DE1518353A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin - Google Patents

Description

Dr. F. /:u!Vis»^:n - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger

Pestentanwälte
München 2_f Bräuhausstraöa 4/ii

Dr. R. Koenigsberger 1 RIQQCO

Kennzeichen 1659 ^ ' Pestentanwälte ' ^{J IOOÜJ}

STAMICARBON N.V., HEERLEN (die Niederlande) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin oder einer Verbindung desselben, z.B. Lysinmonohydrochlorid, aus Gemischen, z.B. Racematen, von D(-)~ und L(+)-Lysin mit Anwendung der Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure.

In der Technik besteht ein grosses Bedürfnis nach einem wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin, insbesondere L(+)-Lysin als Zusatzmittel für Nahrung und Viehfutter, aus synthetischem Lysin oder damit gleichzusetzenden Produkten.

Auf Basis der bekannten Methode zur Trennung optischer Antipoden von Basen durch Gebrauchmachung von der unterschiedlichen Löslichkeit der diastereoisomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure wurden bereits viele Versuche durchgeführt und Vorschläge gemacht für die Behandlung von Gemischen von D(-)~ und L(+)-Lysin mit bestimmten, optisch aktiven Säuren. So wurde schon vor geraumer Zeit vorgeschlagen, zu diesem Zweck D-Kampheryäure zu verwenden (Berg, J. Biol. Chem. 1.1.5 (1936), Seiten 9-15), und neuerdings hat man sich optisch aktiver, saurer Tartrate bedient (Deutsche Auslfcgeschrift (1.118.794).

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Bei den bisher gemachten Vorschlägen wurde immer einer.oder mehreren wichtigen Vorbedingungen für technische Anwendung, namentlich in grossem Massstab, nicht oder nicht zur Genüge Folge geleistet. Solche Vorbedingungen sind: gute Kristallisierbarkeit und eine nicht allzu lange Kristallisierungsdauer des (der) diastereoisomeren Salzes (Salze), sowie ein genügend grosser Unterschied in Löslichkeit dieser Salze; hohe Selektivität bei der Gewinnung des erwünschtesten Diastereoisomeren; Unterbleiben ran Racemisierung der optisch aktiven Säure unter den Reaktionsverhäitnissen.

Es wurde nunmehr gefunden, dass technisch hervorragende und wirtschaftlich an.iieb.ende Ergebnisse bei der rierstellung von optisch aktivem Lysin oder einer Verbindung detseJben aus Gemischen, z.B. Racematen, von D(-)- und L(+)~Lysin mit Anwendung der Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure erzielt werden können, wenn als optisch aktive Säure eine der optischen Antipoden von oc-Phenoxypropionsäure benutzt wird. Die Praxis geht darauf hinaus, dass bei Anwendung von D(+)~ OC -Phenoxypropionsäure das Salz dieser Säure mit L(+)-Lysin ("LD-SaIz") eine wesentlich geringere Löslichkeit besitzt als das Salz mit D(-)-Lysin ("DD-SaIz"). Bei Benutzung von L(-) α "Phenoxypropionsäure ist das Salz mit D(-)-Lysin ("DL-SaIz") weniger Löslich als das Salz mit L(+)-Lysin {"LL-Salz").

Die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens umfasst viele denkbare Variationen hinsichtlich der auf diesem Gebiet üblichen Techniken. Sie umfasst bei der technisch-wirtschaftlichen Durchführung z.B. die Rückgewinnung und Rezirkulierung der optisch aktiven Säure, sowie neben der Ausscheidung des erwünschten, optisch aktiven Lysins und gegebenenfalls der Umsetzung desselben in eine Verbindung, die Racemisierung der nicht, erwünschten, optischen Antipode von Li&in und die daran !.'folgende- Rezi i-kulierung

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des anfallenden Racemats.

Vorzugsweise wird der Ausgangsstoff mit einer nahezu äquimolekularen Säuremenge zu festem Salz umgesetzt, aus dem anschliessend durch Behandlung mit einem Lösungsmittel an D(-)- oder L(+)-Lysin reiche Fraktionen hergestellt werden. So wird z.B. durch Umsetzung einer wässerigen Lösung des Ausgangsstoffes mit D(+)~Ct-Phenoxypropxonsäure und darauffolgende Entfernung des Wassers, z.B. durch Eindampfen, Sprühtrocknen oder azeotropisches Destillieren, ein Gemisch aus LD-SaIz und DD-SaIz gewonnen, aus dem durch selektive Extraktion mit Hilfe eines Lösungsmittels eine an DD-SaIz reiche Lösung und eine an LD-SaIz reiche feste Phase erhalten werden. Aus der festen Phase lässt sich dann zweckmässig L(+)-Lysin gewinnen.

Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Methanol verwendet. Dabei werden die besten Resultate erzielt, wenn die Extraktion im wesentlichen bei einer Temperatur von etwa 35 C durchgeführt wird.

Besonders gute Ergebnisse, namentlich in Bezug auf die optische Reinheit des Endproduktes, w.erden erreicht, wenn die Extraktion gemäss dem Gegenstromprinzip erfolgt.

