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DE1670772B2 - 4h-3,1-benzoxazin-derivate, deren salze und pharmazeutische praeparate - Google Patents

4h-3,1-benzoxazin-derivate, deren salze und pharmazeutische praeparate

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DE1670772B2
DE1670772B2 DE1966F0050751 DEF0050751A DE1670772B2 DE 1670772 B2 DE1670772 B2 DE 1670772B2 DE 1966F0050751 DE1966F0050751 DE 1966F0050751 DE F0050751 A DEF0050751 A DE F0050751A DE 1670772 B2 DE1670772 B2 DE 1670772B2
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DE
Germany
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chloro
methyl
phenyl
benzoxazine
acid
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DE1966F0050751
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DE1670772C3 (de
DE1670772A1 (de
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Heinz Dr Schmitt Karl Dr Seidl Günther Dr 6000 Frankfurt Hoffmann Irmgard Dr 6483 Bad Soden Kuch
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Application granted granted Critical
Publication of DE1670772C3 publication Critical patent/DE1670772C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Load-Bearing And Curtain Walls (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylgruppen, Phenyl- oder Chlorphenylreste bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin.
3. 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l benzoxazin.
4. 2-Methylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin.
5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einem 3,1-Benzoxazin-Derivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen.
Psychopharmaka, insbesondere Tranquilizer, aus verschiedenen heterocyclischen Verbindungsklassen sind bereits bekannt, dagegen sind Benzoxazine mit derartigen pharmakologischen Eigenschaften bisher nicht bekanntgeworden. In Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 22 (1889), Seite 2933 ist das 2-Äthylamino-4H-3,l -benzoxazin beschrieben, dieses hat jedoch keine therapeutisch verwertbaren psychotropen Eigenschaften.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 2- Amino-4,4-disubstituierte-4H-3,l -benzoxazine und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentral depressive und krampfhemmende, tranquilisierende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit bei äußerst geringet Toxizität besitzen. Man erhält diese Verbindungen der allgemeinen Formel I
NH-R
(I)
R1 R2
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, Ri und R2 die gleich oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylgruppen, Phenyl- oder Chlorphenylreste bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, indem man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel 11
(H)
in der Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
= C = N-R
(III)
in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Carbamidsäurechloriden oder Urethanen unter Zusatz von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln umsetzt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
NH-C-NHR
(IV)
in der R, Ri, R2 und X die obige Bedeutung besitzen und A für Sauerstoff oder Schwefel steht, in an sich bekannter Weise mit Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt, wenn A ein Sauerstoffatom bedeutet, oder mit Schwermetalloxyden oder -Salzen umsetzt, wenn A ein Schwefelatom bedeutet, wobei man, falls X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitig oder anschließend mit Säure behandelt, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit Halogencyanen der allgemeinen Formel V
Y-C =
in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, unter anschließender Säurebehandlung umsetzt oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
C — NH- CO — R'
O (VI)
Cl A
in der Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und R' eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, verseift oder in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden reduziert und
gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen physiologisch verträglichen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Für die Umsetzung nach a) kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Forme! Il vorzugsweise «,a-disubstituierte 2-Aminobenzylalkohole in Betracht. Diese lassen sich z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Anthranilsäureestern oder entsprechenden 2-Aminophenylketonen mit Grignard-reagenien herstellen.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt bei Temperaturen von 0—200, vorzugsweise 20—13O0C. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel können Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und -äthyläther, Di- und Triäthylenglykol sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.
Die intermediär gebildeten Harnstoffderivate, die sich auch als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmäßig anschließend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der isolierten Harnstoffderivate mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit wasserabspaltenden Mitteln in die Verfahrensprodukte übergeführt, wobei nach Maßgabe der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.
Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel (I). gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschließende Behandlung mit Alkali in die freien Basen übergeführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen.
Zu den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV, in der A ein Sauerstoffatom bedeutet, gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X für ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe steht, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
R-N=C=O
wobei R die oben definierte Bedeutung besitzt, umsetzt.
