[go: up one dir, main page]

DE2354389C2 - 2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2354389C2
DE2354389C2 DE2354389A DE2354389A DE2354389C2 DE 2354389 C2 DE2354389 C2 DE 2354389C2 DE 2354389 A DE2354389 A DE 2354389A DE 2354389 A DE2354389 A DE 2354389A DE 2354389 C2 DE2354389 C2 DE 2354389C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
dimethoxy
amino
homopiperazino
prazosin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2354389A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2354389A1 (de
Inventor
Hachiro Noda Chiba Sugimoto
Tohru Tokyo Takahashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EISAI Co Ltd TOKYO JP
Original Assignee
EISAI Co Ltd TOKYO JP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EISAI Co Ltd TOKYO JP filed Critical EISAI Co Ltd TOKYO JP
Publication of DE2354389A1 publication Critical patent/DE2354389A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2354389C2 publication Critical patent/DE2354389C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

N —CO —R
(D
worin R einen Propyl- oder Furylrest bedeutet
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Homoj>:perazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -COOH, in der R die genannten Bedeutungen besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und erhaltene Basen in entsprechende Säureadditionssalze umwandelt.
20 Die Erfindung betrifft 2-(4-Acylhomopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoline der allgemeinen Formel
NH1
CH1O
■N
J— n' n—co—r
CH3O
worin R einen Propyl- oder Furylrest bedeutet,
sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon und ein Verfahren zur Herstellung dieser Chinazolinverbindungen.
Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure und Methansulfonsäure. Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen verschiedene pharmakologische Effekte, insbesondere einen ausgezeichneten hypotensiven Effekt auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
CH,0
CH3O
Nh + R —CO —X
(ΙΠ)
CH3O
CH3O
N —CO —R
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X eine funktioneile Gruppe darstellt, die eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden kann, d. h., die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung von 2-Homopiperazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinen der allgemeinen Formel II mit Reaktanten der allgemeinen Formel
R -COOH III'
oder reaktionsfähigen Derivaten davon. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Säuren sind Säurehalogenide, Säureanhydride und reaktionsfähige Ester. Die Reaktionen können in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines organischen Reaktionslö-
NH,
CII1O
CII1O
V) sungsmittels, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z. B. in Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden. Wenn die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird, können Ketonlösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon, verwendet werden, ohne daß Nebenreaktionen auftreten. Die Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn man ein Säureentfernungsmittel, wie Triäthylamin, ein Alkalibicarbonat oder Pyridin in dem Reaktionssystem verwendet.
Die als Ausgangmaterialien in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II stellen neue Verbindungen dar, die nach dem 'folgenden Verfahren synthetisiert werden können:
HN N-CHO
(V)
CH1O
CH3O
NH,
(IV)
(VI)
Deformylierung
CH1O
CH,0
NH
Die Verbindung der Formel II kann hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin (IV) mit N-Formyl-homopiperazin (V) und anschließende Deformylierung des dabei erhaltenen 2-(4-Formyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolins(VI) auf an sich bekannte Weise.
Die biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere im Hinblick auf ihre Wirksamkeit zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Hypertension, werden durch die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Versuche erläutert. Einige der erfindungsgernäßea Verbindungen der Formel I weisen eine noch bessere biologische Aktivität auf als Prazosin (US-Patentschrat 35 1! 836), das hinsichtlich seiner chemischen Formel und seiner biologischen Aktivität mit den Verbindungen der Formel I vergleichbar ist
Nachfolgend sind die chemischen Formeln von zwei repräsentativen Vertretern der erfindungsgernäßen Verbindungen und der Standardverbindung Prazosin angegeben:
Verbindung A:
2-[4-(2-Furoyl)-homopiperazino]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinhydrochlorid
Verbindung B:
2-(4-Butyroyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinhydrochlorid
Prazosin:
2-[4-(2-Furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinhydrochlorid.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Die Fig. 1 bis 3 der beiliegenden Zeichnungen zeigen Diagramme, auf denen die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen dargestellt sind, die mit den beiden erfindungsgemäßen Verbindungen und Prazosin durchgeführt wurden.
