DE1470065B2 - Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten - Google Patents

Description

worin Ri ein Wasserstoffatom öder einen Alkylrest mit I τ- 9 /C-Atomen bedeutet, die Benzölringe gegebenenfalls durch., Älkoxygruppeh ühd/öder, Methylendioxygruppen substituiert sein können und in 2,3-Stellühg, ·: eine. Doppelbindung', (diese Verbindungen werden, im folgenden, »la« genannt), ■; .-yx:;- .·<:; ■:..--■■■■ ^i ";:.;:uh oder, eine Eihfachbinduhg (diese Verbindungen- werden im folgenden »Ib« genannt) ν . ■·'■■' -ίί'^-;-

Das neue Verfahren ist durch das, Reaktiohsscherna A charak'te'risiert: "''' ' ' " ^: ' " '

Reaktionsschemati ;;■ ■ ' "]''/"'■ '.'■. ■'/ ^:

(H)

Ν—R₂--;;' ■+ C-MgX;

R₁^MiII) ·ϊ

R₂

'a) Addition und Hydrolyse ^"

: R₂ = Acetyl

,oder.,,

' Π BenzoyK ^Yy

c) Halogenierung unter AHylümiagerung von IVa ausgehend

(V)

d) Cyclisierung durch HY-Abspaltung

(Ia)

e) gegebenenfalls Hydrierung

(Ib)

(IVa, b)

~..H₂c;.:;:d—Ri^r-^^i^;,,, ,;Vj

HO^-C-- —- ν '-' S^Wh)l

CH₂ b) Verseifung v/N^N- R₂-

■ Die Sübstitüehten haben folgende Bedeutung:"-;"· ■ '·

Rj =■ H,oder einen.Alkylrest'mit 1.-^9 C-Ätomen,..,,. .R₂ =- H, Acetyl.pder Benzpyl,;~,--ν-ΐ^-\ '-;.·■■■■; w*·.;'*:-- .X =.Chlor; Brom oder;Jod,_v .--■■'■■.si^ji.-'^: ^".->·'.■·■■*;■!% ■X,'.= Chlbr.qder-Bröm.^,...^/ ._;v; _Λ .s^ '_νΛ ι-Η-χ^

" Die; in' der Äüs'garigsverbihdüng I sowie in den Zwischenprodukten IV und Vündden Endprodukten'Iaütid Ib' vorharideheir Benzplkerhe"' köhhe'h"durch; Ä.lköxygrüppeh ■' wie' Iviethox^gflippen; üWd/pdei'''' VletHylehdiöxygfüppen substituiert iein'./^-''''-;"- ■ . ~:'^:y~\ ""t ^: ■-· Wie laus dem" Reaktiohsscherna ■ ersichtlich; besteht das neue Verfahren aus vier.bzwV fünf Reak'tiohs'stüfen:

^: a)' Umsetzung des cyclischen-ß-Aminoketons Il mit • ^/: einer metällörganischeri Vinylyerbindüng IH"züm tertiären j9-Amiribaikohol IVr ^ ' ^{v i;}

b) Verseifung einer gegebenenfalls in 1-Stellung vorhandenen Acetyl- oder Benzoylgruppe des tertiären j9-Aminoalkohols (IVb -* IVa);

c) Überführung des tertiären /J-Aminoalkohols IV unter Allylumlagerung in das ungesättigte Halogenid V;

d) Cyclisierung des ungesättigten Halogenids V durch Abspaltung von Halogenwasserstoff zum 2-Dehydro-chinolizidinderivat Ia;

e) gegebenenfalls Hydrierung des Chinolizinderivates Ia zur Chinolizinverbindung Ib.

Die einzelnen Reaktionsstufen werden im folgenden erläutert:

a) Addition und Hydrolyse

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Die Reaktion a) kann besonders vorteilhaft in der Weise durchgeführt werden, daß man die Lösung der Grignard-Verbindung III vorlegt und das j9-Aminoketon II oder seine N-Acetyl- oder Benzoyl-Verbindung entweder in einem indifferenten Lösungsmittel gelöst zutropft oder in fein gepulverten Zustand unter Rühren einträgt. Als Lösungsmittel können z. B. Äther vorzugsweise aber Tetrahydrofuran, verwendet werden.

Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich, d. h. das Reaktionsgemisch wird durch Versetzen mit Wasser oder verdünnten Säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, hydrolysiert und die Base durch Zusatz von Ammoniak und Ammoniumchloridlösung in Freiheit gesetzt. Verwendet man als Ausgangsmaterial die N-Acetyl- oder Benzoylverbindungen von II, so arbeitet man in analoger Weise, am einfachsten aber durch Zusatz von Ammoniumchloridlösung, auf.

Es ist zweckmäßig, einen Überschuß an metallorganischer Verbindung einzusetzen, da im Falle der Umsetzung des jS-Aminoketons 1 Mol der metallorganischen Verbindung durch die NH-Gruppe zerstört wird, während bei Verwendung der N-Acetyl- oder Benzoyl-Verbindungen von II sieh die metallorganische Verbindung komplex an die Acyl-Gruppe anlagert und zum Teil auch, insbesondere in der Wärme, mit dieser unter Abspaltung der Acyl-Gruppe und Freisetzung einer NH-Gruppe reagieren kann. Beim Arbeiten bei Temperaturen unter 50⁰C tritt allerdings diese Reaktion, die die weitere Verarbeitung nicht stört, nur in ganz 4a verschwindendem Umfang ein.

b) Verseifung der N-Acetyl- bzw. N-Benzoyl-Gruppe

Da es in den Fällen, in denen das Aminoketon II relativ unbeständig ist, zweckmäßig ist, die Addition nach der Reaktion a) unter Verwendung eines stabileren Ausgangsmaterials der Formel II, wobei R2 eine Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, durchzuführen, ist es in diesen Fällen erforderlich, vor dem Ersatz der Hydroxy-Gruppe durch Halogen und der Halogenwasserstoffabspaltung (Reaktionen c) und d)) die N-Acyl-Gruppe wieder zu verseifen. Die Verseifung wird in der Regel durch Behandeln mit alkalischen Mitteln durchgeführt. Als solche kommen vorzugsweise Alkalihydroxyde in Frage in Lösungsmitteln, die sowohl die zu verseifende 6» Verbindung als auch das Alkalihydroxyd lösen, vorzugsweise höher siedende Alkohole, wie n-ButanoI oder Benzylalkohol. Da N-Acyl-Verbindungen allgemein verhältnismäßig langsam verseift werden, ist es zweckmäßig, einige Stunden auf Temperaturen von ca. 140— es 160⁰C zu erhitzen. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Abdestillieren des Lösungsmittels, Versetzen des Rückstandes mit Wasser und Ausschütteln der in dem überschüssigen Alkali unlöslichen Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Methylenchlorid.