Anstelle von Verbindungen der allgemeinen Formel IV können bei der Umsetzung nach b) auch funktioneile Derivate dieser Harnstoffe, z. B. Verbindungen, die statt der Harnstoffgruppierung deren Vorstufen, wie die Carbodiimidgruppe, Guanidino- oder Dichlorameisensäureamidingruppe enthalten, zu den Verfahrensprodukten umgesetzt werden.
Zu den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV, in der A ein Schwefelatom bedeutet, gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Isothiocyanaten der allgemeinen Formel
R-N=C=S
wobei R die oben definierte Bedeutung besitzt, umsetzt. Hierfür können Isothiocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-isothiocyanat verwendet werden. Weiterhin kommen anstelle der Isothiocyanate auch Isothiocyanatbildner (vgl. H ο u b e η - W e y I, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Aufl., Bd. 9, S. 867-878) wie die entsprechenden Thiorurethane oder Dithiocarbaminsäureestfir in Betracht.
Die Entschwefelung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Umsetzung mit schwefelabspaltenden Mitteln wie Schwermetalloxyden oder
ίο Schwermetallsalzen, z. B. Quecksilberoxyd, Silberoxyd, Bleioxyd, Arsentrioxyd, Bleiacetat, Silbernitrit, Quecksilberchlorid. Hierbei intermediär entstehende Carbodiimide werden im allgemeinen nicht isoliert, sie gehen z. B. im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X die Hydroxylgruppe bedeutet, unter den Reaktionsbedingungen leicht in die Verbindungen der allgemeinen Formel I über, während bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitige oder anschließende Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren erforderlich ist.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20—2000C, vorzugsweise 50—12O0C durchgeführt; die Reaktionszeiten variieren zwischen 15 Minuten und 30 Stunden.
Als Reakiionsmedium werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und -äthyläthar, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthylen sowie Aceton oder Schwefelkohlenstoff oder deren Gemische verwendet, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten und -produkte bestimmt wird.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencyanen nach c) wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen z. B. Alkali- und Erdalkalisalzen von Fettsäuren wie Natriumacetat Alkali- und Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten und -hydroxyden bei Temperaturen von -20 bis 1000C und Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 30 Stunder durchgeführt. Als Lösungs- und Verdünnungsmitte] dienen wäßrige und nichtwäßrige organische Lösungs-
mittel z. B. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol, fernei Aceton und Pyridin oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyanamid-Derivate geher entweder spontan oder durch Behandlung mit Säurer unter Ringschluß in die Verbindungen der allgemeiner Formel I über.
Man kann auch Verbindungen der allgemeiner Formel II mit Acylisocyananten bzw. Acylisothiocyana ten der allgemeinen Formeln
R'-CO-N=C=Obzw.R'-CO-N=C
wobei R' eine niedermolekulare Alkylgruppe ist umsetzen und die hierbei erhaltenen Acylharnstoff< bzw. Acylthioharnstoffe analog b) in die Verbindungei VI überführen und erhält so die für die Umsetzung nacl d) erforderlichen Ausgangsstoffe.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeiner Formel VI werden in üblicher Weise mit komplexei Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid zu der
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 reduziert. Man arbeitet in indifferenten Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthern wie Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von 0° bis zur Siedetempera· tür des verwendeten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen ι ο beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstofisäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schv/efelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Hydroxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei äußerst geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist. Außerdem kann eine gute krampfhemmende Wirkung nachgewiesen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,lbenzoxazin in jeder Hinsicht deutlich überlegen. So ist z. B. das 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin wesentlich weniger toxisch als die Vergleichssubstanz, dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin krampfhemmende Eigenschaften, sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkung, welcne der Vergleichssubstanz fehlen. Die in dem obenerwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (Nieschulz, O„ et al.: Arzneimittelforschg. 6 [1956], 651) geprüft, die Narkoseverlängerung nach üblicher Weise. Die krampfhemmende Wirkung wurde als Antagonismus gegen Nicotin-Reinalkaloid und 1,5-Pentamethylen-tetrazol
Tabelle 1
nach den üblichen Laboratoriumsmethoden geprüft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin dem als Tranquilizer bekannten 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat überlegen. Diese Überlegenheit ergibt sich aus Tabelle I, wobei die Verfahrensprodukte hinsichtlich Narkoseverlängerung und Nicotin-Antagonismus mit der letztgenannten bekannten Verbindung verglichen wurden.
