchinolin, II, wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrids oder -amids oder eines Alkalimetalls, und unter Entfernung des gebildeten Alkanols aus dem Reaktionsmedium durchgeführt.

Die Entfernung des gebildeten Alkanols kann insbesondere dadurch erreicht werden, daß man das Reaktionsmedium über den Siedepunkt des Alkanols erhitzt oder es unter reduziertem Druck abdestilliert.

Die Hydrolyse des Ketals des 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyO-phenylJ-amino-e-trifluormethylchinolins wird in Gegenwart eines sauren Mittels, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt, wobei man vorzugsweise das freigesetzte Keton aus dem Reaktionsmedium durch Destillation entfernt.

Das basische Mittel, das man zur Zersetzung des Salzes des 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-aniino-8-trifluormethylchinolins verwendet, ist insbesondere Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak, Triethylamin, Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Trinatriumphosphat oder Trinatriumcitrat.

Die Finwirkune des basischen Mittels auf das Salz erfolgt in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dioxan.

Die Isolierung des Salzes ist nicht erforderlich. Man kann das bpsische Mittel direkt im Reaktionsmedium, nach der Hydrolyse des Ketals oder bald, nachdem man in dieses Medium ein Lösungsmittel oder ein Gemisch passender Lösungsmittel eingeleitet hat, einwirken

25 lassen.

Die therapeutisch verträgliche Säure, die für die Salzbildung gewählt wird, ist insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, die Essigsäure, die D-Weinsäure, die Citronensäure, die Maleinsäure, die Nicotinsäure und die Apfelsäure.

Die 4-(Ortho-niedriga!koxycarbonyiphenylamino)-8-trifluormethylchinoline, II. können insbesondere nach der in der BE-PS 7 10 321 oder in der FR-PS 13 69 967 beschriebenen Methode hergestellt werden, d. h. durch Kondensation eines passend substituierten 4-Chlorchinolins und eines Alkyianthranilats.

Ein Beispiel für eine derartige Herstellung, das die Gewinnung des 4-(Ortho-methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluorniethylchinolins bezweckt, eine Verbindung, die in der Literatur nicht beschrieben ist, ist weiter unten zum Zwecke der Erläuterung wiedergegeben. Es ist wichtig, festzuhalten, daß diese Verbindung eine bedeutende anti-inflammatorische Wirkung und eine intensive analgetische Wirkung besitzt.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann gleichfalls nach einer im beigefügten Reaktionsschema Nr. 2 dargestellten Variante des Verfahrens hergestellt werden, die im wesentlichen darin besteht, daß man ein Anthranilat des 2,2-P-Q-4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolans, IV, in Gegenwart eines sauren Mittels mit 4-Ch!or-8-trifluormethylchinolin, V, kondensiert, um das 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-8-trifluormethylchinolin zu erhalten. Das saure Mittel, in dessen Gegenwart man die Kondensation des 4-0110^8-^1^0^611^11^01^5, V, und des Anthranilats des 2,2-P-Q-4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolans, IV, durchführt, ist insbesondere Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Das 4-Chlor-8-trifluormethylchinolin, V, wird in Analogie zu den von A. R. Surrey und H. F. Hammer, Am. Soc, 68,113 (1946), CC. Price und R. M. Roberts, Am. Soc. 68, 1204 (1946), H. Andersag, Ber, 81, 499 (1948) angewendeten Verfahren oder in Analogie zu dem in der FR-PS 15 14 280 beschriebenen Verfahren erhalten, indem man das passend substituierte Anilinderivat mit Äthoxalylessigsäureäthylester, Äthoxymethylenmalonsäureäthylester, /3-Propiolacton oder Acrylsäure kondensiert, das

IS 15467

gruppe in 4-Stellung mit Hilfe eines Chlorierungsmittels durch ein Chloratom ersetzt, gegebenenfalls unter Dehydratation.