c) Halogenierung unter Allylumlagerung

Die Hydroxy-Gruppe des tertiären Alkohols der Formel IVa wird nach an sich bekannten Methoden durch Chlor oder Brom ersetzt Als Halogenierungsmittel sind die Halogenide anorganischer Säuren, vorzugsweise Thionylchlorid bzw. -bromid oder Phpsphortrichlorid bzw. -bromid geeignet. Besonders vorteilhaft ist es, bei Verwendung vorr Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid in Chloroformlösung zu arbeiten. Die Verwendung der Bromide ist zwar an sich wie erwähnt möglich, sie bringt aber keine Vorteile, da in den beim Ersatz der Hydroxy-Gruppe durch Chlor entstehenden Allylchloriden der allgemeinen Formel V das Chlor bereits so reaktionsfähig ist, daß der anschließende Ringschluß (Stufe d)) mit größter Leichtigkeit unter mildesten Bedingungen und in kürzester Zeit erfolgt. Eine Steigerung der Reaktionsfähigkeit des Halogens in V durch Übergang vom Chlorid zum Bromid ist daher nicht erforderlich. ·;■..' ₍

Eingesetzt werden können sowohl die freien Basen der Formel IVa als auch ihre Hydrohalogenide. Die Reaktion mit einem Überschuß an den Chloriden anorganischer Säuren ist in der Regel nach ein bis zweistündigem Erwärmen beendet. Bei der Umsetzung können auch geringe Mengen einer tertiären Base, wie Pyridin oder Trimethylamin zugesetzt werden, ohne daß allerdings damit ein merklicher Vorteil erzielt wird.

d) Cyclisierung durch Halogenwasserstoffabspaftung

Die Halogenwasserstoffabspaltung aus einem AlIyI-halogenid der Formel V kann durch Einwirkung beliebiger Alkalien, wie Natronlauge, Kalilauge, Kaliumcarbonatlösung oder von organischen Basen, erreicht werden. Sie verläuft überraschend glatt und leicht, so daß es schon genügt, wenn die Lösung eines Allylhalogenids der Formel V alkalisch gemacht oder seine Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, mit wäßrigem Alkali kurz durchgeschüttelt wird.

Es ist für die Cyclisierung nicht erforderlich, das AUyI-halogenid der Formel V zuerst in Form eines Salzes zu { isolieren. Es ist vielmehr zweckmäßig, die bei der Halogenierung eines tertiären Alkohols der Formel IVa anfallende Reaktionslösung nach dem Abdampfen des überschüssigen Halogenierungsmittels durch einfaches* Alkalischmachen ohne Isolierung des Allylhalogenids der Formel V unmittelbar in das gewünschte Chinolizinderivat der Formel Ia umzuwandeln.

^{:: L} e) Hydrierung

Die Hydrierung der Doppelbindung in den bei der Cyclisierung entstehenden Chinolizinderivaten der Formel Ia ist unter Verwendung der üblichen Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium oder Platinmohr oder Platinoxyd oder Palladium auf Bariumsulfat oder Raney-Nickel, glatt möglich, wenn Ri Wasserstoff bedeutet Falls Ri einen Alkylrest mit 1 —9 C-Atomen bedeutet, bedarf es für die Hydrierung besonders aktiver Katalysatoren, gegebenenfalls auch höherer Hydrierungstemperaturen bzw. einer Hydrierung unter Druck, da in diesem Falle die Doppelbindung zwischen zwei quartären Kohlenstoffatomen liegt.

Für die katalytische Hydrierung setzt man zweckmäßig nicht die an Licht und Luft wenig beständigen

freien Basen der Konstitution Ia, sondern geeignete Salze, wie das Hydrochlorid oder Hydrobromid, ein, die an Licht und Luft beständig sind. Die Hydrierung erfolgt in zur Lösung der Base bzw. Salze geeigneten Lösungsmitteln, bei der Hydrierung der Base also z. B. in niederen Alkoholen oder Essigester, bei Hydrierung der Salze in niederen Alkoholen, Eisessig, Wasser oder auch in verdünnten wäßrigen Säuren.

Ausgangsverbindungen

Die als Ausgangsmaterial verwendeten cyclischen ^-Aminoketone der Formel II können entweder als freie Basen (R2 = H) oder in Form ihrer N-Acetyl-(oder Benzoyl-)derivate (R₂ = Acetyl oder Benzoyl) zur Anwendung kommen.

Als besonders wichtiges Ausgangsprodukt sei das ihdihi

iy
lyl-l)-aceton (Meso- und Racemform) genannt. Ferner können beispielsweise das N-Acetyl-(oder Benzoyl)-derivat dieser Verbindung eingesetzt werden.

In einer Vinylverbindung der Formel III bedeutet Ri Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1—9 C-Atomen.

Dementsprechend sind beispielsweise die folgenden metallorganischen Vinylverbindungen, die der Formel III entsprechen, als Ausgangsmaterial verwendbar: Vinyl-magnesiumbromid, Propenyl-(2)-magnesiumchlorid, Buten-(l)-yl-(2)-magnesiumbromid usw.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung ist im Reaktionsschema B wiedergegeben. In dem Reaktionsschema haben X und Y die angegebene Bedeutung und R2' bedeutet Acetyl oder Benzoyl.

