DE1470065A1

DE1470065A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten

Info

Publication number: DE1470065A1
Application number: DE1961M0060449
Authority: DE
Inventors: Schoepf Dr-Ing Clemens; Klug Dipl-Chem Dr Rudolf
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1961-06-19
Filing date: 1961-06-19
Publication date: 1969-05-29
Also published as: DE1470065C3; DE1470065B2

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Ohinolizinderivaten, das nur aus wenigen Stufen besteht und durch das Reaktionsschema I charakterisiert ist: Reaktionsschema I

a: R1 = H

H2 FA2 a) Addition N 1-R1 CllH2 b: R1 = Acyl

F + C-MgX und Hydrolysey CH2 C-R2

1R2 II 3 b)Verseifung ,

1 co L AO/ I 4IIb

IIIa,b CH2

OH2 D»-R1

'-R1 1 F

I L C) erung

unter Allylumla-

\ gerung von lila

ausgehend

a (e) Hydrierung $led roh - HY-X C1H2-Y

9 R2 < H2A>paltung C t tC-R2

VI ß V. 4 IV S

¼ ¼

Die Substituenten haben folgende Bedeutung: R1 = Wasserstoff oder Acyl, R2 = Wasserstoff oder niederes Alkyl, X = Chlor, Brom oder Jod, Y = Chlor oder Brom.