Beispiel 1

312 g pulvriges Salz, erhalten durch Sprühtrocknen einer wässrigen Lösung von 146 g DL-Lysin und 166 g D(+)-α-Phenoxypropxonsäure, werden mit 312 g Methanol aufgerührt. Die Trübe wird bei 65 C während £ Stunde und anschliessend bei 35 C während 1 Stunde gerührt. Der noch in ungelöstem Zustand befindliche Feststoff wird, nach Abtrennung der Lösung durch Filtration, in Portionen von bzw. 187 und 250 g Methanol bei einer Temperatur von 35 C jedesmal während 1 Stunde aufgerührt. Schliesslich wird der Feststoff auf einem Filter mit

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62,5 g Methanol nachgewaschen. Auf diese Weise werden 115,5 g LD-SaIz (Wirkungsgrad 74 %, bezogen auf das L(+)-Lysin im Ausgangsprodukt) gewonnen. Daraus wird durch Lösung in Wasser, Abstreifung von Methanol und darauffolgende Umsetzung mit Salzsäure L(+)-Lysin.HCl mit einer spezifischen Drehung [α ] _D = + 25,1 (c = 10; 6 N HCl) erhalten, was einer optischen Reinheit von 96,5 % entspricht.

Beispiel 2

Portionen von je 312 g trocknem Salz, erhalten durch Trocknung einer Lösung äquivalenter Mengen DL-Lysin und D(+)- α -Phenoxypropionsäure in Wasser, wurden einer selektiven Gegenstromextraktion mit Methanol unterzogen, wobei jede Portion für sich drei aufeinanderfolgenden Behandlungen unterzogen wurde. Die 1. und 2. Behandlung erfolgen mit Methanol, in dem schon Salz von Lysin und D(+) et -Phenoxypropionsäure gelöst ist, und die 3. Behandlung mit reinem Methanol. Das Filtrat der ersten Behandlung enthält ein Gemisch aus LD-SaIz und DD-SaIz, arm an LD-SaIz, aus welchem Gemisch die D(+) α -Phenoxypropionsäure zurückgewonnen werden kann, während das Lysin nach Racemisierung dem Prozess wieder zugeführt werden kann. Das Filtrat der zweiten Behandlung wird jeweils in einem ersten Vorratsgefäss, nachher als Gefäss A bezeichnet, und das Filtrat der dritten Behandlung jeweils in einem zweiten Vorratsgefäss, nachher Gefäss B genannt, gelagert.

Die Behandlungen, welche jede Salzportion erfährt, sind nachfolgende: 312 g festes Salz werden zuerst mit 880 g Flüssigkeit aus Gefäss A aufgerührt. Nach 35-minutigem Rühren bei 35 °C wird filtriert. Es werden 952,5 g Filtrat aufgefangen. Der Feststoff wird anschliessend mit 860 g Flüssigkeit aus Gefäss B aufgerührt; nach 20-minutigem Rühren

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bei 35 °C wird wieder filtriert. Das Filtrat (880 g) wird im Gefäss A gelagert und der Feststoff mit 812 g reinem Methanol aufgerührt. Nach 10-minutigem Rühren bei 35 °C filtriert man. Das Filtrat (860 g) wird im Gefäss B gelagert und der Rückstand, nämlich 109,1 g Feststoff und 62,4 g Methanol, in Wasser gelöst. Nach Abstreifung des Methanols aus dieser wässrigen Lösung, Ansäuerung mit Salzsäure und Extrahierung der freiwerdenden D(+)- α -Phenoxypropionsäure mit Toluol fällt eine Lösung an, die 63,9 g L(+)-Lysin.HCl enthält (Wirkungsgrad 70 %, bezogen auf das L(+)-Lysin im Ausgangsprodukt) mit einer spezifischen Drehung

99,7 % entspricht.

ta] = + 27,0 (c = 10; 6 N HCl) was einer optischen Reinheit von

Claims (8)

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Lysin oder einer Verbindung desselben aus Gemischen z.B. Racematen, von D(-)- und L(+)-Lysin mit Anwendung der Salzbindung mit einer optisch aktiven Säure, dadurch gekennzeichnet, dass als optisch aktive Säure eine der optischen Antipoden von α-Phenoxypropionsäure verwendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ausgangsstoff mit einer nahezu äquimolekularen Säuremenge zu festem Salz umgesetzt wird, aus dem anschliessend durch Behandlung mit einem Lösungsmittel an D(-)- bzw. L(+)-Lysin reiche Fraktionen hergestellt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit dem Lösungsmittel aus einer selektiven Extraktion besteht.

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4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine selektive Extraktion gemäss dem Gegenstromprinzip angewandt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Methanol benutzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Extraktion mit Methanol im wesentlichen bei einer Temperatur von etwa 35 °C durchgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, wobei L(+)-Lysin erwünschtes Produkt ist, dadurch gekennzeichnet, dass als optisch aktive Säure D(+)- α -Phenoxypropxonsäure benutzt wird.

8. Optisch aktives Lysin oder eine Verbindung dieser Säure, hergestellt gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7.

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