Reaktionsschema B

H₃CO

H₃CO

CH₂ + C-MgX

/\/^xN-R₂' : C₂H₅ ■<

H₃CO

H₂C C-C₂H₅ HO-C

H₃CO

H₃CO

(IVb')

b)

H,CO

H₃CO'

VAyNH

CH₂

H₂C C-C₂H₅ HO-C

CH,

(IVa')

H₃CO H₃CQ

V¹

c)

H,C0 H,CO

H₂C C-C₂H₅

CH₂

NH

(V)

H,CO χ

H₃CO' " H₃CO H₃CO

(Ia')

909 545/1

QH₅

H₁CO

H₁CO

(Ib')

H₃CO

H₃CO

Wie aus dem Reaktionsschema ersichtlich, wird «,a'-Bis-O^^-tetrahydro^-acyl-oJ-dimethoxy-isochinolyl-l)-aceton (H') in der ersten Reaktionsstufe mit beispielsweise oc-Äthyl-vinyl-magnesiumbromid grignardiert. Nach Hydrolyse des Grignardierungsproduktes (IVb') und Verseifung der N-Acyl-Gruppen erhält man das Bis-[(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolyl-l)-methyl]-[l-butenyl-2]-carbinol (IVa'). Bei der Halogenierung des Carbinols (IVa') mit Thionylchlorid bzw. -bromid oder Phosphortrichlorid bzw. -bromid erhält man l-[6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahyij^id

Chimica Acta, Band 42 [1959], Seite 1515 ff.). Der glatte Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist jedoch als überraschend anzusehen, da beispielsweise, bekannt war, daß Grignardverbindungen sterisch gehinderte Carboxylverbindungen, wie sie im yoliegenden Verfahren als Ausgangsprodukte benutzt werden, leicht reduzieren und die Säureamidgruppe, wie sie in den Ausgangsprodukten des erfinduhgsgemäßen Verfahrens, in denen R₂== Acetyl oder Benzoyl bedeutet, vorliegt, angreift, und daß Verbindungen mit |8-Aminoketon-Struktun insbesondere doppelseitige /!-Aminoketone, leicht gespalten werden.. . "■:■ . .

Ein wesentlicher Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß die erforderlichen Äusgangsverbindüngen leicht zugänglich sind (in den, Beispielen im einzelnen ausgeführt) und daß nur. wenige Reaktionsstufen erforderlich sind. Bei Verwendung eines acylierten jS-Arninöketons der Formel II sowie bei dem in allen Fällen zweckmäßigem Verzicht auf die Isolierung des ungesättigten Halogenids V besteht das gesamte Verfahren nur aus drei glatt verlaufenden Umsetzungen. Die Erfindung bringt somit einen wesentlichen technischen Fortschritt auf dem Gebiete der. Herstellung von Chinolizinverbindungen. . ..

isochmolyl-l)-methyl]-3-chlormethyl (bzw. -3-brommethyl)-penten-(2) (V). Dieses ungesättigte Halogenid der Formel V läßt sich durch Behandlung mit alkalischen Mitteln zu S-Äthyl-g.lO-dimethoxy-W.llbtetrahydro-2-[( 1 ^,S^-tetrahydro-öy-dimethoxy-isochinolin-l)-methyl]-4H-benzo[a]chinoIizin (Ia') cyclisieren. Bei Anwendung besonders aktiver Hydrierungskatalysatoren gelingt es, die in 2,3-Stellung befindliche isolierte Doppelbindung zu hydrieren unter Erhalt des entsprechenden gesättigten Chinolizinderivates der Formel Ib'.

Verwendet man als Ausgangsmaterial für diese Reaktion die Mesoform des symmetrisch substituierten j3-Aminoketons der Formel IP, so erhält man das besonders stark amöbicid wirkende 2-Dehydro-emetin, das der Formel Ia' entspricht.

Das Verfahren nach der Erfindung stellt einen völlig neuen Weg zur Herstellung von Chinolizinderivaten dar, der auch in der Literatur nicht analog vorbeschrieben ist. Aus der Literatur ist bekannt, Ketone mit Grignardverbindungen in tertiäre Alkohole überzuführen und Säureamide alkalisch zu verseifen (Karrer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 13. Aufl. (1959), Seite 100/101 bzw. 247), und Allylalkohol mit anorganischen Säurehalogeniden unter AHylumlagerung in Allylhalogenide umzuwandeln (Liebig's Annalen der Chemie, Band 479,1930, Seite 21 1 ff.). Ferner ist bekannt, daß das Chloratom in Allylchlorid sehr beweglich und leicht durch NH₂ ersetzbar ist (Karrer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 11. Auflage 1959, Seite 94), daß Cinnamylchlorid schon in der Kälte mit Äthylanilin reagiert (Liebig's Annalen der Chemie, 479 (1930), Seite 219), daß durch leichtes Erwärmen von d-Chlorbutyl- bzw. y-Chlorpropyl-öJ-methoxy-S^-dehydro-isochino-Hn unter Ringschluß das entsprechende Benzo[a]-Chinolizinderivat entsteht (Journal of the Chemical Society 1931, Seite 36), und daß sich in 1,6,7,1 lb-Tetrahydro-4H-benzo-[a]-Chinolizinen die Doppelbindung in 2,3-Stellung katalytisch hydrieren läßt (vgl. Helvetica

B eis ρ ie le

1) In eine aus 16,5 g (0,122 MpI) reinem 2-Brombuten-(l) und der äquivalenten Menge (2,95 g) Magnesium in 80 ecm Tetrahydrofuran bei 40⁰C dargestellte, auf Zimmertemperatur gekühlte Lösung von Buten-(i)-yl-(2)-magnesiumbromid (III; Ri = C₂H₅, X = Br) werden unter Rühren 19,8 g (0,03 Mol) fein gepulverte, bei 197 — 199°C schmelzende Racemform des α,Λ'-Bis-(N-benzoyl-ej-dimethoxy-l^^-tetrahydro-isochino- IyI-1 )-acetons eingetragen, wobei die Temperatur bis auf 50—6O⁰C steigt und eine klare Lösung resultiert. Man läßt allmählich erkalten und zersetzt nach 5 Stunden unter Eiskühlung mit Ammoniumchloridlösung, trennt die Tetrahydrofuranschicht ab, schüttelt noch zweimal mit Methylenchlorid aus und dampft die vereinigten organischen Schichten nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein. Der rasch kristallin erstarrende Rückstand ergibt nach dem Anreiben mit 50 ecm Methanol und Absaugen 19,2g ( = 91% d.Th.) Bis-[(N-benzoyl-ej-dimethoxy-l^^-tetrahydro-isochino-Iyl-l)-methyl]-buten-(l)-yl-(2)-carbinol (IVb'; R₂' = CO—C6H5), das bereits nach einmaligem Umkristallisieren aus Dimethylformamid unter Zusatz von

Äthanol konstant bei 225—227⁰C schmilzt. Die bei 100⁰C im Hochvakuum getrocknete Substanz ergibt die für C43H4gN₂O7 berechneten Analysenwerte.