Die in der Ausgangsverbindung I sowie in den Zwischenprodukten III und IV und den Endprodukten V und VI vorhandenen Benzolkerne können durch Alkoxygruppen wie Methoxygruppen und/oder Methylendioxygruppen substituiert sein.
Wie aus dem Reaktionsschema ersichtlich, besteht das neue Verfahren aus vier bzw. fünf Reaktionsstufen : a) Umsetzung des cyolischen ß-Aminoketons I mit einer aetallorganisohlen Vinylverbindung II zum tertiären ß-Aminoalkohol III ; b) gegebenenfalls Verseifung einer in i-Stellung sorhandenen Acylgruppe des tertiären ß-Aminoalkohols (IIIb o IIIa); c) Ueberführung des tertiären ß-Aminoalkohols lila unter Allylumlagerung in das ungesättigte llalogenid IV; d) Cyclisierung des ungesättigten Halogenids IV durch Abspaltung von Halogenwasserstoff zum 2-Dehydro-chinolizidinderivat V; e) gegebenenfalls Hydrierung des Chinolizinderivates V zur Chinolizinverbindung VI.
Die einzelnen Reaktionsstufen werden im folgenden erläutert: a) Addition und Hydrolyse Die Reaktion a) kann besonders vorteilhaft in der Weise durchgeführt werden, daß man die Lösung der Grignard-Verbindung II vorlegt und das D-Aminoketon I oder seine N-Acyl-Verbindung entweder in einem indifferenten Lösungsmittel gelöst zutropft oder in fein gepulvertem Zustand unter Rühren einträgt. Als Lösungsmittel können z. B. Aether, vorzugsweise aber Tetrahydrofuran, verwen@et werden.
Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich, d. h. das Reaktionsgemisch wird durch Versetzen mit Wasser oder verdünnten Spuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, hydrolysiert und die Base durch Zusatz von Ammoniak und Ammoniumchloridlösung in Freiheit gesetzt. Verwendet man als Ausgangsmaterial die N-Acylverbindungen von I, so arbeitet man in analoger Weise, am einfachsten aber durch Zusatz von Ammoniumchloridlösung, auf.
Es ist zweckmäßig, einen Ueberschuß an metallorganischer Verbindung oinzusetzen, da im Falle der Umsetzung des ß-Aminoketons 1 Mol der setallorganiseben Verbindung durch die Nil-Gruppe zerstört wird, während bei Verwendung der N-Aoyl-Verbindungen von I sich die metall organische Verbindung komplex an die Acyl-Gruppe anlagert und zum Teil auch, insbesondere in der Wärme, mit dieser unter Abspaltung der Acyl-Gruppe und Freisetzung einer NH-Gruppe reagieren kann.
Beim Arbeiten bei Temperaturen unter 50°C tritt allerdings diese Reaktion, die die weitere Verarbeitung nicht stört, nur in ganz verschwindendem Umfang ein. b) Verseifung der N-Acyl-Gruppe Da es in den Fällen, in denen das Aminoketon I relativ unbestindlg ist, zweckmäßig ist, die Addition nach der Reaktion a) unter Verwendung eines stabileren Ausgangsmaterials der Formel I, wobei R1 eine Arylgruppe bedeutet, durchzuführen, ist es in diesen Fällen erforderlich, vor dem Ersatz der Hydroxy-Gruppe durch Ilalogen und der Halogenwasserstoffabspaltung (Reaktionen c) und d)) die N-Acyl-Gruppe wieder zu verseifen. Die Verseifung wird in der Regel durch Behandeln mit alkalischen Mitteln durchgeführt. Als solche korken vorzugsweise Alkalihydroxyde in Frage in Lösungsmitteln, die sowohl die zu verseifende Verbindung als auch das Alkalihydroxyd lösen, vorzugsweise höher siedende Alkohole, wie n-Butanol oder Bensylalkohol. Da N-Acyl-Verbindungen allgemein verhältnismäßig langswi verseift werden, ist es zweckmäßig, einige Stunden auf Temperaturen von ca. 140 - 160°C zu erhitzen. Die Aufarbeitung erfolgt in übliche Weise durch Abdestillieren des lösungsaittels, Versetzen des RUckstandes mit Wasser und Ausschütteln der in dem überschüssigen Alkali unlöslichen Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aether oder Methylenchlorid. e) Halogenierung unter Allylumlagerung Die Hydroxy-Gruppe eines tertiären Alkohole der Formel IIIa kann Mch an sich bekannten Methoden durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ersetzt werden. Als Halogenierungsmittel sind die Malogenide anorganischer Säuren, vorzugsweise Thionylchlorid bzw.
-bromid oder Phosphortrichlorid bzw. -bromid geeignet. Besonders vorteilhaft ist es, bei Verwendung von Phosphortrichlorid oder Thionflchlorid in Chloroformlösung zu arbeiten. Die Verwendung. dor Bromide ist zwar an sich wie erwähnt möglich, sie bringt aber keine Vorteile, da in den beim Ersatz der Xydroxy-Gruppe durch Chlo entstehenden Allylchloriden der allgemeinen Formel IV das Chlor bereits eo reaktionsfähig ist, daß der anschließende Ringsohluß (Stufe d)) mit größter Leichtigkeit unter mildesten Bedingungen und in kürzester Zeit erfolgt. Eine Steigerung der Reaktionsfähigkeit des Halogens in IV dadurch Uebergang vom Chlorid zum Bromid oder gar zum Jodid' ist daher nicht erforderlich.
Eingesetzt werden können sowohl die freien Basen der Formel lIla als auch ihre Jlydrohalogenide. Die Reaktion mit einem Ueberschuß an den Chloriden anorganischer Säuren ist in der Regel nach ein bis zweistündigem Erwärmen beendet. Bei der Umsetzung können auch geringe Mengen einer tertiären Base, wie Pyridin oder Trimethylamin zugesetzt werden, ohne daß allerdings damit ein merklicher Vorteil erzielt wird. d) Cyclisierung dadurch Halogenwasserstoffabspaltung Die Halogenwasserstoffabspaltung aus einem Allylhalogenid der Formel IV kann durch Einwirkung beliebiger Alkalien, wie Natronlauge, Kalilauge, Kaliumcarbonatlösung oder von organischen Basen, erdreich werden. Sie verläuft überraschend glatt und leicht, so daß es schon genügt, wenn die Lösung eines Allylhalogenids der Formel IV alkalisch gemacht oder seine Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, mit wäßrigen Alkali kurz durchgeschüttelt wir Es ist für die Cyclisierung nicht erforderlich, das Allylhalogenid der Formel IV zuerst in Form eines Salzes zu isolieren. Es ist vielmehr zweckmäßig, die bei der Halogenierung eines tertiären Alkohols der Formel IIIa anf@llende Reaktionslösung nach dem Abdämpfen des überschüssigen Halogenierungsmittels durch einfaches Alkalischmachen ohne Isolierung des Allylhalogenids der Formel IV unmittelbar in das gewünschte Chinolizinderivat der Formel V umzuwandeln. e) Hydrierung Die Hydrierung der Doppelbindung in den bei der Cyolisierung entstehenden Chinolizinderivaten der Formel V ist unter Verwendung der üblichen Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium oder Platinmehr oder Platinoxyd oder Palladium auf Bariumsulfat oder Raney-Nickel, glatt möglich, wenn R2 Wasserstoff bedeutet. Falls R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, bedarf es für die Hydrierung besonders aktiver Katalysatoren, gegebenenfalls auch höherer Hydrierungstemperaturen bzw. einer Hydrierung unter Druck, da in diesem Falle die Doppelbindung zwischen zwei quartären Kohlenstoffatomen liegt.