Die hypol.nsive Wirkung wurde durch die folgenden Tierversuche gezeigt:
Versuch 1
Die Verbindungen wurden in einer Kochsalzlösung gelöst und intraperitoneal an normotensive Ratten (mit einem norrt.alen Blutdruck) unter Petuobarbitalnatrium-Anästhesie verabreicht. Die Verbindungen A und B sowie Prazosin verminderten den Blutdruck um 27 bis 53 mbar (20 bis 40 mm Hg) und verhinderten den blutdruckerhöhenden Eiiekt von Adrenalin (3 μg/kg. intravenös). Während bezüglich des Grades der hypotensiv>_n Wirkung zwischen den drei Verbindungen keine feststellbare Differenz bestand, war der antiadrenergische Effekt der Verbindung A stärker ausgeprägt als derjenige der Verbindung B und von Prazosin.
Versuch 2
Versuch 3
Die Verbindungen sen'Oen den Blutdruck eines durch Inzucht erzeugten Stammes einer Ratte mit einer spontanen Hypertension (SHR), der von Okamoto und Aoki gezüchtet wurde. Die F i g. 1 der beiliegenden Zeichnungen erläutert in vergleichender Weise den hypotensiven Effekt der jeweiligen Verbindungen bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg bei SHR. Die Verbindung A wirkte bei dieser Modellhypertension am stärksten und der Effekt der Verbindungen A und B hielt mehr als 12 Stunden an.
Durch einige experimentelle Daten in bezug auf ihren
in Mechanismus der hypotensiven Wirkung und die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften wurde das folgende spezifische Merkmal der Verbindungen A und B erläutert:
15 Versuch 4
Die Kontraktion eines isolierten Vas deferens durch Noradrenalin wurde durch Behandlung mit der Verbindung A und mit der Verbindung B sowie mit Prazosin verhindert. Die Fig. 2 und 3 der beiliegenden Zeichnungen erläutern die Wechselwirkung zwischen Noradrenalin und Prazosin bzw. zwischen Noradrenalin und der Verbindung A. Die Sigmoid-Kurve der Dosis (Konzentration an Noradrenalin (in Mol/ml))-Ansprechempfindlichkeit (Kontraktion des Vas deferens) wurde unter dem Einfluß von Prazosin (1 χ 10- 8 bis 1 χ 10-b Mol/mi; parallel nach rechts verschoben, d. h. es wurde ein Konkurrenzantagonismus zwischen Noradrenalin und Prazosin festgestellt (F i g. 2). Durch die Verbindung A wurde die Dosis-Ansprechempfindlirhkeitskurve von Noradrenalin in ausgeprägterem Maße als durch Prazosin nach rechts verschoben. Außer dieser Verschiebung nach rechts wurde die maximale Kontraktion durch Noradrenalin unter dem Einfluß der Verbindung A merklich vermindert. Dies bedeutet, daß die Verbindung A nicht nur eine Konkurrenzkomponente, sondern auch eine Komponente für die Nicht-Konkurrenzinhibierung gegen den Antagonisten aufweist (F i g. 3). Die Wechselwirkung zwischen der Verbindung B und Noradrenalin war, wie gefunden wurde, analog zu derjenigen mit der Verbindung A. In der folgenden Tabelle I ist die 50%-Inhibierungskonzentration (ID50) der Verbindungen A, B und ven Prazosin gegen Noradrenalin, d. h. die errechnete Konzentration der jeweiligen Verbindung angegeben, welche die Hälfte der Kontraktion des Vas deferens untor dem Einfluß von Noradrenalin (1 χ 10-4 Mol/ml) verhindern kann. Die dabei erhaltenen relativen Wirksamkeitswerte betrugen danach bei der Verbindung A: 10, bei der Verbindung B:4 und bei Prazosin: 1 (Tabelle I).