Zur Abspaltung der Benzoylreste werden 25,0 g dieser Substanz in 250 ecm Butanol mit 16 g Kaliumhydroxyd 5 Stunden am Rückfluß zum? Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird von dem während der Verseifung auskristallisierten Kaliumbenzoat (11,3 g=99% d. Th.) abgesaugt, das Butanol unter vermindertem Druck, zuletzt unter zweimaligem Zusatz von Wasser

feo abdestilliert, und die harzig ausgeschiedene Base mit insgesamt 250 ecm Äther aufgenommen. Aus der nur kurz getrockneten Ätherlösung kristallisieren beim Stehen bei Zimmertemperatur 13,0 g (63% d.Th.) bereits reines Bis-[(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-l)-methyl]-buten-(l)-yl-(2)-carbinol (IVa') vom Schmelzp. 126—128°C, der sich beim Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser nicht mehr ändert.

Aus der ätherischen Mutterlauge lassen sich durch Ansäuern mit ätherischer Salzsäure und Anreiben des .dabei ausfallenden . Dihydrochloride mit wenig Äthanol weitere kiengen.der Base IVa' in Form des Hydro-

,Chlorids(3^g = 17% d. Th.) vomSchmelzp. 250-252⁰C isolieren, so daß die. Gesamtausbeute für diese Stufe 80% d.Th./beträgt, \ , ! , V ■ ... '

Die: Base IVa' 1st durch.eine in, üblicher Weise,darstellbare ίί,Ν'-Bis-aeetyl Verbindung vom Schmelzp. iSSUrChkii/ \

.':..Die '. Analysen', bestätigen das Vorliegen der beschriebenen; Verbindung.:■■·,!, : . '..-...
.'..' Zur,Überführung in das l-£6iZ.TDimethoxy-l₍2,3,4-ter trahydro-isochinolylT l]-2-[(6,7-dimethoxy-Ϊ ,2,3,4^:tetra-, hydro-isqchinqlylrl)-methyl]_:3-chiormethyl-penten-(2) (V; Y= Cl), wird die. pjsung von_; 5,0 g, des Dihydro-,chlorids: yon IVa' in .50 ecm alkoholfreiem Chloroform mit 50 ecm Thionylchlorid 2 Stunden auf 50° C erwärmt, die bräunlich .verfärbte Lösung unter vermindertem

-* Pruck zur Trockne verdampft, der Rückstand mit Äther verrieben, und in wenig Methanol gelöst, aus dem beim Aufbewahren bei Zimmertemperatur. 2,30 g (=44% dTh.); des bihydrochlorids von V' (Y = Cl) vom Schmelzpunkt 230—233° C auskristallisieren. Die Analyse des. aus Äthanol.umkristallisierten.Salzes ergibt nachdem Trocknen im Hochvakuum bei 8O⁰C die für die Formel C₂₉Hj₉CIN₂O₄,· 2HCl berechneten Werte. Die Cyclisierung zum Chinolizin-Derivat der Konstitution .Ia' (= racemisches 2-Dehydro-isoemetin) erfolgt, durch Versetzung der wäßrigen Lösung von 2,0 g des pihydrochlqrids von V (Y=C1) mit überschüssiger 2 n-hjatrqnlauge bei ,Zimmertemperatur und Ausschütteln der ,dabei, sich. abscheidenden; Base Ia mit Methyle.nchlqrid, die zur Reinigung durch Fällen dieser Lösung mit. ätherischer Chlorwasserstoff säure, in das Pihydrqchiorid "übergeführt wird (1,8 g = 82% d. Th.), das-nach, dem Umkristallisieren aus Äthanol .unter Zusatzvqn Äther bei, 241—243° C schmilzt. /

Es ist im übrigen nicht erforderlich, daß man vor der Cyclisierung ,das; vorstehend beschriebene Dihydrochlorid des Chlorids V. (Y=C1) isoliert. Vielmehr kann man wesentiieh; einfacher so arbeiten; daß man den, wie vorstehend !erhaltenen, nach dem Abdestillieren des

.-., ChloroformiThionylchlorid Gemisches verbleibenden, zunächst harzigen Rückstand nach dem Verrei'jen mit Äther;;in; überschüssige. 2η-Natronlauge: eintiägt, die ausgeschiedene Base in Methylenchlorid aufnimmt und dieses abdestilliert. Löst man die dabei zurückbleibende Base, inLwenig 2 η-Salzsäure, so kristallisieren nach kurzem ;Stehen 2,67,g ( = 55%, d.Th.),des/DihydrochloridSifdes :;2-De.hydfoMsoemetins (Ia') vom Rohschmelzp. 236° C, der nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol,unter Zusatz von etwas Äther auf;241 bis 243° C steigt. Die Analyse der bei 80⁰C im Hochvakuum getrockneten Substanz ergibt die erwarteten Werte. Ί -Die:aus den. wäßrigen Lösung des Dihydröchjorids durch Zugabe von verdünnter Natronlauge in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser bis zur Trübung bei 93^95⁰C. Die lichtempfindliche Basei enthält nach dem Trocknen bei 40?: im Hochvakuum^nach der Analyse noch 1/2 Mol Kristallwasser. Die irt üblicher Weise mit •Essigsäureanhydrid in Pyridin dargestellte N-Acetyl-Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser beil53—155°C; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 256-258°C, ihr Jodmethylat bei 208-210°C. - ■ ν '■■■ '

Das 2-Dehydro-isoemetin ist bereits von A. Brossi und Mitarbeitern j H e!y.Chim. Acta, Band 42, Seite 785 (1959), auf umständlichere Weise dargestellt und in die erwähnten Derivate übergeführt worden,, deren Schmelzpunkte mit den. vorstehend angegebenen übereinstimmen. Eine Ausnahme macht nur: das Dihydrochlqrid, für das Brossi und Mitarbeiter: 22ß_; bis 225° C angeben; hier dürften aljptrqpe Modifikationen vorliegen, wie sie in dieser. Reihe^ mehrfach beobachtet wurden..., ■/',.. -:/_: : .-_.-. ::;·..■,;·■ .·;,..;·. .· :'.-^l']-.·;'·,: '-y y:·;·.'-.·:,

ίο ; E)ie; Parstel^ng.. der Ausgangsverbindung. ^! H' (R₂. = CO—όβΗδ) erfolgt durch: Kondensation.. yon 2 Mol. des leicht: zugänglichen 6,7-Dimethoxy-3,4;-dihydroWsocliinqlins (Darstellung: E. Späth und Y\. Epstein, Ben Dtsch. Chem. Ges., Band. 59, Seite 2796 (1926) und

E. Späth und· NYPplgan Mh. Chem, Band 51; Seite 195 (1929)). mit 1 _; MqL Acetqndicarbonsäure; m; derselben Weise wie 3,4-Dihydro-isqchinol.in mit Acetondicarbonsäure_:. kondensiert: .wurde (G. Herberti; Dissertation Techn. Hochschule Darmstadt, 1956, Seiten 95 bis 194).