FUr die katalytische hydrierung setzt man zweclunäßig nicht die an Licht und Luit wenig beständigen freien Basen der Konstitution V, sondern geeignete Salze, wie das Hydrochlorid oder Hydrobromid, ein> die an Licht und Luft beständig sind. Die Ilydrierung erfolgt in zur Lösung der Dase bzw. Salze geeigneten Lösungsmitteln, bei der Hydrierung der Base also z. B. in niederen Alkoholen oder Essigester, bei hydrierung der Salze in niederen Alkoholen, Eisessig, Wasser oder auch in verdünnten wäßrigen Säuren.
Ausgangsverbindungen Die als Ausgangsmaterial verwendeten cyclischen ß-Aminoketone der Formel I können entweder als freie Basen ("i = U) oder in Form ihrer N-Acylderivate (R1 = Acyl) zur Anwendung kommen.
Als besonders wichtiges Ausgangsprodukt sei das α,α-Bis-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-aceton (Meso- und Racemiorm) genannt. Ferner können beispielsweise die N-Acyl-derivate dieser Verbindung oingesetzt werden, wobei Acyl vorzugsweise die Acotyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.
In einer Vinylverbindung der Formel II kann R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten.
Dementsprechend sind beispielseise die folgenden metallorganischen Vinylverbindungen, die der Formel II entsprechen, als Ausgangsmaterial verwendbar: Vinyl-magnesiumbromid, Propenyl-(2)-magnesiumchlorid, Buten-(1)-yl-(2)-magnesiumbromid usw.
Eine'bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung ist im Reaktionsschema II wiedergegeben. In dem Reaktionsschema haben Acyl, X und Y die angegebene Bedeutung.
Reaktionsschema II Wie aus dem lleaktionsschema ersichtAicll, wird α,α'-Bis-(1,2,3, 4-tetrahydro-2-acyl-6, 7-dimethoxy-isochinolyl-1)-aceton (VII) in der ersten Reaktionsstufe mit beispielsweised-Äthyl-vinylmagnesiumbromid grignardiert. Nach ilydrolyse des Grignardierungsproduktes (VIII) und Verseifung der N-Acyl-Gruppen erhält man das Bis-[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinoly)-1)-methyl]-[1-butenyl-2]-carbinol (IX). Bei der Halogenierung des Carbinols (IX) mit Thionylchlorid bzw. -bromid oder Phosphortrichlorid bzw. -bromid erhält man 1-[6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1]-2-[(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-methyl]-3-chlormethyl (bzw. -3-brommethyl)-penten-(2) (X). Dieses ungesättigte Halogenid der Formel X läßt sich durch Behandlung mit alkalischen Mitteln zu 3-Äthyl-9,lO-dimethoxy-1 ,6,7,11b-tetrahydro-2-£(1 2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-1-)-methyl]-4H-benzo[a] chinolizin (XI) cyclisieren. Bei Anwendung besonders aktiver Hydrierungskatalysatoren gelingt es, die in 2,3-Stellung befindliche isolierte Dop@elbindung zu hydrieren unter Erhalt des entsprechenden gesättigten Chinolizinderivates der Formel XII.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für diese Reaktion die Mesoform des symmetrisch substituierten ß-Aminoketons der Formel VII, so erhält man das besonders stark amöbicid wirkende 2-Dehydro-emetin,das der Formel XI entspricht.
Das Verfahren nach der Erfindung stellt einen völlig neuen Weg zur Herstellung von Chinolizinderivaten dar, der auch in der Literatur nicht analog vorbeschrieben ist. Aus der Literatur ist bekannt, Ketone mit Grignardverbindungen in tertiäre Alkohole überzuführen und Säureamide alkalisch zu verseifen (Karrer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 13.
Aufl. (1959), Seite 100/101 bzw. 247), und Allylalkohole mit anorganischen Säurehalcgeniden unter Allylumlagerung in Allylhalogenide umzuwandeln (Liebig's Analen der Chemie, Band 479, 1930, Seite 211 ff). Ferner ist bekannt, daß das Chloratom in Allylchlorid sehr beweglich und leicht durch NH2-ersetzbar. ist (Karrer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 11. Auflage 1959, Seite 94), daß Cinnamylchlorid schon in der Kälte mit Äthylanilin reagiert (Liebig's Analen der Chemie, 479 (1930) Seite 219), daß durch leichtes Erwärmen von # -Chlorbutyl bzw.#-Chlorpropyl-6,7-methoxy-3,4-dehydro@isochinolin unter Ringschluß das entsprechende Benzo-[a]-Chinolizinderivat entsteht (Journal of the Chemical SocLety 1931, Seite 36), und daß sich in 1,6,7,11b-Tetrahydro-4H-benzo-[a]-Chinolizinen die Doppelbindung in 2,3-Stellung katalytisch hydrieren läßt (vgl. Helvetica Chimiea Acta, Band 42 [1959] , Seite 1515 ff.). Der glatte Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist jedoch als überraschend anzusehen, da beispielsweise bekannt war, daß Grignardverbindungen s terisch geiiinder te Carbonylverbindungen, wie sie im vorliegenden Verfahren als Ausgangsprodukte benutzt werden,leicht reduzieren und die Säureamidgruppe, wie sie in den Ausgangsprodukten des erfindungsgemäßen Verfahrens, Ln denen R1 @ Acyl bedeutet, vorliegt, anreift, utid (lal Verbindungen mit ß-Aminoke ton-Struktur, insbesondere doppelseitige ß-Amluoke tone, leicht gespalten werden.
Ein wesentlicher Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, dabei die erfortlerlichen Ausgangsverbindungen leicht ZU-gänglich sind (in den Beispielen im einzelnen ausgeführt) und daß nur wenige Reaktionsstufen erforderlich sind. Bei Verwendung eines acylierten ß-Aminoketons der Formel @ sowie bei dem in allen Fällen zweckmäßigem Verzicht auf die Isolierung des ungesättigten Italogenids IV besteht das gesamte Verfahren nur aus drei glatt verlaufenden Umsetzungen. Die Erfindung bringt somit einen wesentlichen technischen Fortschritt auf dem Gebiete der Herstellung von Chinolizinverbindungen.