Die in der Tabelle angegebenen Daten zeigen, daß die Verbindungen nach den Beispielen 2—4, 8 und 12 sowohl hinsichtlich Narkoseverlängerung wie auch Nicotin-Antagonismus dem bekannten Tranquilizer deutlich überlegen sind, wobei die Toxizitäten (DL50) z. T. in gleicher Größenordnung sind, z. T. liegt die DLsc (Beispiel 4) erheblich höher. Bei den anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde die obere Grenze der DL50 nicht ausgetestet, da sie im Vergleich zur wirksamen Dosis ohnehin ohne praktische Bedeutung ist.
Auch im Somnolenz-Test nach N i e s c h u 1 ζ et al. Arzneimittelforschung 6, 651 (1956), der als ein Leittesl für Tranquilizerwirkung gilt, erweisen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als ebenso gut oder wesentlich besser wirksam als die Vergleichssubstan2 Meprobamat (vgl. Tabelle 2).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind der Vergleichssubstanz Meprobamat auch hinsichtlich der Beeinflussung der Aggressivität des Goldhamsters (Tabelle 3) (Ther, L, et al., Arzneimittelforschung S [1959], 203) sowie im sogenannten »Kampfmaustest« überlegen, der die Beeinflussung der Kampfreaktior und der typischen Angstreaktion bei isolierten männlichen Mäusen betrifft (Tabelle 4) (U y e η ο, E., et al. Psychopharmacologia 7 [1965], 20).
Auch die anderen Verbindungen der allgemeiner Formel I zeigen bei günstiger Toxizität überlegene Eigenschaften.
Aufgrund der pharmakologischen Versuche isi deutlich erkennbar, daß es sich bei den Verbindunger der allgemeinen Formel I um wertvolle Tranquilizei handelt, die sich neben ihrer großen therapeutischer Breite gegenüber bisher üblichen Präparaten dadurch auszeichnen, daß sie keine Störungen der Reizpercep· tion und der motorischen Feinkoordination hervorru fen.
Beispiel Nr. Verbindung DL50 Maus per os*) Narkoseverlänge Nicotin-
rung Maus per os Antago
ED 100*) nismus
Maus per os
ED 50*)
4 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlo r- 12000 mg/kg 100 mg/kg 42 mg/kg
4H-3,l-benzoxazin in = 120) (M = 60) (m = 190)
2 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor- > 1600 mg/kg 100 mg/kg 30 mg/kg
4H-3,l-benzoxazin (μ = 20) (m = 30) (m = 30)
3 2-Methylamino-4-methyl-4-phenyl- > 1200 mg/kg 40 mg/kg 40 mg/kg
6-chlor-4H-3,l-benzoxazin (μ = 20) (μ = 30) (μ = 30)
8 l-Isopropylamino^methyM-phenyl- > 1200 mg/kg 90 mg/kg 25 mg/kg
6-chlor-4 H-3,1 -benzoxazi η (m = 20) (μ = 30) (m = 40)
12 2-Äthylamino-4-methyl-4-(o-chlor- > 1200 mg/kg 100 mg/kg 50 mg/kg
phenyl)-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin (M = 20) (μ = 30) (m = 40)
2-Methyl-2-nropyl-l,3-propandiol- 1900 mg/kg 280 mg/kg 75 mg/kg
dicarbamat (μ = 120) (m = 60) (μ = 80)
*) a = Zahl der Tiere.
, ζ
Methoden Narkoseverlängerung
Versuch an Mäusen. Es wird geprüft, ob die Dauer der Narkose, die durch s.c.-Injektion von 140 mg/kg Hexobarbital ausgelöst wird, durch Vorbehandlung (30 Minuten vor dem Narkotikum) mit einer Test-Substanz verlängert wird. Als Kriterium für die Narkose gilt die spontan eingehaltene Seitenlage der Tiere. Berechnet wird die Differenz (in °/o) zwischen der mittleren Narkosedauer vorbehandelter Tiere und der Narkose-Tabelle 2 (»Somnolenz«-Test)
dauer von Simultan-Kontrollen, die nur das Narkotikum erhalten haben.