Tabelle I
Durch chronische Behandlung mit Desoxycorlicosteronacetat und einer Kochsalzlösung wurde bei Ratten eine experimentelle Hypertension induziert. Bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg der jeweiligen Verbindungen wurde der Blutdruck um 53 bis 80 mbar (40 bis 60 mm Hg) gesenkt und der hypotensive Effekt dauerte mehr als 6 Stunden an.
f>5 Verbindung
ID<„ (Mol/mll
Verbindung A
Verbindung B
Prazosin
2 χ 10 5 χ 10 2 χ 10
Versuch 5
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen A und B einen starken Inhibierungseffekt auf die Biutplättchenaggregation aufweisen. Die Aggregation von Blutplättchen wurde durch Zugabe von Adenosindiphosphat (1 χ 10~6 Mol/ml) zu einem an Blutplättchen reichen Plasma induziert, d&.> durch 20minütiges Zentrifugieren bei 150 g aus Kaninchenplasma hergestellt wurde. Die Aggregation der Blutplättchen wurde in Gegenwart von 1,25 χ lO-'g/ml der Verbindung Λ sowie der Verbin
dung 15 eindeutig verhindert, während
Prazosin nicht beeinflußt wurde (Tabelle II).
sic durch
Tabelle II Konzentration
f H/'ini i		 K)' Inhlhlerung
ι ' i
Verbindung i.25 -
1.25 '		 K)''
IO '		 7
20
Verbindung A 1.25 .'
1.2^ y 		Kl '
κι · 		Il
2}
Verbindung B 1.25 '
1.25 '		 angegebenen (I
1
l'r.i/iisin vorstehend Ergebnissen
Aus den
wurdtri die folgenden Schlüsse gezogen:
1. Die Verbindung A und die Verbindung B waren in bezug auf ihre hypotensive Wirkung gleich wirksam oder etwas wirksamer als Prazosin. Es ist insbesondere bemerkenswert, daß die hypotensiven Wirkungen der Verbindungen A und B bei Ratten mit einer spontanen Hypertension ausgeprägter und länger anhaltend waren als diejenigen von Prazosin. weil die Tiere mit einer angeborenen Hypertension manchmal als stärker bevorzugtes Modell für die genuine Hypertension bezeichnet werden.
2. Die Ergebnisse des Versuchs Nr. 4 in bezug auf die Wechselwirkung mit Noradrenalin zeigen, daß die Verbindungen A und B sich hinsichtlich des Wirkungsmechanismus von Prazosin unterscheiden können: die Verbindungen A und B weisen zusätzlich zu ihrer starken vBlockierungswirkung einen direkten relaxierenden EffeKt auf die glatte Muskulatur auf.
3. Zusätzlich zu der hypotensiven Wirkung verhindern die Verbindungen A und B in wirksamer Weise eine experimentell hervorgerufene Blutplättchenaggregation. Die Aggregation von Blutplättchen ist einer der Faktoren für die Bildung von Thromben, die manchmal die Todesursache bei Störungen der Coronar- und Cerebralzirkulation in Verbindung mit einer hochfrequenten Hypertension sind. Deshalb wird der Inhibierungseffekt auf die Aggregation von Blutpläitchen als vorteilhaft angesehen. Prazosin weist eine solche Wirkung nicht auf oder seine Wirkung ist vernachlässigbar gering.