Beispiele 1) In eine aus 16,5 g (0,1 22 Mol) 1) reinem 2-Brom-buten-( (1) und der äquivalenten Menge (2,95 g) Mangesium in 80 ccm Tetrahydrofuran bei 40°C dargestellte, auf Zimmertremperatur gekühlte Lösung von Buten-( 1 )-yl-(2)-magnesi @umbromid (II; R2 = C2H5, X = Br) werden unter Rühren 19,8 g (0,03 Mol) fein gepulverte, bei 197 - 199°C schmelzende Racemform des α,α'-Bis-(N-benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-acetons (VII; Acyl = CO-C6H5) eingetragen, wobei die Temperatur bis auf 50 - 60°C steigt Band eine klare Lösung resultiert. Man läßt allmählich erkalten und zersetzt nach 5 Stunden wie in Beispiel 1 unter Eiskühlung mit Ammon iumchloridlösung, trennt die Tetrahydro furanschicht ab, schüttelt noch zwelmal mit Methylenchlorid aus und dampft die vereinigten organischen Schichten nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein. Der rasch kristallin erstarrende Rückstand ergibt nach dem Anreiben mit 50 ccm Methanol und Abssugen 1@,2 g (=91 % d. Th.) Bis-[(N-benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-methyl] -buten-(1)-yl-(2)-carbinol (VIII; Acyl = CO-C6H5), das bereits nach einmaligem Umkristallisieren aus Dime thylformamid unter Zusatz von Äthanol konetent bei 225 - 227°C schmilzt.
Die bei 100°C im Hochvakuum getrocknete Substanz ergibt die für C43H48N2O7 berechneten Analysenwerte.
Zur Abspaltung der BennoyLreste werden 2, , dieser Substanz in 250 ccm Butanol mit 16 g Kaliumhydroxyd 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Prkalten wird von dem während der Verseifung auskristallisierten Kaliumbenzoat (11,3 g = 99 % d. Th.) abgesaugt, des Butanol unter vermindertem Druck, zuletzt unter zweimaligem Zusatz von Wasser abdestilliert und die harzig ausgeschiedene Base mit insgesamt 250 ccm Äther aufgenommen. Aus der nur kurz getrockneten Ätherlösung kristallisieren beim Stehen bei Zimmertemperatur 13,0 g (63 % d. Th.) bereits reines Bis-[(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-methyl]-buten-(1)-yl-(2)-carbinöl (IX) vom Schmelzp. 126 - 128°C, der sich beim Umkristalllsieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser nicht mehr ändert.
Aus der ätherischen Mutterlauge lassen sich durch Ansäuern mit ätherischer Salzsäure und Anreiben des dabei ausfallenden Dihydrochlorids mit wenig Äthanol weitere Mengen der Base IX in Form des Hydrochlorids (3,3 g = 17 % d. Th.) vom Schmelzp. 250 - 252°C isolieren, so daß die Gesamtausbeute für diese Stufe 80 % d. Th. beträgt.
Die Pase IX ist dadurch eine in üblicher Weise darstellbare N,N'-Bis-acetyl-Verbindung vom Scilmelzp. 138 - 141 0C charakterisiert.
Die Analysen bestätigen das Vorliegen der beschriebenen Verbindung.
Zur Überführung in das 1-[6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1]-2-[(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1) methyl/-3-chlormethyl-penten-(2) (X; Y= Cl) wird die Lösung von 5,0 g des Dihydrochlorids von IX in 50 ccm alkoholfreiem Chloroform mit 50 ccm Thionylchlorid 2 Stunden auf 500C erwärmt, die bräunlich verfärbte Lösung unter verminderen Druck zur Trockne verdampft, der Rückstand mit Äther verrieben und in wenig Methanolgelöst, aus dem beim Aufbewahren bei Zimmertemperatur 2,30 g (= 44 % d. Th.) des Dihydrochlorids von X (Y = Cl) vom Schmelzpunkt 230 - 233 0C auskristallisieren. Die Analyse des aus Athanol umkristallisierten Salzes ergibt nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 80°C die für die Formel C29H39CTN204 . 2 HCl berechneten Werte.
Die Cyclisierung zum Chinolizin-Derivat der Konstitution XI ( racemisches 2-Dehydro-isoemetin) erfolgt durch Versetzung der wäßrigen Lösung von 2,0 g des Dihydrochlorids von X (Y = Cl) mit überschüssiger 2n-Natronlauge bei Zimmertemperatur und Ausschütteln der dabei sich abscheidenden Base XI mit Methylenchlorid, die zur Reinigung durch Fällen dieser Lösung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid übergeführt wird (1,8 g = 82 % d. Th.), das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol unter Zusatz von Äther bei 241 - 243°C schmilzt.
Es ist im übrigen nicht erforderlich, daß man vor der Cyclisierung das vorstehend beschriebene Dihydrochlorid des Chlorids X (Y = Cl) isoliert. Vielmehr kann man wesentlich einfacher so arbeiten, daß man den wie vorstehend erhaltenen, nach dem Abdestillieren des Chloroform-Thionylchlorid-Gemisches verbleibenden,. zunächst harzigen Rückstand nach dem Verreiben mit Äther in überschüssige 2n-Natronlauge einträgt, die ausgeschiedene Base in Methylenchlorid aufnimmt und dieses abdestilliert. Löst man die dabei zurückbleibende Base in wenig 2n-Salzsäure, so kristallisieren nach kurzem Stehen ?,67 g (= 55 io d. Th.) des Dihydrochlorids des 2-Dehydro-isometinæ (XI) vom Rohschmelzp. 236°C, der nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von etwas Äther auf 241 - 243° steigt. Die Analyse der bei 860C im Hochvakuum getrockneten Substanz ergibt die erwarteten Werte.
Die aus der wäßrigen Lösung des Dihydrochlorids durch Zugabe von verdünnter Natronlauge in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser bis zur Trübung bei 93 - 950C. Die lichtempfindliche Base enthält nach dem Trocknen bei 400 im Hochvakuum nach der Analyse noch 1/2 Mol Kristallwasser. Die in üblicher Weise mit Essigsäureanhydrid in Pyridin dSrgestellte N-Acetyl-Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser bei 153 - 15500; ihr Hydrochlorid schmilzt bei 256 - 2580C, ihr Jodmethylat bei 208 - 21000.
Das 2-.Dehydro-isoemetin ist bereits von A. Brossi und Mitarbeitern, Helv. Chim. Acta, Band 42, Seite 785 (1959), auf umständlichere Weise dargestellt und in die erwähnten Derivate übergeftihrt worden, deren Schmelzpunkte mit den vorstehend angegebenen übereinstimmen. Eine Ausnahme macht nur das Dihydrochlorid, für das Brossi und Mitarbeiter 223 - 2250 C angeben; hier dürften allotrope Modifikationen vorliegen, wie sie in dieser Reihe mehrfach beobachtet wurden.
Die Darstellung der Ausgangsverbindung VII (Acyl = CO-C6H5) erfolgt durch Kondensation von 2 Mol des leicht zugänglichen 6, 7-Dimethoxy-3, 4-dthydro-isochinolins (Darstellung : E. Späth und H. Epstein, Ber. Dtsch. Chem. Ges., Band 59, Seite 2796 (1926) und E. Späth und N. Polgar, Mh. Chem., Band 51, Seite 195 (1929)) mit 1 Mol Acetondicarbonsäure in derselben Weise wie 3,4-Dihydro-isochinolin mit Acetondicarbonsäure kondensiert wurde (G. Herbert, Dissertation Techn. Hochschule Darmstadt, 1956, Seiten 95 und 194). Das dabei erhaltene Gemisch der Racem-und Meso-Form von VII (H statt Acyl) wird in das Gemisch der Dihydrobromide überführt, die sich auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in Methanol oder Eisessig leicht trennen lassen. Das schwerer lösliche Dihydrobromid vom Schmelzp.