Das Anthranilat des 2,2-P-Q 4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolans kann nach dem in der FR-PS 14 21 229 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindi ng:

I. Herstellung von Ausgangsverbindungen

Beispiel 1

Acetonketal des 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonylJ-phenylJ-amino-S-trifluormethylchinolins

Zu 80 ecm 2^-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan fügt man 100 ecm Toluol, dann destilliert man das Toluol unter reduziertem Druck, so daß das vorhandene Wasser entfernt wird. Zu dem so erhabenen wasserfreien 2,2-Dimethy)-4-hydroxymethyl-1.3-dioxo)an fügt man unter inerter Atmosphäre 0,25 g ölige 50%ige Natriumhydrid-Suspension zu und dann 21,3 g4-(Orthomethoxycarbonylphenylaminoj-e-trifluormethylchinolin. Man rührt 5 Stunden lang bei 85°C unter einem Vakuum zwischen 50 und 100 mm Quecksilber. Man kühlt ab, fügt eine wäßrige Natriumchloridlösung hinzu, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter reduziertem Druck bis zur Trockne ein, wäscht den Rückwand mit Petroläther (Siedepunkt 65 bis 75⁰C), trocknet, kristallisiert aus Isopropyläther und erhält 23,8 g Acelonketal des 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbon\ l)-phenyl]-amino-8-trifluormethylehinolins, F= 108^C.

Das Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor, löslich in Alkohol, Chloroform. Aceton und Methylenchlorid, wenig löslich in Isopropyläther und unlöslich in Wasser.

Analyse: C₂₃H₂IF₃N₂O₄ = 446,42:

Berechnet: C 61,88, H 4.74, F 12,77, N 6.28%; gefunden: C 61,9. H 4.8, Γ 12,9. N 6.4%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt, das 4-(Ortho-methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethylchino!in, wird nach dem weiter unten beschriebenen Verfahren erhalten.

Stufe A

Ortho-trifluormethylanilinomethylenmalonsäure-äthylester

Eine Mischung aus 54,8 g Ortho-trifluormethylanilin und 73,5 g Äthoxymethylen-malonsäure-äthyiester wird unter inerter Atmosphäre auf 120°C gebracht. Man hält sie 1 Stunde lang bei dieser Temperatur, wobei man durch Destillation das gebildete Äthanol entfernt. Man kühlt ab, vervollständigt die Entfernung des Äthanols durch Destillation unter reduziertem Druck, kühlt und gewinnt 115 g Ortho-trifluormethylanilinomethylenmalonsäure-äthylester, der so, wie er ist, für die nachfolgende Stufe verwendet wird.

Eine Probe dieses Produkts wird aus Petroläther (Siedepunkt 65 bis 75°C) umkristallisiert; F = 94°C.

Analyse: Ci₅Hi₆F₃NO₄ = 331,288:

Berechnet: C 54,38, H 4,87, F 17,21, N 4,23%; gefunden: C 54,5, H 4,7, F 16,8, N 4,5%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

40 S-Carbäthoxy^hydroxy-S-irifluormethylchinolin

Eine Mischung aus 113 g rohem Ortho-trifluormethylanilinomethylen-malonsäure-äthylester. erhalten nach Stufe A, und 115 ecm Phenoläther wird rasch unter inerter Atmosphäre erhitzt. Um 195° C beginnt das gebildete Äthanol zu destillieren. Nach Anlauf von etwa 30 Minuten erreicht die Innentemperatur 250⁰C. und die Reaktionsmischung siedet frei am Rückfluß. Man hält 1 Stunde am Rückfließsieden, kühlt ab, fügt 25 ecm Aceton hinzu, läßt kristallisieren, isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen, wäscht sie, trocknet sie und erhält 71.5 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchinolin, F = 210 bis 214°C, das so. wie es ist. in der nachfolgenden Stufe verwendet wird. Eine Probe dieses Produkts wird in Äthanol kristallisiert. F = 216 C.

Analyse: Cn
Berechnet:
gefunden:

ii = 28Ϊ.218:
C 54,74. H 3.53, F 19,98, N
C 54,5, H 3,8, F 19,6. N 4.9%

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht besenrieben.

Stufe C
3-Carboxy-4-hydroxy-8-trifluonnethylchinolin

In eine Mischung aus 300 ecm Wasser und 100 ecm wäßrige 10 n-Natriumhydroxydlösung gibt man unter inerter Atmosphäre 70g rohes 3-Carbäthoxy-4-h>droxy-8-trifluormethylchinolin, erhalten nach Stufe B. Man bringt die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß und hält sie 2 Stunden und 45 Minuten lang am Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird auf eine Mischung aus Wasser, Eis und 100 ecm wäßriger 11,8 n-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Durch Absaugen isoliert man den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trägt ihn in eine Lösung von 20 g Natriumbicarbonat in 2 1 Wasser ein. Man erhitzt die Mischung auf 9O⁰C. isoliert durch Filtration einen leichten unlöslichen Bestandteil, säuert das Filtrat mit Essigsäure so an, daß der pH auf 5,5 gebracht wird. Man isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 58 g S-Carboxy^-hydroxy-S-trifluromethylchino-Hn, F = 290 bis 292°C, das man so, wie es ist, für die nächste Stufe verwendet.