Nikotin-Antagonismus
Versuch an Mäusen. Es wird geprüft, ob eine zentral wirksame Substanz in der Lage ist, eine Schutzwirkung gegen den tödlichen Krampf nach i.V.-Verabfolgung vor mg/kg Nikotin-Reinalkaloid (LD95) auszuüben.
Die Testsubstanz wird 30 Minuten vor Injektion de: Nikotins oral gegeben. Berechnet wird der Prozentsatz überlebender Tiere. Es wird stets eine Simultan-Kontrolle angesetzt, um die Wirksamkeit der Nikotin-Lösung zu prüfen.
Beispiel
Nr.
Verbindungen
mg/kg per os Maximalwert/8 Std.
4 2-Äthylamino4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4 H-3,l-benzoxazin
2 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
3 2-M ethylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor4 H-3,1 -benzoxazin
8 2-Isopropylamino-4-methyl-4-phenyl-6--ehlor-4 H-3,l-benzoxazin
12 2-Äthylamino-4-methyl-4-(o-chlorphenyl)-6-chlor-3H-3,l-benzoxazin
2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat
Tabelle 3
Beeinflussung der Aggressivität des Goldhamsters
100 90
100 70
100 60
100 40
100 30
100 30
Dos. mg/kg i. p.
Zähmungseffekte (« = 30/dosi)
2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
Mebrobamat
100
75 50 25 10
100
75 50 Zähmungseffekte wegen Koordinationsstörungen nicht bewertbar 33% 24% 13% 0%
deutl. sedativer Effekt, keine Zähmung, Koordination gestört, ohne Wirkung
ohne Wirkung ohne Wirkung
Der Test ist nur auswertbar, wenn die zugeführten Dosen keine Störung der Koordination auslösen.
Tabelle 4 Kampfmaus-Tcst
Dos. Normalisierung
mg/kg des Vorhaltens
p.os
(n - 10/dosl)
2-Äthylamlno-4-methyl-
4-phenyl-6-chlor-
4H-3,l-bonzoxazin
Mebrobamat
400 70%
300 10%
100 10%
50 0%
55
60
100
10%
beginnende Koordinationsstörungen
Der Test lsi nur auswertbar, wenn die zugeführten Dosen keine Störung der Koordinatton auslösen.
Beispiel 1
2-Äthylamino-4,4-dimethyl-6-chlor-4H-3, l-ben-joxazin
a) 56 g 5-Chlor-^amlno-aA-dimethyl-benzylalkohol (Fp. - 78-80"C1 dargestellt durch Orignurdierung von S-Chlor^-aminobenzoesäuremethylester mit Methylmagnesiumjodld) werden mit 40 g Äthyl· senföl 5 Minuten auf 105° C erhitzt. Beim Verreiben des erkalteten Reaktionsgemisches mit Petroläther erhalt man 62 g (76% d.Th.) 5-Chlor-2-(aj-athyl· thioureido)-«,*-dimethylbenzylalkohol, Fp. « 114—1150C (aus Benzol/Cyclohexan).
b) 27 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit 43 g Quecksilberoxid In 400 ml Äthanol i'/j Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Lösemittel im Vakuum abgedampft, wobei ein nahezu farbloses öl hinterbleibt, welches beim Anreiben kristallisiert. Nach Umkristallisieren des
709 B34/4B1
Rohproduktes aus Petroläther erhält man 16,5 g (69% d. Th.) 2-Äthylamino-4,4-dimethyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin, Fp. = 83-85°C.