204 - 205 0C ist die Racem-Verbindung; aus der Mutterlauge wird durch Einengen das isornere kristallösungsmittelhaltige Dihydrobromid der Meso-Form vom Schmp. 178 - 18O0C erhalten.
Das Dihydrobromid der Racem-Form wird in üblicher Weise entweder unmittelbar oder über die durch Zerlegung mit wäßriger Natronlauge leicht erhältliche freie Base vom Schmelzpunkt 146 - 1470C in die bei 1980C schmelzende Dibenzoyl-Verbindung, die bei 201 -2030C schmelzende Diacetyl-Verbindung oder die bei 1730C schmelzende Di-n-butyryl-Verbindung übergeführt. Die racemische Base ist weiter durch ein bei 201 0C schmelzendes Hydrochlorid, ein bei 190 - 1920C schmelzendes Methansulfonat, ein bei 236 -237 0C schmelzendes Pikrolonat sowie durch einen Bis-phenylharn-0 stoff und Bis-phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 203 - 204 C bzw. 176 - 1770C (instabile Modifikation 154 - 1550C) charakterisiert.
Das für die Darstellung der metallorganischen Verbindung II benötigte 2-Brom-buten-(1) wird durch Abspaltung von 1 Mol Bromwasserstoffsäure aus 1,2-Dibrom-butan in üblicher Weise z. B. mit alkoholischem Kaliumhydroxyd erhalten. Aus dem dabei entstehenden Gemisch aus den stereoisomeren i-3rom-butenen-(1) und dem gesuchten 2-Brom-buten-(1) wird das letztere durch fraktionierte Destillation in einer Kolonne von mindestens 20 theoretischen Böden als am niedrigsten, bei 79,2 - 79,5°C bei 769 Torr siedende Fraktion vom n20 = 1 D - >4511 erhalten. Seine Reihheit läßt sich außer durch den Brechungsindex auch durch das IR-Spektrum kontrollieren; es darf bei 8,28, 9,83, 10,68, 13,20 und 13,41 keine Absorptionsbanden zeigen.
2) Nach Beispiel 1 wird zunächst das Carbinol IX hergestellt.
Zur. Vberführung der Verbindung IX in das Chlorid X und dessen Ringschluß zu XI werden 5,0 g Dihydrochlorid der Racem-Form von IX vom Schmelzpunkt 250 - 2520C in 50 ccm Chloroform suspendiert und mit 50 ccm Phosphortrichlorid 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aus der vorübergehend klar gewordenen Lösung hat sich dann etwas glasige phosphorige Säure an der Kolbenwand abgesetzt, von der die farblose Chloroform-Lösung abdekantiert wird. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne, verreibt den Rückstand. mit Äther, versetzt mit Eisstückchen und schüttelt nach Zusatz von 100 ccm Methylenchlorid einige Minuten mit 2n-Natronlauge durch. Die alkalische Schicht wird-nochmals zweimal mit wenig Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten Auszüge hinterlassen nach dem Verdampfen 3,90 g (93 °,'d. Th.) einer schwach gelblichen Base, die zur völligen Reinigung in Aceton gelst und durch Zusatz von ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt wird, das beim Anreiben mit wenig Isopropylalkohol kristallisiert; man erhält so 3,32 g des Hydrochlorids von XI (= 74 54 d. Th.) vom Rohschmelzpunkt 238 - 2400C, der nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von etwas Äther auf den konstanten Wert 242 - 243 0C steigt. Die Verbindung ist identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Dihydrochlorid des 2-Dehydro-isoemetins (XI); die daraus hergestellte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Wasser bei 93 - 95°C.
3) Nach Beispiel 1 wird zunächst die freie Base IX hergestellt.
Dann erhitzt man 2,0 g (0,004 Mol) der freien Base IX vom Schmelzpunkt 126 - 1280C mit einem Gemisch aus 10 ccm Chloroform und 10 ccm Phosphortrichlorid 2 Stunden am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschluß zum Sieden. Man dampft wie in Beispiel 2 zur Trockne und schließt, ohne das Zwischenprodukt X zu isolieren, durch Durchschütteln mit 50 ccm 2n-Natronlauge und Methylenchlorid den Ring zum 2-Dehydro-isoemetin XI. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids bleibt die Base in quantitativer Ausbeute zurück. Sie ist so rein, daß sie trotz ihres niedrigen Schmelzpunktes sofort aus Aceton unter Zusatz von Wasser in der Hitze bis zur Trübung umkristallisiert werden kann. Man erhält 1,40 g (70 O,of d. Th.) der nach kurzem Trocknen im Exsikkator 1/2 Mol tristallwasser enthaltenden Base XI in farblosen Stäbchen; bei nochmaligem Umkristallisieren in derselben Weise wird der konstante Wert 93 - 95°C erhalten.
4) In eine auf Raumtemperatur abgekülte, aus 20,2 g (0,15 Mol) 2-Brom-buten-(1) vom Siedepunkt 79,2 - 79,70C tei 762 Torr 20 1,4511) in 100 com Tetrahydrofuran und der äquivalenten \nD Menge Magnesium (3,61 g) bei 400C bereitete Lösung vom 0,15 Mol Buten-(1)-yl-(2)-magnesiumbromid werden unter intensivem Rühren 19,2 g (0,0296 Mol) fein gepulverte, bei 1970C schmelnde tieso-Form des α,α '-Bis-(N-benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-acetons (VIl; Acyl CO-C6H5), die mit der zufällig bei fast der gleichen Temperatur (197 - 1990C) schmelzenden Racem-Form des Beispiels 2 eine starke Schmelzpunktserniedrigung gibt., in Anteilen eingetragen, wobei die Temperatur auf 40 - 45°C steigt. Man läßt die klare Lösung 19 Stunden unter Luftausschluß bei Zimmertemperatur stehen und zersetzt dann durch Zugabe von etwas Eis und gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Die. Tetrahydrofuranschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht noch -zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Rückstand aus den Auszügen wird mit 50 ccm n-Butanol angerieben, wobei 3,92 g (20,4 % der @ eingesetzten Menge) unveränderte Ausgangsverbindung vom Rohschmelzpunkt 194°C auskristallisieren, die einem neuen Ansatz zugeführt werden.