Das dabei erhaltene Gemisch der Racem- und Meso-Form von ΙΓ (H für.R2') wird in das Gemisch der Dihydrobromide überführt, die.sich auf Grund: ihrer;,verschiedenen Löslichkeiten in,- Methanol: oder; Eisessig leicht trennen lassen. Das schwerer lösliche Dihydrobrqmid vom Schmelzp. 204—2Q5° G ist die Racem-Verbindung; auster Mutterlauge wird durch Einengen das jsqmere kristallösüngsmittelhaltige Dihydrobromid der Meso-Form vom Schmp. 178—18Q⁰C erhaltend Das Dihydrobromid. der : Racem-Forrh ,wird .in üblicher Weise entweder unmittelbar oder über, die: durch; Zerlegung mit wäßriger Natronlauge leicht erhältliche freie Base vom Schmelzpunkt 146-147°C.in die bei 198°C schmelzende TJibenzoyl-Verbindung, die; bei 2Ql ' bis 203° C schmelzende Diacetyl-Verbindung oder die. bei

J5 173⁰C schmelzende ;Di-ii-butyryl-Verbindung übergeführt. Die racemische Base ist weiter durch .ein bei 201°C schmelzendes Hydrochlorid, ein bei 190-192°C schmelzendes. Methansulfonat, .ein bei '236^237⁰C schmelzendes Pikrqlonat sowie durch einen Bis-phenylharnstoff-.und Bis-phenylthioharnstbff/vom?Schmelzpunkt 203-204°C bzw. 176- 17.7°.G^f (instabile Modifikation 154^ 155⁰C) charakterisiert.:.-·.·--.'·--..,·..;:;-;^)· ;<.·('; ; Das für die: Darstellung der/metällorganischen Verbindung ΙΙΓ benötigte 2-Bromⁱbuteh-(l)iwird,durch Abspaltung von: 1: Mol Bromwässerstoffsäure, aus 1,2-Dibrom-bütaii: in üb'icher. Weise z. B. mit alkoholischem Kaliumhydföxyd erhalten. Aus dem dabei entstehenden Gemisch aus den stereoisomereriH-Brombut(;nen-(l) und dem gesuchten 2-Brom;-büten-(l) wird das letztere durch-fraktionierte Destillation¹ in einer Kolonne von mindestens 20 theoretischen Böden als am niedrigsten, bei 79,2-^ 79,5° C^ bei j 769-Torr: siedende Fraktion vom nf = 1,4511 erhalten. Seine Reinheit läßt sich außer durch den Brechungsindex auch' durch das IR-Spektrum kontrollieren; es darf bei 8,28; 9,83; 10,68, 13,20 und 13,41 μ keine Absorptiönsbanden zeigen, -i

2) Nach Beispiel 1 wird zunächst das Cärbinol IVa' hergestellt. Zur Überführung der Verbindung IVa' in das Chlorid V' und dessen Ringschluß zu Ia' werden 5,0 g

öo Dihydrochloride der >. Racem-Fornv von IVa'^ vom Schmelzpunkt 4250—252⁶C^r in ^;' 50 ecm Chloroform suspendiert und mit 50 ecm Phosplioftrichlörid 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aus der vorübergehend klar gewordenen Lösung hat sich darin etwas glasige phösphörige Säure ah der Kolbenwahd abgesetzt, von derdie farblose Chlqroförm-Lösung abdekantiert wird. Man dämpft unter vermindertem Druck zur Trockne, verreibt den Rückstand mit Äther, versetzt

mit Eisstückchen und schüttelt nach Zusatz von 100 ecm Methylenchlorid einige Minuten mit 2 n-Natronlauge durch. Die alkalische Schicht wird nochmals zweimal mit wenig Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Auszüge hinterlassen nach dem Verdampfen 3,90 g (93% d. Th.) einer schwach gelblichen Base, die zur völligen Reinigung in Aceton gelöst und durch Zusatz von ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt wird, das beim Anreiben mit wenig Isopropylalkohol kristallisiert; man erhält so 3,32 g des Hydrochlorids von Ia' (= 74% d. Th.) vom Rohschmelzpunkt 238—240⁰C, der nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von etwas Äther auf den konstanten Wert 242—243°C steigt. Die Verbindung ist identisch mit dem an anderer Stelle beschriebenen Dihydrochlorid des 2-Dehydro-isoemetins die daraus hergestellte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Wasser bei 93—95⁰C.

3) Nach Beispiel 1 wird zunächst die freie Base IVa' hergestellt Dann erhitzt man 2,0 g (0,004 Mol) der freien

■* Base vom Schmelzpunkt 126 —128⁰C mit einem Gemisch aus 10 ecm Chloroform und 10 ecm Phosphortrichlorid 2 Stunden am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschluß zum Sieden. Man dampft zur Trockne und schließt, ohne das Zwischenprodukt V zu isolieren, durch Durchschütteln mit 50 ecm 2 η-Natronlauge und Methylenchlorid den Ring zum 2-Dehydro-isoemetin Ia'. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids bleibt die Base in quantitativer Ausbeute zurück. Sie ist so rein, daß sie trotz ihres niedrigen Schmelzpunktes sofort aus Aceton unter Zusatz von Wasser in der Hitze bis zur Trübung umkristallisiert werden kann. Man erhält 1,40 g (70% d. Th.) der nach kurzem Trocknen im Exsikkator 1/2 Mol Kristallwasser enthaltenden Base Ia' in farblosen Stäbchen; bei nochmaligem Umkristallisieren in derselben Weise wird der konstante Wert 93—95° C erhalten.