Eine Probe dieses Produkts wird unter Behandlung mit Kohle durch Erhitzen und Abkühlen in Aceton kristallisiert. Man erhält so das teine 3-Carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchinolin, F = 292° C.

Analyse:C_nH6F₃NO3 = 257,166:

Berechnet: C 51,37, H 2,35, F 22,16, N 5,45%;
gefunden: C 51,6, H 2,6, F 21,8, N 5,3%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D
4-Hydroxy-8-trifluormethylchinolin

In 110 ecm Phenoläther trägt man unter inerter Atmosphäre 56,5 g rohes S-Carboxy^-hydroxy-e-trifluormethylchinolin ein, das man nach Stufe C erhalten hat. Man bringt die Reaktionsmischung rasch zum Sieden am Rückfluß und hält 1 Stunde und 15 Minuten lang am Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 50° C ab, gibt 20 ecm Isopropyläther hinzu, kühlt sie auf 20°C ab und läßt kristallisieren. Man isoliert den gebildeten

Niederschlag, indem man absaugt, wäscht, trocknet und erhält 45,8 g 4-Hydroxy-8-trifluormethylchino!in, F= 180⁰C.

Eine Probe dieses Produkts wird unter Behandlung mit Kohle in Aceton kristallisiert. Man erhält so das s reine4-Hydroxy-8-trifluormethylchinolin, F= 180⁰C.

Analyse: C₁₀HbF₃NO = 213.156:

Berechnet: C 56,34. H 2.84. F 26,74, N 6.57%;

gefunden: C 56.6. H 3.1. F 26.5. N 6,5%.

^e ίο

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E
4-Chlor-8-trifluormethylchinolin

In 130 ecm Phosphoroxychlorid trägt man in kleinen Portionen 44.3 g rohes 4-Hydroxy-8-trifluormethylchinolin ein. das man in Stufe D erhalten hat. läßt 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen, bringt dann zum Sieden am Rückfluß und hält 1 Stunde lang am Rückfluß. Man kühlt ab, entfernt den Phosphoroxychlorid-Überschuß durch Destillation unter reduziertem Druck. Zu dem erhaltenen Harz fügt man Wasser. Eis und dann 80 ecm wäßrige Ammoniaklösung (22^r Be). Man rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit einer verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen, der Behandlung mit Kohle und dem Einengen bis zur Trockne erhält man 45,4 g 4-Chlor-8-trif!uormethylchinolin, F = 78^C C, das man so. wie es ist. zur Herstellung des 4-(Ortho-methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethylchinolins verwendet.

Eine Probe des rohen 4-Chlor-8-trifluormethylchinolins wird in Petroläther (Kp = 65 bis 75°C) kristallisiert. F = 78'C.

Analyse: C₁₀H₅F₃ClN = 231,605:
Berechnet:

C 51,86, H 2,18, F 24,61, Cl 15,3, N 6,05%;
gefunden:

C 52.2, H 2,3, F 24,9, Cl 15,5, N 5,8%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe F
4-(Ortho-methoxycarbonyl)-phenylamino-

8-trifluormethylchinoIin

In 100 ecm wäßrige 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung trägt man 23,15 g rohes 4-Chlor-8-trifluormethylchinolin ein. das man m Stufe E erhalten hat dann 15,85 g Anthranflsäuremethylester. Man bringt die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß und hält 50 Minuten lang am Rückfluß. Man kühlt ab, läßt die Kristallisation sich ausbreiten, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, trägt ihn in 300 ecm wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatiösung ein, rührt, fügt Methylenchlorid zu, rührt, entfernt durch Filtration einen unlöslichen Bestandteil trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser und engt sie bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol kristallisiert, und man erhält 213 g 4-(Ortho-methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethylchinolm.

F=176°C

Analyse:C,₈H,jF₁NiO₂=34630:

Berechnet: C 6Z43. H 3.78. F 16.46. N 8,09%: gefunden: C 6ZZ H 4.0. F 163. N 8.0%.

I R-Spektrum (Chloroform)

Absorption bei 3297 und 3264 cm-', entspricht der — N — H-Gruppierung.

Absorption bei 1691 cm-', entspricht der Carbonylgruppe.