Das in der Butanol-Mutterlauge vorliegende Umsetzungsprodukt der Kon@titution VIII (Acyl = CO-C6H5) wird zur Abspaltung der Benzoyl-Reste nach dem Versetzen mit 12 g Kaliumhydroxyd und 50 ccin weiterem Butanol 6 Stunden im Ölbad von 1400C zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum, zuletzt unter zweimaligern Zusatz von Wasser, zur Trockne und nimmt die dabei sich abscheidende Base in Methylen,chlorid auf. Die nach dem Abdampfen zurückbleibende Base, die außerdem noch als Neutralkörper etwas von dem durch Abspaltung einiger Benzoyl-Reste durch die metallorganische Verbindung entstandenen Bis-(buten-(1)-yl-(2))-phenyl-carbinol enthält, ist ein Gemisch -aus den beiden bei Verwendung der Meso-Form von VII als Ausgangsmaterial theoretisch möglichen diastereoisomeren Alkoholen der Konstitution IX. Zur Abtrennung des in der Hauptsache entstandenen Isomeren wird das Rohprodukt in 50 ccm Methyl-äthylketon gelöst und diese Lösung mit ätherischer Bromwasserstoffsäure gefällt, wobei 13,6 g (= 70 % d. Th.) eines amorphen Dihydrobromids erhalten werden, das nach dem Anreiben mit 50 ccm heißem Wasser nach dem Erkalten 7,8 g (= 36 % d. Th., da 9 % Kristallwasser enthaltend) reines Dihydrobromid des einen stereoisomeren Alkohols IX ergibt. Der Schmelzpunkt liegt unscharf bei 180 -1900C; beim Erhitzen auf 200 - 220°C schäumt die Schmelze auf.
Daß die Verbindung einheitlich ist, wird durch die quantitative Überführung in die kristallisierte, bei 204 - 20600 scharf schmelzende Dibenzoyl-Verbindung (VIII; Acyl = CO-C6H5) bewiesen. Die dem Hydrobromid entsprechende freie Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran bei 139°Cg das daraus in üblicher Weise hergestellte Dihydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 199 - 201 0C.
Aus der wäßrigen Mutterlauge des Dihydrobromids vom Schmelzpunkt 180 - 190°C läßt sich über die freie Base durch deren Benzoylierung mit Benzoylchlorid in Pyridin eine zweite bei 204 - 206°C schmeízende Dibenzoyl-Verbindung isolieren, die mit der obigen stereoisomeren, zufällig bei der gleichen Temperatur schmelzenden Dibenzoyl-Verbindung eine starke Schmelzpunkterniedrigung gibt. Sie stellt nach der Analyse das zweite in der Meso-Reihe mögliche Stereoisomere der Konstitution VIII (Acyl = CO-C6H5) dar.
Zur Durchführung des Ringschlusses werden 5,6 g des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 199 - 201°C mit einer Mischung von 100 ccm Chloroform und 45 g Phosphortrichlorid unter Zusatz von einigen Tropfen Pyridin unter Feuchtigeitsausschluß 8 Stunden sm Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei das zunächst suspendierte KYdro. chlorid in Lösung geht und sich an der Glaswand etwas phosphorige Säure abscheidet. nan dekantiert nacn aem Erkalten ab, dampft im Vakuum zur Trockne, löst den amorphen Rückstand in 70 ccm Wasser und schtittelt-mit 250 ccm 2n-Natronlauge und viel Äther wenige Minuten kräftig durch. Der Äther hinterläßt nach dem Trocknen und Verdampfen 3,20 g (= 71,5 % d. Th.) zunächst noch amorphes, aber bereits weitgehend reines 2-Dehydro-emetin (XI); eine Probe gibt bei der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin 86 % d. Th. N-Acetyl-2-dehydro-emetin vom Schmelzpunkt 197 - 198°C. Zur Reinigung der Base werden 2,0 g der Rohbase mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid übergeführt (1,58 g = 68,6 , d. Th.), das nach dem Anreiben mit Isopropylalkohol bei 248 - 250°C schmilzt.
Das daraus mit Alkali in Freiheit gesetzte 2-Dehydro-emetin (XI) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser bei 112 - 114°C. Es enthält 1 Mol Kristallwasser, das nach der Analyse auch beim Trocknen bei 70°C im Hochvakuum noch festgehalten wird. Die Verbindung geht beim Kochen mit Aceton in eine bei 194 - 195°C schmelzende, in Aceton sehr schwer lösliche Modifikation über. Sie ist identisch mit dem von A. Brossi und Mitarbeitern,. Helv. Chim. Acta, Band 42, Seite 785,(1959), auf anderem, wesentlich umständlicherem Weg dargestellten 2-Dehydro-emetin.
Die Ausgangsverbindung, die Meso-Form des α,α-Bis-(N-benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1))-acetons (VII; Acyl = CO-C6H5) wird aus dem in Beispiel 2 erwähnten 0 leichter-löslichen Hydrobromid vom Schmelzpunkt 178 - 180 0 (VII; H statt Acyl) durch Benzoylierung mit Benzoylchlorid in Pyridin oder Benzoylchlorid in Chloroform und Sodalösung in quantitativer Ausbeute erhalten. Zu ihrer Darstellung kann man auch von den aus 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin durch Erhitzen mit Benzylchlorid oder -brqmid in quantitativer Ausbeute entstehenden quartären Salzen ausgehen, diese mit Acetondicarbonsäure zum α,α'-Bis-(N-benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1))-aceton (VII; C6H5-CH2 statt Acyl) kondensieren, das in diesem Fall als einheitliche Meso-Form erhalten wird1 und daraus durch katalytische Hydrierung des Hydrochlorids in Eisessig mit Palladiumhydroxid auf Bariumsulfat die beiden Benzyl-Reste als Toluol abspalten. Man erhält so die sterisch einheitliche Meso-Verbindung VII (H statt Acyl), die als Base bei 144 - 14500 schmilzt. Sie ist außer durch die eingangs bereits erwähnte bei 197°C schmelzende Dibenzoyl-Verbindung durch die Diacetyl-Verbindung vom Schmelzpunkt 191 - 192°C (instabil. Modiiikation 174 - 176°C), die bei 133 - 1350C schmelzende Di-n-butyryl-Verbindung, das bei 193 - 195°C schmelrende Dihydroohlorid, das bei 173 - 1740C schmelzende Methan-, sulfonat, das bei 234 - 235°C schmelzende Pikrolonat sowie durch den Bis-phenylthioharnstofi vom Schmelzpunkt 195 - 197°C charakterisiert.
Zur katalytischen Hydrierung wir'd eine Lösung von 3>0 g Dihydrochlorid des 2-Dehydroemetins in 100 com Methanol nach Zusatz von 1,5 g eines 10 %igen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators im Rührautoklaven bei 100 atü Wasserstoff und 100 - 110°C 10 Stunden lang gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Methanols wird das zurückbleibende Hydrochlorid in irenig Isopropylalkohol heiß gelöst. Beim Erkalten kristallisie ren 66 % d.Th. Dihydrochlorid einer Dihdyroverbindung, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol konstant bei 253 - 255°C schmilzt und mit dem Ausgangs-dihydrochlorid eine starke Schmelzpunktserniedrigung gibt. Die daraus in Freiheit gesetzte Base ist amorph; sie ist außer durch das Dihydrochlorid durch den mit Phenylisocyanat in quantitativer Ausbeute erhältlichen kristallisierten Phenyl-llarnstoff vom Schmp. 122 - 125°C (aus Essigester) charakterisiert0 Diese Verbindung ist bereits von A. Grüssner, E. Jaegere J. ilellerbach und 0. Schneider, lIelv. Chim. Acta 42, 2434, 2439 (1959) auf anderen Wegen erhalten und als Isomeres des Emetins charakterisiert worden.