Wie oben angegeben, sind die erfindiingsgemäßen Verbindungen wksam für die Verhinderung und Behandlung von verschiedenen Typen der Hypertension, beispielsweise der genuinen, der renalen und bösartigen Hypertension. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral in geeigneten Dosierungsformer., beispielsweise in Form von Tabletten. Pillen. Körnchen. Kapseln. Pulvern. Lösungen und Süppositorien. verwendet werden. Bei einer mäßigen oder schweren Hypertension kann die für einen Erwachsenen empfohlene Dosis innerhalb des Bereic'r.es vor. \ bis 200 mg- pro Tag. vorzugsweise von 1 bis mg pro Tag. bei oraler Verabreichung liegen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Synthese von 2-[4-(2-Furoyl)hotnopiperazino]-4-amino-6,7 -dimethoxy-chinazolin
(a) Synthese von 2-1 lomopiperazino-4-amino-
6,7-dimethoxychinazolin
17 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin und 18.2 p N-Formylhomopiperazin wurden zu 170 ml Hutanol zugegeben und das Ganze wurde unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 25 g rohe Kristalle erhalten. 13g der so erhaltenen Kristalle wurden mit
Mischung wurde unter Rühren 60 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung abkühlen gelassen. Die auf diese Weise ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und dann aus einer Methanol/Äthanol-Mischung umkristallisiert. Ausbeute 10.7 g (80.4%). F. 246 bis 247C C.
Elemeniaranalyse für C,,H2]NiO2 · 2 HCI ■ Ui H2O:
ber.: C46.74. H 6,29. N 18.17%,
gef.: C 46,44, H 6,40, N 17,90%.
(b) Synthese von 2-[4-(2-Furovl)-homopiperazino]-4-ami no-6.7-dimethoxy-chinazolin
Eine Lösung von 3 g 2-Homopiperazino-4-amino-6.7-dimethoxy-chinazolin in 60 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 1,3 g 2-Furancarbonsäurechlorid in 30 ml Aceton unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren eine weitere Stunde lang fortgesetzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Die dabei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Methanol/Äthanol-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g (70,4%). F. 278 bis 280° C.
Elementaranalyse für C2
ber.:
gef.:
C 55.36.
C 55.30.
H 5.59.
H 5.45.
3. · HCI:
N 16.15%.
N 16.18%.
Beispiel 2
Synthese von 2-(4-ButvroyI-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin
Aus 2-Homopiperazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin und Buttersäurechlorid wurde 2-(4-Butyroyl-homopiperazino)-4-amino-6.7-dimethoxy-chinazo!in vom Schmelzpunkt F = 280 bis 282" C hergestellt.
Elementaranalyse für QoH27N5O3 ■ HCl:
ber.:
gef.:
C 55.66. H 6.90.
C 55.40. H 6.89.
N 17.09%.
N 16.79°/o.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-(4-Acylhomopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoline, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
CH3O
CH3O
10
DE2354389A 1972-10-30 1973-10-30 2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2354389C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10787972A JPS536156B2 (de) 1972-10-30 1972-10-30
JP47107880A JPS4966691A (de) 1972-10-30 1972-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2354389A1 DE2354389A1 (de) 1974-05-09
DE2354389C2 true DE2354389C2 (de) 1982-07-15

Family

ID=26447850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2354389A Expired DE2354389C2 (de) 1972-10-30 1973-10-30 2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3920636A (de)
JP (2) JPS4966691A (de)
BE (1) BE806626A (de)
DE (1) DE2354389C2 (de)
ES (1) ES420046A1 (de)
FR (1) FR2204424B1 (de)
GB (1) GB1398455A (de)
NL (1) NL178076C (de)
SE (1) SE406085B (de)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4044135A (en) * 1975-10-14 1977-08-23 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
SE435380B (sv) * 1976-06-15 1984-09-24 Pfizer Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar
US4171363A (en) * 1977-02-22 1979-10-16 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole process
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
US4197301A (en) * 1978-10-16 1980-04-08 Allergan Pharmaceuticals, Inc. Topical ophthalmic use of Prazosin
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
JPS56103177A (en) * 1980-01-21 1981-08-18 Eisai Co Ltd Production of 2- n4-n-butyroyl-homopiperazino -4-amino-6,7- dimethoxy-quinazoline hydrochloride
JPS56113770A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Sankyo Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
US4426382A (en) * 1980-02-13 1984-01-17 Sankyo Company Limited 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use
US4377581A (en) * 1980-03-03 1983-03-22 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