Absorption bei 1142 und 1147 cm-', entspricht der CF₃-G ruppe.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

IO II. Herstellung der erfindungsgemäiJen Verbindungen

Beispiel 2

4-[Ortho-(2'.3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-S-trifluormethylchinoliii

In eine Mischung aus 60 ecm Wasser und 12 ecm wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung von 22" Be trägt man 19,8 g Acelonketal des 4-[Ortho-(2'.3'-dihydroxypropyloxycarbonylJ-phenylJ-amino-S-trifluormethylchi- nolins ein (erhalten nach Beispiel 1). bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 95^C C. hält diese Temperatur 15 Minuten lang aufrecht, kühlt auf 0^c C ab, läßt kristallisieren, isoliert das rohe Hydrochlorid durch Absaugen, wäscht es und trägt es in eine Mischung aus 60 ecm Dimethylformamid, 40 ecm Wasser und 10 ecm Triäthylamin ein. Es löst sich und kristallisiert dann aus. Man isoliert das Kristallisat durch Absaugen, wäscht es. trocknet es und erhält 16 g rohe Base. F= 179 bis 180 C.

Die rohe Base wird unter Behandlung mit Kohle in Methanol kristallisiert, und man erhält 11.95 g 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-8-trifluormethylchinolin, F = 179 bis 180° C.

Die Verbindung liegt in Form eines festen farblosen Produkts vor, löslich in Alkoholen und Aceton, sehr wenig löslich in Äther, Chloroform und Methylcnchlorid und unlöslich in Wasser.

Analyse: C₂₀H₁₇F₃N₂O₄ = 406.36:

Berechnet: C 59.11, H 4,22, F 14,04, N 6,89%; gefunden: C 58,9. H 4,3. F 13.8, N 7,0%.

Beispiel 3

4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-

amino-8-trifluormethylchinolin

(Verfahrensvariante)

Man rührt unter Erhitzen am Rückfluß eine Mischung aus 48 g des Esters aus Anthranilsäure und 2.2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-13-dioxolan (beschrieben in der FR-PS 14 21 229), 42 g 4-Chlor-8-trifluormethylchinolhi (beschrieben in Beispiel 1), 36 ecm konzentrierte!

Chlorwasserstoffsäure und 300 ecm Wasser 45 Minuter

lang.

Man filtriert, läßt das Filtrat bei der Temperatur vor

0°C 3 Stunden lang stehen, saugt das Hydrochlorid ab wäscht es und trägt es dann in eine Mischung au; 240 ecm Dimethylformamid, 160 ecm Wasser um 40 ecm Triäthylamin ein. Man isoliert das Kristallisa¹ durch Absaugen, wäscht es, trocknet es und erhält 45 {

4-[Ortho-{2'3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-anüno-S-trifluormethylchinolin, F= 179 bis 180⁰C iden tisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Pnodukt.

Beispiel 4

4-[Ortho-{2'3'-dihydroxypropyloxycarbonvl)-phenyl]-

ammo-8-trifluomethylchmolm-hydrochlorid

Man löst in der Wärme 50 g des in Beispiel

erhaltenen Acetonketals in 50 ecm Methylenchlorid aul

609548/48

Man verdampft das Lösungsmittel und gibt 150 ecm Wasser hinzu. Man erhitzt die erhaltene Emulsion und gibt 10,5 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Man hält die so erhaltene Lösung während 15 Minuten unter Rühren bei 80 bis 85⁰C unter Destillation des gebildeten Acetons.

Man kühlt auf 0 bis 5°C und rührt die so erhaltene Suspension 1 Stunde. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton von 0°C und trocknet ihn im Vakuum bei 20⁰C. Man erhält so 48,5 g des 4-[Ortho-(2'.3'-dihydroxypropyioxycarbonyl)-phenyl]-amino-8-trifluormethylchinolin-hydrochlorids.

Bei der Dünnschichtchromatographie mit Benzol/ Methylenchlorid/Aceton im Verhältnis von 3/6/1 weist die Verbindung einen Rf-Wert von 0,20 auf.

Schema Nr. 1

C —Ο —Niedrigalkyl

Il

(II)

HO — CH₂ — CH CH₂

I i ο ο

(HI) C

P Q

40

45

C-O- CH₂CHOH — CH₂OH

CF₃

Schema Nr. 2

COO — CH₂

NH₂

CH-O P

CH₂-O Q

(V)

C — O — CH₂CHOH — CH₂OH

(D

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   18

   ^(j|yppyy) pbenyl]ramino-8-trifluorme£hy}ehinQun der Formel

   C-O-CH₂-CHOH-CHiOH ίο

   sowie Sfine therapeutisch verträglichen anprganisehen oder organischen Salze.
2. 2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.