6) 10,5 g (0,020 Mol) bei 191 - 192°C schmelzende Meso-Form des α,α'-Bis-(N-acetyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-acetons (VII; Acyl = CO-CH3) werden unter Rühren in eine wie in Beispiel 1 hergestellte, auf +1000 gekühlte Lösung von 0,122 Mol Buten-(l)-yl-(2)-magnesiumbromid in 80 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren so eingetragen, daß die Innentemperatur nicht über 2500 steigt. Die Acetyl-Verbindung geht in Lösung, eine geringe Menge anderer Kristalle scheidet sich aus. Nach dem Zersetzen mit Eisstückchen und 120 ccm 20-46iger Ammoniumchloridlösung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet und das rohe Umsetzungsprodukt ohne die Kristallisation abzuwarten zur Abspaltung der Acetylreste mit 8 g Kaliumhydroxyd in 100 com Butanol 5 Stunden im Ölbad von 1450C zum Sieden erhitzt, das Butanol im Vakuum zuletzt unter zweimaliger Zugabe von Wasser abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen. Man erhält beim Abdampfen der Methylençlorid-AusschUttlungen 8,70 g rohes, noch mit durch~ teilweise Abspaltung der Acetylreste bei der Grignardierung entstandenen Neutralkörper verunreinigtes Umsetzungsprodukt IX. Zu seiner Reinigung wird aus einer Lösung des Rohprodukts in wenig Aceton mit alkoholischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt (6,23 g = 71,4 s d.Th.), das als Rohprodukt bei 193°C, nach dem Umkristallisieren aus Aethanol konstant bei 199 - 201°C schmilzt.
Die weitere Umsetzung dieses Hydrochlorids zum 2-Dehydro-emetin (XI) erfolgt wie in Beispiel 4 angegeben.
6) Zu einer aus 8,5 g Magnesium und 38,5 g frisch destilliertem Vinylbromid unter Stickstoff bei etwa 4000 in 150 ccm Tetrahydrofuran hergestellten Lösung von Vinylmagnesiumbromid werden 10, 0 g fein gepulvertes Dihydrobromid des ce, a'-Bis-(6, 7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1)-acetons vom Schmp. 246 - 248°C unter Rühren und Erwärmung auf etwa 5000 zugegeben, wobei das Salz sofort in Lösung ging. Man rührt noch 5 Stunden unter Erhitzen am Rückfluß in Stickstoffatmosphäre, kühlt ab, zersetzt mit Ammoniumchloridlösung und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Das entstandene Bis-(6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1 )-methyl)-vinyl-carbinol ist ein leicht bräunlich verfärbtes Harz, das durch ein kristallisiertes Pikrolonat charakterisiert ist. Das Pikrolonat kristallisiert aus Dimethylformamid unter Zusatz von Methanol in Blättchen vom Schmp. 242 - 245°C und gibt eine starke Schmelzpunkterniedrigung mit dem Pikrolonat des Ausgangsmaterials. Es kristallisiert mit 1 Mol Kristallmethanol; ; die Analyse beweist das Vorliegen der gesuchten Substanz. Durch Durchfließenlassen einer Lösung des Pikrolonats in einem Aceton/ Wasser-Gemisch (Mischungsverhältnis 8:3) durch einen Anionenaustauscher in der Cl#-Form wird nach dem Eindampfen das Hydrochlorid des tertiären Alkohols als amorphe, feste Substanz erhalten.
Zur Überführung in das Chlorid und zum Ringschluß wird wie in Beispiel 2 nacheinander mit Phosphortrichlorid in Chloroform und Alkali behandelt. Beim Eindampfen der Methylenchloridauszüge wird die Gesuchte Verbindung als kaum gefärbte, schaumige Masse erhalten. Sie ist durch ein kristallisiertes Hydrobromid, ein kristallisiertes Perchlorat und ein aus Dimethylformamid/Methånol mit 1 Mol Kristallmethanol kristallisierendes Pikrolonat vom Schmp. 223 - 225°C charakterisiert.
Das erhaltene 9,10-Methylendioxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2-[1,2,3,4 tetrahydro-6,7-methylendioxy-isochinolin-1)-methyl]-4H-benzo[a] ohinolizin läßt sich analog den vorausgehenden Beißpielen zum entsprechenden 2,3-gesättigten Chinolizinderivat hydrieren.
Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel wird in der Weise erhalten, daß man eine Lösung von i, 3 g Acetondicarbonsäure in 40 com Wasser mit der Lösung von 17,5 g 6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro-isochinolin in einer Mischung von 60 ccm Methanol und 20 ccm Wasser bei Zimmertemperatur zusammengibt. Es tritt in der klaren Lösung starke C02-Entwicklung ein; nach 15 Minuten beginnt das α, α'-Bis-(6,7-methylendioxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1 )-aceton auszukristallisieren und man erhält nach 5stündigem Stehen bi Zimmertemperatur eines der möglichen Stereoisomeren vom Rohschmp. 142 - 148°C (Sintern ab 127°). Zur Überführung in das Hydrobromid wird die Rohbase in einem Gemisch Chloroform/Methanol mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Das erhaltene Hydrobromid schmilzt nach dem Auskochen mit Methanol bei 248 - 250°C. Die daraus in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 170 - 17200, das Pikrolonat bei 232 - 234°C.
Aus der wäßrig methanolischen Mutterlauge der Kondensation von Acetondicarbonsäure mit dem 6, 7-Methylendioxy-3, 4-dihydro-isochinolin kristallisiert nach weiteren 43 Stunden eine zweite, bei 152 - 1580C schmelzende Fraktion, aus der ebenfalls das bereits erwähnte Hydrobromid erhalten werden konnte.
) In eine wie im vorstehenden Beispiel hergestellte Lösung von Vinyl-magnesiumbromid in Tetrahydrofuran werden 8,0 goL,c£'-Bis-(2-acetyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetr aceton vom Schmp. 228 - 230°C eingetragen und wie dort erhitzt und aufgearbeitet. Das nicht kristallisiert erhaltene Bis-(2-acetyl-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1)-methyl)-vinyl-carbinol, das nach dem IR-Spektrum offenbar zum Teil die Acetylreste schon verloren hat, wird wie die analoge Benzoylverbindung des Beispiels 1 mit KOH in Butanol verseift. Aus dem Verseifungsprodukt läßt sich dasselbe Pikrolonat vom Schmp. 242 -245°C in guter Ausbeute herstellen, das im vorstehenden Beispiel durch Umsetzung des nichtacetylierten Ausgangsmaterials erhalten worden war. Die weitere Umsetzung erfolgt wie im vorstehenden Beispiel.
Zur Darstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten Bis-(2-acetyl-6,7-methylendioxy-1 ,2,3,4-tetrahydr.o-isochinolyl-( wird )-acetons wird in üblicher Weise das Dihydrobromid des α,α-Bis-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-acetons in Pyridin mit Essigsäureanhydrid 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/ Methanol schmilzt die Diacetylverbindung bei 228 - 230°C.

