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DE1670396A1 - Verfahren zum Herstellen wasserloeslicher Abkoemmlinge von Tetracyclinen - Google Patents

Verfahren zum Herstellen wasserloeslicher Abkoemmlinge von Tetracyclinen

Info

Publication number
DE1670396A1
DE1670396A1 DE19661670396 DE1670396A DE1670396A1 DE 1670396 A1 DE1670396 A1 DE 1670396A1 DE 19661670396 DE19661670396 DE 19661670396 DE 1670396 A DE1670396 A DE 1670396A DE 1670396 A1 DE1670396 A1 DE 1670396A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetracycline
solvent
tetracyclines
reaction
soluble derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661670396
Other languages
English (en)
Inventor
Silva Joao Jose Rodiles Fra Da
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CIPAN COMP IND PROD
Original Assignee
CIPAN COMP IND PROD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CIPAN COMP IND PROD filed Critical CIPAN COMP IND PROD
Publication of DE1670396A1 publication Critical patent/DE1670396A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Gripping Jigs, Holding Jigs, And Positioning Jigs (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

β FHANKFÜBT A. M.» 9· H .1966 t>l»ox (OBtI) 552023
MXTTBLWCe IS
Verfahren zum Herstellen wasserlöslicher Abkömmlinge von Tetracycline^
GIPAN-Gompanhia Industrial Produtora de Antibioticos S.A.E.L. Jisenida Gomes Pereira 74» Lissabon/Portugal
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen wasserlöslicher Abkömmlinge von Tetracyclinen der folgenden allgemein en Formel:
GHs
R2
- OH
G-NH-CH211R3 ti
OH OH 0
wobei R1 \7asserstoff und eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoff oder Halogen und R3 ein Rest von Stickstoffbasen, ein aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls cyclischer Rest, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Benzylamin, JPurfurylamin, Anilin, N-(ß-Hydroxyäthyl)diäthylendiamin, 1-Azaspiro-(4,5)-decan, Aminosäuren, Glukosamine und weitere Hydroxylalkylamine ist.
Das Verfahren beoteht in der direkten Kondensation der Soickstoffbasen mit den Tetracyclinen in Gegenwart von Dimethylsulfoxid (UM30), das als Mittel wirkt, eine Methylengruppe einzuschließen. Diese Verbindung mit der Formel GIiI8-SO-HiI3
009844/1906 - 2 -
BAD
wurde bisher als e'in Lösungsmittel mit ungewöhnlichen Eigenschaften betrachtet und erst kürzlich sind dessen eigentliche Möglichkeiten als Umsetzungspartner erkannt worden.
Traynelis und Hergenrother («T.Org.öhem. 29, 221 (1964) einerseits und Sehera, Fauvet und Rumpf (Ann.0himo 10, 413 (1965) andererseits haben gezeigt, daß Dimethylsulfoxid in die Methylengruppe (-0H2-) zwischen zwei Moleküle einiger Amide, insbesondere der SuIfamide, eingeführt werden kann. Dasselbe wirkt wahrscheinlich über einen speziellen Radikalmechanismus und führt zu der Ausbildung der gleichen Mannich (oder Einhorn) Basen, die mit Formaldehyd erhalten werden. Jedoch scheint DMSO ein noch allgemeiner anwendbarer Umsetzungsteilnehmer zu sein, da mit Formaldehyd bifei den Sulfamiden keine umsetzung beoachtet worden ist.
Es wurde nun ein Verfahren zum Durchführen asymetrischer Einfügungen der CHa-Gruppe zwischen die Amidgruppe bei Tetracylinen und weiteren Aminen gefunden. Diese neue Umsetzung, die sehr schnell verläuft, tritt in Sekunden selbst unter Raumtemperatur ein und führt zu guten Ausbeuten an sehr reinen Produkten Dieselbe ist erfolgreich anwendbar auf das Herstellen von thera peutischen, wishtigen, wasserlöslichen Abkömmlingen der Tetracycline und wird erfindungsgemäß herangezogen»
Die Erfindung wird im folgenden anhand einer Reihe von Ausführungsbeispielen erläutert:
Beispiel 1 (N-(Morpholinomethvl)tetracyclin: Es werden 10 g Tetracyclin (Base) in 30 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einem Magnetrührer gelöst. Dieser Lösung werden tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren 2,16 g frisch destilliertes Morpholin zugesetzt. Ea werden 200 ml n-Butylalkohol und 1,5 1 Diäthylather züge-
009844/1906 BAD 0BIQ1NAL -3-
^ 16/0396
setzt. Man erhält so einen creme-gelbfarbigen Niederschlag. Das Umsetzungsprodukt ist sehr hygroskopisch und wird unter verringertem über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Die Ausbeute beläuft sich auf 6,0 g.
Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 130-1400C, ist in Wasser sehr löslich und weist eine biologische Wirksamkeit äquivalent zu 565 /ig/mg, (mit 6°/o Feuchtigkeit) des Tetracylinstandards auf«
Das Infrarotspektrum (Kaliumbromidpastille) zeigt das 6yU ' Tetracyclinbande unterteilt in drei Bänder bei 1575, 1625 und 1640 cm" . Es liegt ebenfalls eine Duplette bei 1505 und 1525 cm" bedingt durch ein monosubstituiertes Amid und ein weiteres Band (bedingt durch Morpholin) bei 1100 cm" vor.
Beispiel 2
N-(Pyrrolidinomethyl)tetracyclin:
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden 8,5 g des gelben Pulvers erhalten, nachdem n-Butylalkohol und Diäthyläther ausgefällt und mit Hexan gewaychen sowie über Phosphorpentoxid unter verringertem Druck getrocknet worden ist. Das Produkt schmilzt bei 160-1650G unter Zersetzung und weist eine Aktivität äquivalent 760 jüg/g Tetracyclin auf. Das Infrarotspektrum zeigt das Band bei 1820 cm~ , das kennzeichnend für monosubstituierte Amide ist.
Beispiel 3
N-(Morpholinomethyl)oxytetracyclin:
Es wird wie nach den obigen Beispielen gearbeitet, wobei gefunden wird, daß das Umsetzungsprodukt bei Aussetzen gegenüber Luft dunkel wird. Bei einem Arbeiten im Inneren einer Haube unter Stickstoff und geringem feuchtigkeitsgehalt werden 7,3 g eines cremefarbigen Pulversvermittels Unlöslichmachen mit DiäLhyläther erhalten.
Das Produkt schmilzt bei 1500C unter Zersetzung, und das Infra-009844/1906 - & -
-4- 167U396
rotspektrum zeigt die Bande bei 1525 cm"" β
Beispiel 4
Έ- (Morpholinomethyl)tetracyclin:
Es werden zu 3-0 g Tetracyclin suspendiert in 100 ml tert„-Butylalkohol 2,5 ml Dimethylsulfoxid und 2,0 g frisch destillie: tes Morpholin zugesetzt. Die Lösung wird 45 Minuten lang unter Arbeiten mit einem Riickflußkühler erhitzt und sodann auf 25 0C abgekühlt. Man erhält so 7,1 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt bei 140°0.
Das Infrarotspektrum zeigt die weiter oben angegebene kennzeichnende Bande.
Die biologische Wirksamkeit ist äquivalent 580 /ig/mg des Tetracycline«,
Beispiel 5
ÜT- (Morpholinomethyl jchlortetracyclin;
Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 4 gearbeitet, das entsprechende Umsetzungsprodukt hergestellt, das eine kennzeichnende Infrarotbande bei 1525 cm-^ zeigt.
009844/1906
■■-..i
BAD ORIGINAL