Beispiel 2
2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3.1-benzoxazin
IO
a) In eine Lösung von 49,5 g 5-Chlor-2-amino-(X-methyl-Ä-phenyl-benzylalkohol (Fp. *= 95-96°C, dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-aminobenzophenon mit Methylmagnesiumjodid) in 200 ml Eisessig werden unter Rühren und Kühlung 20 g Kaliumcyanat portionsweise während ca. 15 Minuten eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene 5-Chlor-2-ureido-«-methyl-aphenyl-benzylalkohol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Man erhält 51 g (88% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. = 217-2190C. 2J
b) 14,5 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit 50 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure 5—10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend rasch abgekühlt. Man verdünnt mit Wasser, nimmt den halbfesten Rückstand mit Methylenchlorid auf und schüttelt mit verdünnter Natronlauge. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende rohe 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin wird anschließend in das Oxalat übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in farblosen Kristallen, Fp. - 198-1990C, kristallisiert. Ausbeute: 13 g (72% d. Th.). Durch Schütteln des Oxalats mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 191-1920C schmilzt.
Beispiel 3
2-Methylamino-4-methyl-4-phcnyl-6-chlor-
4H-3,l-benzoxazin so
a) Eine Lösung von 50 g S-Chlor-i-amino-a-inethyl·«· ■ phenyl-benzylalkohol in 150 ml Äther wird mit 30 g
MethylsenfÖI versetzt und 48 Stunden bei Kaumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den öligen Rückstand aus Toluol/Petroiather. Man erhalt auf diese Weise 53 g (83% d.Th.) reinen 5-Chlor-2-(a>-methylthloureido)·«· methyl-A-phenyl-benzylalkohol, Pp. - 153 bis Ao 1550C
b) 32 g des nach a) hergestellten Thloharnstoffderivates werden wie in Beispiel I b) mit Quecksilberoxid behandelt. Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Petroläther erhalt man 26 g (90% d.Th.) fi*
Beispiel 4
yethyl^henylechlor'4H-3,1. benzoxazin als farblose Kristalle, Pp. -162-1830C
2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3.1-benzoxazin
a) Eine Lösung von 50 g S-Chlor^-amino-a-methyl-acphenyl-benzylalkohol in 150 ml Äther wird mit 35 g Athylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Man gewinnt auf diese Weise 53 g (79% d.Th.) reinen 5-Chlor-2-(W-äthylthioureido)-«-methyl-öc-phenylbenzylalkohol, Fp.= 101-1030C. Bei der Kristallisation aus Benzol/Petroläther wird zuweilen eine höherschmelzende Modifikation, Fp. = 112-114°C, erhalten.
b) 33,5 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffderivates werden mit 43 g Quecksilberoxid in 300 ml Äthanol 30 Minuten unter Rühren und Rücktiuß gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch heiß und erhalt nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 2-Athylamino-4-methyl-4-pheny!-6-chlor-4H-3.1-benzoxazin als farbloses öl, welches bald knstalin erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Petroläther werden 26 g (87% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. - 90-92°C, gewonnen.
c) Einer Lösung von 25 g 5-ChIor-2-amino-«-methyla-pnenyl-benzylalkohol in 200 ml Äther werden unter Rühren und Eiskühlung 8,5 g frisch destilliertes Athyhsocyanat in 25 ml Äther während 30 Minuten zugetropft. Man rührt noch eine Stunde pei Zimmertemperatur weiter und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Es ΓΓΐ\/° 29S (90% d.Th.) reiner
. n/u ■"(^"äthylureido)-a-methy'-«-phenyl-benzylalkohol. Fp. - 135-1370C, erhalten. Eine aus Benzo umkristallisierte Probe zeigte keine Schmelzpunkterhöhung.
d) 16 g der nach c) dargestellten Verbindung werden we m Beispiel 4b) angegeben mit wäßriger Bromwasserstoffsäure erhitzt. Nach entsprechendf«A.ufarb?ltun8 erhält man 11,5g (77% d.Th.) ^Atnylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,lbenzoxazin als farblose Kristalle. Fp. - 90-920C.
tehm»i "Λ b) her8estellten Verbindung keine öchmelzpunktsdeprcssion ergeben.