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Chinolizin-Derivaten der allgemeinen Formel worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, die Ber. zolringe gegebenenfalls durch Alkoxygruppen und/oder Methylendioxygruppen substituiert sein können und in 2,3-Stellung eine Einfach-oder Doppelbindung vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-Bis-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1)-aceton-derivate der Formel worin R1 H oder einen Acylrest bedeutet und die Benzolringe, wie in der Formel V angegeben, substituiert sein können, mit metallorganischen Vinylverbindungen der allgemeinen Formel in der X ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet und R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt, die Additionsprodukte in an sich bekannter Weise hydrolysiert, falls R1 für einen Acylrest steht; diesen Acylrest in an sich bekannter Weise hydrolytisch abspaltet, die erhaltenen tertiären Alkohole mit anorganischen Säurehalogeniden umsetzt, die unter Allylumlagerung erhaltenen ungesättigten Halogenide der allgemeinen Formel in der Y und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und die Benzolringe, wie in der Formel V angegeben, substituiert sein können, durch Behandlung mit alkalischen Mitteln cyclisiert und gegebenenfalls in den so erhaltenen Dehydro-chinolizidin-derivaten die Doppelbindung in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man α,α'-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-2-acyl-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-aceton, vorzugsweise dessen Mesoform, mitd-Äthyl-vinylmagnesiumbromid grignardiert, das erhaltene Grignardierungsprodukt wie üblich hydrolysiert, dessen N-Acylgruppen verseift, danach die Hydroxygruppe des so hergestellten Bis-[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-methyl ]-[ 1-butenyl-2 ] -carbinols durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid durch Chlor ersetzt und aus dem dabei unter Allylumlagerung erhaltenen 1-[ 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1 ]-2-[ (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1 )-methylJ-3-chlormethyl-penten-( 2) durch Behandlung mit alkalischen Mitteln HCl abspaltet, sowie gegebenenfalls die in 2,3-Stellung befihdliche isolierte Doppelbindung des so erhaltenen 3-Äthyl-9, 10-dimethoxy-1 6,7,1 1b-tetrahydro-2-'(1 (1, 2, 3, 4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-methyl ]-4H-benzo [ a ] chinolizins hydriert.