Claims (4)

Patentensprüche
1. Verfahren zum Herstellen von wasserlöslichen Abkömmlingen
äer Tetracyclinantibiotika der allgemeinen Formel:
CH3 CH3
R1 GH3 v0H R1 W
-OH
-G-NH-CH2-R3
Il
OH 0 <0H0HÖ °
wobei R1 Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasser- ™ stoffatom oder Halogen und R3 ein Rest von Stickst offbasen, ein aliphatischer oder aromatischer, gegebenenfalls cyclischer Rest, iqie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Benzylarain, I?urfurylamin, Anilin, N-(ß-Hydroxyäthyl)diäthylendiamin, 1-Azasprio(4»5)decan, Aminosäuren, Gukosamin und weitere Hydroxylalkylamine ist, dadurch gekennzeichnet , daß eine Stickstoffbasa mit einem Tetracyclin vermittels Dimethylsulfoxid kondensiert wird, durch das die Methylengruppe eingeführt wird. (
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Jjimethylaulfoxid ebenfalls als Lösungsmittel für die Konden-Qationsumsetzung angewandt wird·
'5c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein weiteres Lösungsmittel für die Umsetzung angewandt wird unabhängig davon, ob die Stickstoffbasen in dem Lösungsmittel lösiicn sind,
4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch ^ykonnzeichnet, daß man bei einer Temperatur über -5O0C ari to to
009844/1906 BAD ORDINAL _6_
id /
5ο Verfahren nach, eisern der vorangehenden Ansprache, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Tetracycline mit dem Dimethylsulfoxid und der Stickstoffbase in einem stöehiometrischen Verhältnis oder in einem Ueberschuß durchgeführt wird.
009844/1906
DE19661670396 1965-11-10 1966-11-10 Verfahren zum Herstellen wasserloeslicher Abkoemmlinge von Tetracyclinen Pending DE1670396A1 (de)

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DE19661670396 Pending DE1670396A1 (de) 1965-11-10 1966-11-10 Verfahren zum Herstellen wasserloeslicher Abkoemmlinge von Tetracyclinen

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GB (1) GB1129026A (de)
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US4060605A (en) * 1973-09-28 1977-11-29 Ankerfarm, S.P.A. Water-soluble derivative of 6-deoxy-tetracyclines

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US3275652A (en) * 1965-02-26 1966-09-27 Jr Michael Joseph Martell Novel 2-carboxamido-n-imidomethyl-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

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FI43732B (de) 1971-03-01
BE689462A (de) 1967-04-14
ES333060A1 (es) 1967-09-01
NO123086B (de) 1971-09-27
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GB1129026A (en) 1968-10-02
AT266321B (de) 1968-11-11
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CH470352A (fr) 1969-03-31

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