Beispiel 5
2-A«Mamino-4-ttthy|.4.phenyl-6-chlor-4H-3,i-benzoxazin
%L· 5;ihlor"2>amino"<*-äthyl-«.phenyl-benzylal· kohol rdBnm...i» durcn orlgnanJlirung von
zophenon mit Äthylmagneslanalog Beispiel la) mit 35g umgesetzt. Durch Kristallisation des
„ Benzol/Petrolather erhalt
S-Chlor-2-(o>-äihylthiourel· . --„- -enzylalkohol als nahezu
.. _-- — stalle, Fp. « 141 —t43°C
' 431 do "°ΐ ,ftei<hallenen Verbindung werden mit St,L5uecksllberoxld in 500 ml Äthanol I<A
η Κ·?«! h ι?Γ Rt!hren am Rückfluö 8ekotiht·Man
νϊίϊΐίί nUnd, dampft das Lösungsmittel Im vakuum ab. Das als gelbbraunes öl hinterbleibende
yMphenyle<hloMH wird anschließend durch Säulen·
Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel gereinigt, wobei 21 g (67% d. Th.) farblose Kristalle Fp.= 137-138° C (aus Petroläther) gewonnen werden.
Beispiel 6
2-Äthylamino-4,4-diphenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
a) 31 g 5-Chlor-2-amino-«,«-diphenyl-benzylalkohol (Fp. = 127-1290C, dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-amino-benzophenon mit Phenylmagnesiumbromid) und 17 g Äthylsenföl werden 10 Minuten lang auf 100—1100C erhitzt und anschließend rasch abgekühlt. Man digeriert das Reaktionsgemisch mit Petroläther, saugt den entstandenen Kristallbrei unter Nachwaschen mit Petrcläther ab und erhält nach Umkristallisieren aus Benzol 31 g (77% d.Th.) 5-Chlor-2-^-äthy!thioureido)-«,«-diphenyl-benzylalkohol in farblosen Kristallen, Fp. = 217-219°C.
b) 20 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffderivates werden mit 22 g Quecksilberoxid in 250 ml Benzol 3—4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur wird nochmals kurz erhitzt und anschließend heiß durch eine Klärschicht filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 2-Äthylamino-4,4-diphenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als festen Rückstand, der aus Benzol/Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute: 13,5 g (75% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. - 193-1940C.
Beispiel 7
2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
Einer Lösung von 5,5 g Bromcyan in 180 ml Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 12,5 g 5-Chlor-2-amino-<x-methyl-«-phenyl-benzylalkohol und 4,2 g wasserfreies Natriumacetat in 180 ml Methanol langsam zugetropft. Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird der größte Teii des Lösungsmittels im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung liefert beim Eindampfen ein gelbliches kristallines Rohprodukt, aus dem sich mit Oxalsäure in Aceton 15,5g (86% d.Th.) 2-Amino-4-methyl-4-phenyl"6-chlor-4H-3,l>benzoxazln als Oxalat gewinnen lassen. Die Substanz schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 198-1390C und 1st Identisch mit der nach Beispiel 4 b) hergestellten Verbindung.
Beispiel 8
2-lsopropylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor· 4H-3,l-benzoxazln
α) 49,3 g 5-Chlor-2-amino-ft-methyl-«-phenyl-benzyl· alkohol und 24,3 g Isoropylsenföl werden in 50 ml Petroläther 2 Stunden unter Rühren auf 65" C erhitzt. Nach Aufbewahren des Reaktionsgeml· sches über Nacht bei Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abgesaugt und zur Entfernung noch vorhandenen Ausgangsmaterials mit der
gleichen Gewichtsmenge Toluol ausgezogen. Man erhält auf diese Weise 52,3 g (75% d. Th.) reinen S-Chor^-iiu-isopropylthioiireidoJ-a-methyl-a-pheny!-benzylalkohol, Fp. = 161 — lö2°C. b} 34,9 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffderivates werden mit 32,5 g Quecksilberoxid in 120 ml Äthanol IV2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch heiß und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 2-Isopropy!amino-4-methy!-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als kristallinen Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute: 25,0g (79% d.Th.) farblose Kristalle, Fp. = 98-1000C.
Beispiel 9
2-Isobutylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
a) Einer Lösung von 49,5 g 5-Chlor-2-amino-«-methyl-a-phenyl-benzylalkohol in 100 ml Toluol werden unter Rühren und Wasserkühlung 22,0 g Isobutylisocyanat langsam zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur weiter und isoliert den farblosen kristallinen Niederschlag durch Absaugen.
Ausbeute: 65,0 g (94% d. Th.) 5-Chlor-2-(to-isobutylureido)-«-methyl-«-phenyl-benzylalkohol, Fp. = 163-1650C.
b) 34,7 g der nach a) dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 4 b) angegeben mit Bromwasserstoff säure erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 2-Isobutylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin als helles öl. Aus Petroläther läßt sich die Verbindung in farblosen Kristallen, Fp. ·■ 105—1070C,gewinnen. Ausbeute: 27,0 g (82% d.Th.).
Beispiel 10
2-Äthylamino-4-propyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
a) 55,2 g 5-Chlor-2-amino-a-propyl-«-phenyl-benzylalkohol (Fp. - 92- 930C, dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-amino-benzophenon mit Propylmugnesiumbromid) werden in 300 ml Xylol mit 21,3 g Äthylsenföl 3 Stunden unter Rühren auf 650C erwärmt. Nach Erkalten wird der abgeschiedene Niederschlag unter Nachwaschen mit Xylol/Petroläther abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 58,! g (80% d.Th.) 5-Chlor-2-(eoathylthioureido)"a-propyl««-phenyl-ben2ylarrtohol als farblose Kristalle, Pp. « ISO-ISl0C.
b) 36,3 g der nach a) dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 10 b) mit Quecksilberoxid behandelt. Nach Kristallisation des Rohprodukts aus Petroläther erhält man 30,6 g (93% d.Th.) 2-Äthylamlno-4-propyl-4-phenyl-6-chlor«4H-3,l-benzoxazln als farblose Kristalle, Pp. - 101-1030C.
Beispiel U
ρ^ 4H-3,l-benzoxazln
a) 13,6 g nach Beispiel 4 hergestelltes 2«Amlno«4-methyl-4-phenyl-6'Chlor-4H-3,l-benzoxazln werden bei Zimmertemperatur mit SOmI Acetanhydrid geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist (ca. 10
T~r. tan πι,,*
Minuten). Nach 5stündigem Aufbewahren des Reaktionsgemisches bei 00C wird der bis dahin entstandene kristalline Niederschlag durch Absaugen isoliert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält so 8,2 g (52% d.Th.) 2-Acetylamino-4-methyl-4-phenyl-4H-3,l-benzoxazin als farblose Kristalle, Fp. = 123-1240C.
b) 6,3 g der nach a) erhaltenen Acetylverbindung werden unter Rühren und Eiskühlung in eine Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther eingetragen. Nach >/2stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser zersetzt und das ausgefallene Aluminiumhydroxid abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Petroläther erhält man 4,7 g (78% d. Th.) 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als farblose Kristalle, Fp. = 90— 92°C, die mit der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktdepression ergeben.
Beispiel 12 2-Äthylamino-4-methyl-4-(o-chlorphenyl)-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
a) 28 g 5-Chlor-2-amino-a-methyl-«-(o-chlorphenyl)-benzylalkohol (Fp. = 115—1170C, dargestellt durch Umsetzung von 2-Amino-5,2'*dichlor-benzophenon mit Methylmagnesiumchlorid) werden mit 14 g Äthylsenföl in 50 ml Toluol 3 Stunden unter Rühren auf 60-650C erwärmt. Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Man erhält auf diese Weise 29 g (79% d. Th.) 5-Chlor-2-(co-äthylthioureidoj-a-methyl-a-io-chlorphenylj-benzyl-
alkohol als farblose Kristalle, Fp. = 160-1620C, Ze rs.
b) 18,5 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit 17 g Quecksilberoxid in 130 ml Äthanol 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch heiß und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 2-Äthylamino-4-methyl-4-(o-chlorphenyl)-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin in farblosen Kristallen, die nach Umkristallisation aus Petroläther bei 132 -134° C schmelzen. Ausbeute: 15 g (88% d.Th.).

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Patentansprüche:
1. 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate der allgemeinen Formel I
NH-R
(D
R1 R2
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