4) In eine auf Raumtemperatur abgekühlte, aus 20,2 g (0,15 Mol) 2-Brom-buten-(l) vom Siedepunkt 79,2 bis 79,7°C bei 762 Torr (ni⁰= 1,4511) in 100 ecm Tetrahydrofuran und der äquivalenten Menge Magnesium (3,61 g) bei 40⁰C bereitete Lösung vom 0,15 Mol Buten-(l)-yl-(2)-magnesiumbromid werden unter intensivem Rühren 19,2 g (0,0296 Mol) fein gepulverte, bei 197° C schmelzende Meso-Form des a,oc'-Bis-(N-benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1 )-acetons (H'; RZ = CO-C₆H₅), die mit der zufällig bei fast der gleichen Temperatur (197— 199°C) schmelzenden Racem-Form des Beispiels 2 eine starke Schmelzpunkterniedrigung gibt, in Anteilen eingetragen, wobei die Temperatur auf 40—45°C steigt. Man läßt die klare Lösung 19 Stunden unter Luftausschluß bei Zimmertemperatur stehen und zersetzt dann durch Zugabe von etwas Eis und gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die Tetrahydrofuranschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Rückstand aus den Auszügen wird mit 50 ecm n-Butanol angerieben, wobei 3,92 g (20,4% der eingesetzten Menge) unveränderte Ausgangsverbindung vom Rohschmelzpunkt 194° C auskristallisieren, die einem neuen Ansatz zugeführt werden;;

Das in der Butanol-Mutterlauge vorliegende Umsetzungsprodukt der Konstitution IVb' (R₂' =CO—QH₅) wird zur Abspaltung der Benzoyl-Reste nach dem Versetzen mit 12 g Kaliumhydroxyd und 50 ecm weiterem Butanol 6 Stunden im ölbad von 140⁰C zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum, zuletzt unter zweimaligem Zusatz von Wasser, zur Trockne und nimmt die dabei sich abscheidende Base in Methylenchlorid auf. Die nach dem Abdampfen zurückbleibende Base, die außerdem noch als Neutralkörper etwas von dem durch Abspaltung einiger Benzoyl-Reste durch die·metallorganische Verbindung entstandenen Bis-(buten-(l)-yl-(2))-phenyl-carbinol enthält, ist ein Gemisch aus den beiden bei Verwendung der Meso-Form von II' als Ausgangsmaterial theoretisch möglichen diastereoisomeren Alkoholen der Konstitution

ίο IVa'. Zur Abtrennung des in der Hauptsache ent: tandenen Isomeren wird das Rohprodukt in 50 ecm Methyläthylketon gelöst und diese Lösung mit ätherischer Bromwasserstoffsäure gefällt, wobei 13,6 g ( = 70% d. Th.) eines amorphen Dihydrobromids erhalten werden, das nach dem Anreiben mit 50 ecm heißem Wasser nach dem Erkalten 7,8 g ( = 36% d.Th., da 9% Kristallwasser enthaltend) reines Dihydrobromid des einen stereoisomeren Alkohols IVa' ergibt.; Der Schmelzpunkt liegt unscharf bei 180—190°C; beim Erhitzen auf 200—220⁰C schäumt die Schmelze auf. Daß die Verbindung einheitlich ist, wird durch die quantitative Überführung in die kristallisierte, bei 204 bis 206⁰C scharf schmelzende Dibenzoyl-Verbindung (IVb'; R₂' = CO—C₆H₅) bewiesen. Die dem Hydrobromid entsprechende freie Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran bei 139° C; das daraus in üblicher Weise hergestellte Dihydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 199 bis 20rC.

Aus der wäßrigen Mutterlauge des Dihydrobromids vom Schmelzpunkt 180—190⁰C läßt sich über die freie Base durch deren Benzoylierung mit Benzoylchlorid in Pyridin eine zweite bei 204 —206⁰C schmelzende Dibenzoyl-Verbindung isolieren, die mit der obigen stereoisomeren,- zufällig bei der gleichen Temperatur schmelzenden Dibenzoyl-Verbindung eine starke Schmelzpunkterniedrigung gibt. Sie stellt nach der Analyse das zweite . in der Meso-Reihe mögliche Stereoisomere der Konstitution IVb' (R2' = CO-C₆H₅) dar.

Zur Durchführung des Ringschlusses werden 5,6 g des Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 199—201⁰C mit einer Mischung von 100 ecm Chloroform und 45 g Phosphortrichlorid unter Zusatz von einigen Tropfen Pyridin

unter Feuchtigkeitsausschluß 8 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei das zunächst suspendierte Hydrochlorid in Lösung geht und sich an der Glaswand etwas phosphorige Säure abscheidet.

Man dekantiert nach dem Erkalten ab, dampft im» Vakuum zur Trockne, löst den amorphen Rückstand in 70 ecm Wasser und schüttelt mit 250 ecm 2 n-Natronlauge und viel Äther wenige Minuten kräftig durch. Der Äther hinterläßt nach dem Trocknen und Verdampfen 3,20 g (=71,5% d.Th.) zunächst noch amorphes, aber bereits weitgehend reines 2-Dehydrö-emetin (Ia'); eine Probe gibt bei der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin 86% d.Th. N-Acetyl-2-dehydro-emetin vom Schmelzpunkt 197—198° C. Zur Reinigung der Base werden 2,0 g der Rohbase mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid übergeführt (1,58 g =68,6% d. Th.)idas nach dem Anreiben mit Isopropylalkohol bei 248—25O⁰C schmilzt. Das daraus mit Alkali in Freiheit gesetzte 2-Dehydro-emetin (Ia') schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser bei 112—114°C. Es enthält 1 Mol Kristallwasser, das nach der Analyse auch beim Trocknen bei 7O⁰C im Hochvakuum noch festgehalten wird. Die Verbindung geht beim Kochen mit Aceton in eine bei

194—195°C schmelzende, in Aceton sehr schwer lösliche Modifikation über. Sie ist identisch mit dem von A. Brossi und Mitarbeitern, HeIv. Chim. Acta, Band 42, Seite 785 (1959), auf anderem, wesentlich umständlicherem Weg dargestellten 2-Dehydro-emetin.

Die Ausgangsverbindung, die Meso-Form des a,a'-Bis-(N-benzoyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-(l))-acetons (ΙΓ; Ry = CO-C₆H₅) wird aus dem leichter löslichen Hydrobromid vom Schmelzpunkt 178-180⁰C (H'; H für R₂') durch Benzoylierung mit Benzoylchlorid in Pyridin oder Benzoylchlorid . in Chloroform und Sodalösung in quantitativer Ausbeute erhalten. Zu ihrer Darstellung kann man auch von den aus 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin durch Erhitzen mit Benzylchlorid oder -bromid in: quantitativer Ausbeute entstehenden: quartären_: Salzen ausgehen, diese mit Aceton-dicarbonsäure zum a,a'-Bis-(N-benlO))

aceton (11'!C₆H₅-CH₂ für R₂') kondensieren, das in diesem Fall als einheitliche Meso-Form erhalten wird, '* und daraus durch katalytische Hydrierung des Hydrochlorids in Eisessig mit Palladiumhydroxid auf Barium- -> · sulfat die beiden Benzyl-Reste als Toluol abspalten. Man

(:: ) erhält so die sterisch einheitliche Meso-Verbindung II'

(H für R₂'), die als Base bei 144-145⁰C schmilzt. Sie ist außer durch die eingangs bereits erwähnte bei 197°C schmelzende Dibenzoyl- Verbindung durch die Diacetyl-Verbindung vom Schmelzpunkt 191 —192° C (instabile Modifikation 174 -176° C), die bei 133-135° C schmelzende Di-n-butyryl-Verbindung, das bei 193—195⁰C schmelzende Dihydrochlorid, das bei 173—174°C schmelzende Methansulfonat, das bei 234—235° C schmelzende Pikrolonat sowie durch den Bis-phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 195—197⁰C charakterisiert.

Zur katalytischen Hydrierung wird eine Lösung von 3,0 g Dihydrochlorid des 2-Dehydroemetins in 100 ecm Methanol nach Zusatz von 1,5 g eines 10%igen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators im Rührautoklaven bei 100 atü Wasserstoff und 100— 110⁰C 10 Stunden lang gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Methanols wird das zurückbleibende Hydrochlorid in wenig Isopropylalkohol heiß gelöst. Beim Erkalten kristallisieren 66% d. Th. , \ .-, Dihydrochlorid einer Dihydroverbindung, das nach dem -J Umkristallisieren aus Methanol konstant bei 253 bis 255⁰C schmilzt und mit dem Äusgangs-dihydrochlorid eine starke Schmelzpunkterniedrigung gibt. Die daraus in Freiheit gesetzte Base ist amorph; sie ist außer durch das Dihydrochlorid durch den mit Phenylisocyanat in quantitativer Ausbeute erhältlichen kristallisierten Phenyl-Harnstoff vom Schmp. 122—125° C (aus Essigester) charakterisiert. Diese Verbindung ist bereits von A. Grüssner, E. Jaeger, J. Hellerbach und O. Schnider, HeIv. Chim. Acta 42, 2434, 2439 (1959) auf anderen Wegen erhalten und als Isomeres des Emetins charakterisiert worden.

5) 10,5 g (0,020 Mol) bei 191-192⁰C schmelzende Meso-Form des a,«'-Bis-(N-acetyl-6,7-dimethoxy-1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolyl-l)-acetons(H'; R₂' = CO-CH₃) werden unter Rühren in eine wie in Beispiel 1 hergestellte, auf +10⁰C gekühlte Lösung von 0,122 Mol Buten-(l)-yl-(2)-magnesiumbromid in 80 ecm Tetrahydrofuran unter Rühren so eingetragen, daß die Innentemperatur nicht über 25° C steigt Die Acetyl-Verbindung geht in Lösung, eine geringe Menge anderer Kristalle scheidet sich aus. Nach dem Zersetzen mit Eisstückchen und 120 ecm 20%iger Ammoniumchloridlösung wird aufgearbeitet und das rohe Umsetzungsprodukt ohne die Kristallisation abzuwarten zur Abspaltung der Acetylrest mit 8 g Kaliumhydroxyd in 100 ecm Butanol 5 Stunden im ölbad von 145°C zum Sieden erhitzt, das Butanol im Vakuum zuletzt unter zweimaliger Zugabe von Wasser abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen. Man erhält beim Abdampfen der Methylenchlorid-Ausschüttlungen 8,70 g rohes, noch mit durch teilweise Abspaltung der Acetylreste bei der Grignardierung entstandenen Neutralkörper verunreinigtes Umsetzungsprodukt IX. Zu seiner Reinigung wird aus einer Lösung des Rohproduktes in wenig Aceton mit alkoholischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt (6,23g = 71,4% d.Th.), das als Rohprodukt.bei 193°C, nach dem Umkristallisieren aus Äthanol konstant bei 199—201⁰C schmilzt:'^;- .·■ ■ ; '■ - '■■■ '^vhr- :■■■■'■:■.,: .. ·: · ·.■■.■■■ ■ ■·■. ■: ■:: Die weitere Umsetzung dieses Hydrochlorids zum 2-Dehydro-emetin (Ia') erfolgt wie in Beispiel 4 ange-

geben. ^- !-.-X,::-.: .:-.■:,.■·.' :■-.-. :■■■■ ■ : ·.;.·■ "■■■■ '■ ."■■

6) Zu einer aus 8,5 g Magnesium,und 38,5 g frisch destilliertem Vinylbromid unter Stickstoff bei etwa 40° C in 150 ecm Tetrahydrofuran hergestellten Lösung von Vinylmagnesiumbromid werden 10,0 g fein gepulvertes Dihydrobromid des oi,<x'-Bis-(6,7-methylendioxy-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolyl-l)-acetons vom Schmp. 246 bis 248⁰C unter Rühren und Erwärmung auf etwa 5O⁰C zugegeben, wobei das Salz sofort in Lösung ging. Mari rührt noch 5 Stunden unter Erhitzen am Rückfluß in Stickstoffatmosphäre, kühlt ab, zersetzt mit Ammoniumchloridlösung und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Das entstandene Bis-(6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-(l)rmethyl)-vinyl-carbinol ist ein leicht bräunlich verfärbtes Harz, das durch ein kristallisiertes Pikrolonat charakterisiert ist. Das Pikrolonat kristallisiert aus Dimethylformamid unter Zusatz von Methanol in Blättchen vom Schmp. 242—245° C und gibt eine starke Schmelzpunkterniedrigung mit dem Pikrolonat des Ausgangsmaterials. Es kristallisiert mit 1 Mol Kristallmethanol; die Analyse beweist das Vorliegen der gesuchten Substanz. Durch Durchfließenlassen einer Lösung des Pikrolonats in einem Aceton/Wasser-Gemisch (Mischungsverhältnis 8 :3) durch einen Anionenaustauscher in der Cl°-Form wird nach dem Eindampfen das Hydrochlorid des tertiären Alkohols als amorphe, feste Substanz erhalten.

Zur Überführung in das Chlorid und zum Ringschluß wird wie in Beispiel 2 nacheinander mit Phosphortrichlorid in Chloroform und Alkali behandelt. Beim Ein» dampfen der Methylenchloridauszüge wird die gesuchte Verbindung als kaum gefärbte, schaumige Masse erhalten. Sie ist durch ein kristallisiertes Hydrobromid, ein kristallisiertes Perchlorat und ein aus Dimethylformamid/Methanol mit 1 Mol Kristallmethanol kristallisierendes Pikrolonat vom Schmp. 223—225⁰C charakterisiert.

Das erhaltene g.lO-Methylendioxy-l.ej.llb-tetrahydro-2-[l,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-isochinolin-l)-methyl]-4H-benzo[a]-chinolizin läßt sich analog den vorausgehenden Beispielen zum entsprechenden 2,3-gesättigten Chinolizinderivat hydrieren.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel wird in der Weise erhalten, daß man eine Lösung von 7,3 g Acetondicarbonsäure in 400 ecm Wasser mit der Lösung von 17,5 g ey-Methylendioxy-S^-dihydro-isochinolin in einer Mischung von 60 ecm Methanol und 20 ecm Wasser bei Zimmertemperatur zusammengibt. Es tritt in der klären Lösung starke CO₂-Entwicklung ein; nach

909 545/1

15 Minuten beginnt das a,oi'-Bis-(6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyI-1 )-aceton auszukristallisieren und man erhält nach 5stündigem Stehen bei Zimmertemperatur eines der möglichen Stereoisomeren vom Rohschmp. 142—148°C (Sintern ab 127°). Zur Überführung in das Hydrobromid wird die Rohbase in einem Gemisch Chloroform/Methanol mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Das erhaltene Hydrobromid schmilzt nach dem Auskochen mit Methanol bei 248 —25O⁰C. Die daraus in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 170—172°C, das Pikrolonat bei 232-234°C.

Aus der "wäßrig methanolischen Mutterlauge der Kondensation von Acetondicarbonsäure mit dem 6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro-isochinolin kristallisiert nach weiteren 43 Stunden eine zweite, bei 152— 158°C schmelzende Fraktion, aus der ebenfalls das bereits erwähnte Hydrobromid erhalten werden konnte.

7) In eine wie im vorstehenden Beispiel hergestellte Lösung von Vinyl-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran werden 8,0 g <x,a'-Bis-(2-acetyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-aceton

Schmp. 228—230^cC eingetragen und wie dort erhitzt und aufgearbeitet Das nicht kristallisiert erhaltene Bis-(2-acetyl-6,7-methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(l)-methyl)-vinyl-carbinol, das nach dem IR-Spektrum offenbar zum Teil die Acetylreste schon verloren hat, wird wie die analoge Benzoylverbindung des Beispiels 1 mit KOH in Butanol verseift. Aus dem Verseifungsprodukt läßt sich dasselbe Pikrolonat vom Schmp. 242—245° C in guter Ausbeute herstellen, das im ίο vorsiehenden Beispiel durch Umsetzung des nichtacetylierten Ausgangsmaterials erhalten werden war. Die weitere Umsetzung erfolgt wie im vorstehenden Beispiel. ' ■ ;■ :■'' ; '■"■'■'-

Zur Darstellung des als Ausgangsprodukt verwendeis ten Bis-(2-acetyl-6,7-methyIendioxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-(l)-acetons wird in üblicher Weise das Dihydröbromid des aA'-Bis-6,7-methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-isöchinolyl-l)-acetons in Pyridin mit Essigsäureanhydrid 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Methanol schmilzt die Diacetylverbindung bei 228—230⁰C.

Claims (2)

14 70ÖÖ5

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von Chinolizinberivateri der allgemeinen Formel

IO

20

worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 —9 C-Atomen bedeutet, die Benzolringe gegebenenfalls durch Alkoxygruppen und/oder Methylendioxygruppen substituiert sein können und in 2,3-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung

vorliegt,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Bis-( 1,2,3,4-tetrahy'drö-isochinolyl-1 )-acetori-derivat der allgemeinen Formel

25

30

35

40

45

50

worin R₂ H oder die Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und die Benzolringe wie in Formel I angegeben substituiert sein können, mit einer metallorganischen Vinylverbindung der allgemeinen Formel

(II)

(III)

MgX

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und Ri die obige Bedeutung hat, umsetzt, das Additionsprodukt in an sich bekannter Weise hydrolysiert, falls R₂ für den Acetyl- oder Benzoylrest steht, diesen in an sich bekannter Weise hydrolytisch abspaltet, den erhaltenen tertiären Alkohol der

b0

65 allgemeinen

H₂C G R|

Ho—c

worin Ri die oben angegebene /Bedeutung, hat und die Benzolringe wie in Formel I angegeben substituiert sein können,

mit einem anorganischen Säurechlorid oder -bromid umsetzt, und das unter AHylumlagerung erhaltene ungesättigte Halogenid der allgemeinen Formel

in der Y.Chlor.oder.-.Brom.· bedeutet und; Ri die oben angegebene Bedeutung ,.hat und die Benzolringe wie in Formel I angegeben substituiert sein können, ■·■-'-·' ^c· "■'■ - '-''■""'' ^; ' durch Behandlung mit alkalischen Mitteln cyclisiert und gegebenenfalls:in, den; so' erhaltenen Dehydrochinolizinderiyaten der. obigen; Formel I, worin iij 2,3-Stellung eine. Doppelbindung vorliegt, diese Doppelbindung in an'sich'bekannter Weise katalytisch hydriert. :

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein a,a'-Bis-(l,2,3,4-tetrahydro-2-acetyl(bzw. -benzoyl-e^-dimethoxy-isochinolyl-1 )-aceton, vorzugsweise dessen Mesoform, mit Λ-Äthyl-vinyI-magnesiumbromid grignardiert, das erhaltene Grignardierungsprodukt wie üblich hydrolysiert, dessen N-Acetyl-(bzw. Benzoylj-gruppe verseift, danach die Hydroxygruppe des so hergestellten

Bis-[(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyll)-methyl]-[l-butenyl-2]-carbinoIs durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid durch Chlor ersetzt und aus dem dabei unter Allylumlagerung erhaltenen l-[6,7-Dimetnoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1 ]-2-[(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-

hydro-isochinolyl-1 )-methyl]-3-chlormethyl-penten(2) durch Behandlung mit alkalischen Mitteln HCl abspaltet, sowie gegebenenfalls die in 2,3-Stellung

befindliche isolierte Doppelbindung;des so erhaltenen .S-^tn^r^i^dimethöxy-iÄZit ib-teträhydrö-2-ifl^^^-Mräh^rp^^inethdxy^ifeöchihoiyi-1 )-.■ melhy\i-4H-behzö^ä|;hinöiiz!ns hydriert.

... -Die. Erfindung. betrifft...fein neues_; nur aus; wehigen

Stufen. bWsiehe'ride's,:,^

C.hmQlizlndeHvä'teh.üer äligemeineüi- FornVel, ^; . .-.