US4351940A (en) * 1980-03-03 1982-09-28 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
JPS57116052A (en) * 1981-01-13 1982-07-19 Sankyo Co Ltd Quinazoline derivative and its preparation
JPH0647540B2 (ja) * 1985-07-16 1994-06-22 エーザイ株式会社 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) * 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
EP1491532B1 (de) * 1997-10-27 2010-12-15 NeuroSearch A/S Heteroaryl Diazacycloalkane als cholinergische Ligande für Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
HUP0104493A3 (en) 1998-09-30 2002-12-28 Takeda Pharmaceutical Drugs for improving vesical excretory strength
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
TWI290470B (en) 1999-12-01 2007-12-01 Sankyo Co The composition for treating glaucoma
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US20050118715A1 (en) * 2002-04-12 2005-06-02 Hariri Robert J. Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
KR20050000398A (ko) * 2002-04-12 2005-01-03 셀진 코포레이션 혈관신생의 조절자의 동정 방법, 그것에 의하여 발견된화합물 및 그 화합물을 이용한 치료방법
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
AU2005269974A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-Met activity for the treatment of cancer
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
WO2007126935A2 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Diazepan orexin receptor antagonists
CN101627028B (zh) * 2006-12-01 2013-03-27 默沙东公司 作为食欲素受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷化合物
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
AU2008220104B2 (en) 2007-02-28 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide derivative
CN102036663A (zh) * 2008-03-24 2011-04-27 细胞基因公司 用环丙基-n-{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎
CN102271681B (zh) * 2008-11-04 2014-11-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7调节剂
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
EP2925745B1 (de) 2012-11-29 2018-04-04 ChemoCentryx, Inc. Cxcr7-antagonisten
US9732077B2 (en) 2013-12-18 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazepane orexin receptor antagonists
WO2015200177A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
JP7590084B2 (ja) 2018-12-12 2024-11-26 ケモセントリックス，インコーポレイティド 癌治療のためのｃｘｃｒ７阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3574212A (en) * 1968-02-02 1971-04-06 Pfizer Quinazolinylureas
US3635979A (en) * 1969-09-29 1972-01-18 Pfizer Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
CH541568A (de) * 1970-12-07 1973-10-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
SE406085B (sv) 1979-01-22
FR2204424A1 (de) 1974-05-24
NL7314914A (de) 1974-05-02
GB1398455A (en) 1975-06-25
US3920636A (en) 1975-11-18
NL178076C (nl) 1986-01-16
ES420046A1 (es) 1976-02-16
DE2354389A1 (de) 1974-05-09
FR2204424B1 (de) 1977-01-28
BE806626A (fr) 1974-02-15
JPS4966691A (de) 1974-06-27
JPS4966690A (de) 1974-06-27
JPS536156B2 (de) 1978-03-04
AU6196973A (en) 1975-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2354389C2 (de) 2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0026317B1 (de) Optisch aktive 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69716461T2 (de) Antithrombotische organische nitrate
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
DE2322880C2 (de) 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung
CH629778A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridinderivate.
DE3105330C2 (de)
DE1670772B2 (de) 4h-3,1-benzoxazin-derivate, deren salze und pharmazeutische praeparate
DE3240727A1 (de) Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
EP0104423A1 (de) 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2150436A1 (de) Neue organische Verbindungen,ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE69922378T2 (de) Oxidierte sulfurierte distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
EP0557879A1 (de) 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N&#39;-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
EP0505400B1 (de) N-substituierte naphthalimide, ihre herstellung und verwendung
EP0001108A1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3012190C2 (de) Verwendung von 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen
DE3342999A1 (de) Schwefelhaltige benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2629756C2 (de)
DD202288A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
CH624397A5 (de)
CH636875A5 (de) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2822473A1 (de) Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2263093A1 (de) 7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2322851A1 (de) N-phenyl-n&#39;-dialkylphosphinylalkylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination