DE1243669B - Verfahren zur Herstellung von 3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxypropyl-carbamaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο -17/01

Nummer: 1 243 669

Aktenzeichen: U 8233 IV b/12 ο

Anmeldetag: 1. August 1961

Auslegetag: 6. Juli 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von S-p-Halogenphenoxy^-hydroxypropylcarbamaten. Die Verfahrensprodukte wirken auf Muskeln entspannend und beruhigend.

Bei gewissen substituierten Propandiolen ist eine entspannende Wirkung auf die Skelettmuskulatur festgestellt worden. Es gehören hierzu beispielweise 3 - ο - Toloxy -1,2 - propandiol, 3 - ο - Methoxyphenoxy-1,2-propandiol, 3-o-Toloxy-2-hydroxypropylcarbamat (USA.-Patentschrift 2 609 386) und 3-o-Methoxyphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat. Auch sind bestimmte andere substituierte Diole mit deutlich entspannender Wirkung beschrieben worden. Zu letzteren gehören Verbindungen wie 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandioldicarbamat, (USA.-Patentschrift 2 724 720) und 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der folgenden Strukturformel

X—<

HHH

o —c —c —c —o—c;

HOH H

in welcher X ein Halogenatom bedeutet, in erheblich stärkerem Maße entspannend auf Muskeln und beruhigend wirken.

Die neuen Verbindungen ergeben also therapeutische Präparate, welche als wesentlichen aktiven Bestandteil ein S-p-Halogenphenoxy^-hydroxypropylcarbamat und einen ungiftigen pharmazeutischen Trägerstoff enthalten. Vorzugsweise dient als wesentlicher aktiver Bestandteil das 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat.

Ferner gehören dazu das 3-p-Brom-, 3-p-Jod- und das 3-p-Fluorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat.

Die 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiole werden in bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden p-Halogenphenole, im allgemeinen als Natrium- oder Kaliumsalze, vorzugsweise in nichtwäßrigen Medien mit einem Glycerinmonohalogenhydrin hergestellt. Salze, die gebildet werden, werden ohne Schwierigkeiten durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und das 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol durch Fraktionieren bei niedrigem Druck gereinigt. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus Wasser und normalen organischen Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Toluol, noch weiter gereinigt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiole werden zuerst in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Benzol oder Verfahren zur Herstellung von

3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxypropyl-

carbamaten

Anmelder:

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
und H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

Howard Edgar Parker, Dayton, Ohio (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 26. August 1960 (52 052)

Toluol mit etwa äquimolaren Mengen Phosgen umgesetzt. Das in einem organischen Lösungsmittel befindliche Phosgen wird langsam dem 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol zugegeben, wobei die Temperatur etwa bei Raumtemperatur, z. B. bei etwa 30° C, gehalten wird. Wenn der gesamte Feststoff gelöst ist, wird dem Reaktionsgemisch langsam eine organische Aminbase, beispielsweise Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin in äquimolarer Menge zugegeben. Die Umsetzung ist nach etwa ¹I₂ bis 1 Stunde beendet, wobei als Zwischenprodukt sich eine Chlorcarbonatverbindung bildet. Diese Chlorcarbonatverbindung kann gegebenenfalls isoliert werden. Es genügt jedoch im allgemeinen, die das Zwischenprodukt enthaltende Schicht des organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, mit Ammoniak oder wäßrigem Ammoniak umzusetzen, wobei während dieser Umsetzung für die Dauer von mehreren Stunden, z. B. 5 bis 6 Stunden, die Temperatur niedrig, beispielsweise bei 5 bis 10° C, gehalten wird. Das Reaktionsprodukt, das rohe S-p-Halogenphenoxy^-hydroxypropylcarbamat, ein weißes kristallinisches Pulver, wird aus gemischten organischen Lösungsmitteln umkristallisiert.

Ferner kann zur Herstellung der Verfahrensprodukte das cyclische Carbonat des 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiols durch die Umsetzung mit Ammoniak in das entsprechende 1-Carbamat umgewandelt werden.

709 609/452

Phenylhalogenformiat kann mit 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol in das 3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat als Zwischenprodukt umgewandelt werden, welches nach der Umsetzung mit Ammoniak und anschließender Reinigung das 3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat gibt.

Die Umsetzung von Carbamylchlorid mit 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen und in der Gegenwart eines SäureakzeplWlp» wie Ν,Ν-Diäthylanilin oder Pyridin, führt eJKnfaJi^ <&μ 3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxy-

Durch^ie Umsetzung von 3-p-Halogenphenoxy-1,2-propantHöf mit Natriumcyanat und Chlorwasserstoff wird ebenfalls das 3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat gebildet.

Ein Gemisch eines niederen Alkylcarbamats, wie Urethan mit 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol in Gegenwart von Aluminiumisopropylat ergibt ebenfalls 3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat.

Ein 3-Halogen-2-hydroxypropylcarbamat als Zwischenprodukt kann hergestellt werden durch Umsetzung von 3-Halogen-l,2-propandiol mit Phosgen und einer organischen Aminbase, wie Triäthylamin, und anschließende Umsetzung mit Ammoniak oder wäßrigem Ammoniak. Oder aber das Zwischenprodukt 3-Halogen-2-hydroxypropylcarbamat kann hergestellt werden durch Umsetzung von 3-p-Halogen-l,2-propandiol mit Phenylhalogenformiat und Ammoniak, Carbamylchlorid, Chlorwasserstoff und Natriumcyanat oder einem niederen Alkylcarbamat wie Urethan. Dieses Carbamat-Zwischenprodukt wird dann nach der Umsetzung mit dem entsprechenden Alkalimetallp-hylogenphenoxyd in das gewünschte 3-p-Halogenoxy-2-hydroxypropylcarbamat umgewandelt.

Bei den im vorangehenden beschriebenen Umsetzungen kann auch das Dicarbamat oder 2-Carbamat neben dem 1-Carbamat entstehen. Durch Umkristallisieren des 1-Carbamats, aus Benzol beispielsweise, kann man die unerwünschten Nebenprodukte jedoch ohne weiteres entfernen.

Beispiel 1

S-p-Chlorphenoxy^-hydroxypropylcarbamat
1,0 Mol 3-p-Chlorphenoxy-l,2-propandiol wurde in einem 5-1-Kolben, welcher mit einem Tropftrichter, einem Themometer und einem Rührwerk ausgerüstet war, in 1000 cm³ Benzol suspendiert. Im Laufe von 45 Minuten wurde dann tropfenweise 1 Mol Phosgen in 500 cm³ kaltem, trockenem Benzol zugegeben und das erhaltene Gemisch auf 30° C gehalten, bis der gesamte Feststoff gelöst war. Dies war nach 3 Stunden der Fall. Danach wurde 1,0 Mol Triäthylamin tropfenweise zugegeben, und das Gemisch nach dieser Zugabe 45 Minuten lang bei 30° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt und wiederholt mit jeweils 600 cm³ kaltem Wasser extrahiert, um das Triäthylaminhydrochlorid zu entfernen. Die Benzolfraktion, die als Zwischenprodukt das 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylchlorcarbonat enthielt, wurde zu 600 cm³ kaltem konzentriertem Ammoniak zugegeben und das Reaktionsgemisch 7 Stunden lang bei 5⁰C kräftig gerührt. Das rohe 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat wurde abfiltriert, in heißem Benzol gelöst, zur Entfernung jeder Spur Wasser getrocknet und dann zum Auskristallisieren gebracht. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol mit Toluol und geringen Mengen Aceton erhielt man einen schön kristallinischen weißen Feststoff in einer Ausbeute von ungefähr 85°/₀. Das Produkt wurde als 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat mit einem Schmelzpunkt bei 89 bis 91⁰C identifiziert. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung in Chloroformlösung zeigte ein starkes Band bei 1730 cm-¹.

Beispiel 2

! ο S-p-Chlorphenoxy^-hydroxypropylcarbamat

Zu 500 cm³ flüssigem Ammoniak wurden 57,3 g (0,25 Mol) cyclisches S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiolcarbonat in 500 cm³ Methanol innerhalb einer Stunde unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 6 Stunden lang unter Rückfluß (Trockeneiskondensator) gehalten. Man ließ das Ammoniak über Nacht verdampfen und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad. Der Rückstand wird mehrere Male aus Benzol umkristallisiert, und man erhielt das 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat, wobei unerwünschte Nebenprodukte entfernt werden.

Beispiel 3

3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat

39 g Phenylchlorformiat (0,25 Mol) wurden innerhalb von 20 Minuten einer im Eisbad gekühlten Lösung von 51 g (0,25 Mol) S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol in 500 cm³ Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 500 cm³ flüssigem Ammoniak zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt und 8 Stunden unter Rückfluß gehalten (Trockeneiskondensator). Das Ammoniak ließ man über Nacht verdampfen, das Pyridin wurde unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde mit 2 1 Äther und 300 cm³ Wasser behandelt. Die Ätherschicht wurde dreimal mit je 300 cm³ 10°/₀iger Salzsäure, dreimal mit je 300 cm³ 5°/_oiger Natriumhydroxydlösung und zweimal mit je 300 cm³ Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde verdampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Der Feststoff, welchen man erhielt, war 3-(p-Chlorphenoxy)-propyl-l,2-dicarbamat. Das Filtrat wurde eingeengt und abgekühlt. Man erhielt das 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat. Das Produkt wurde zwecks Entfernung von Nebenprodukten durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Benzol gereinigt.

Beispiel 4

3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat
Zu 51 g (0,25 Mol) S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol in 11 gekühltem Benzol werden unter Rühren 19,9 g (0,25 Mol) Carbamylchlorid in solcher Bemessung zugeführt, daß die Temperatur nicht über 2° C steigt. Zu diesem Gemisch werden 37,4 g (0,25 Mol) N₅N-Diäthylanilin gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzollösung wird zweimal mit je 100 cm³ 10%iger Salzsäure und zweimal mit je 100 cm³ Wasser gewaschen. Das Volumen der Benzollösung wird eingeengt und die Lösung abgekühlt, wodurch das S-p-Chlorphenoxy^-hydroxypropylcarbamat entsteht. Das Produkt wird zwecks Entfernung aller unerwünschten Nebenprodukte mehrere Male aus Benzol umkristallisiert.

Beispiel 5
S-p-Chlorphenoxy^-hydroxypropylcarbamat

Trockener Chlorwasserstoff wird 6 Stunden lang in ein kräftig gerührtes Gemisch von 51 g (0,25 Mol) S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol, 16,5 g (0,25 Mol) Natriumcyanat und 11 wasserfreiem, auf 0 bis 5°C gekühltem Benzol eingeleitet. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen und wäscht es dann zweimal mit je 200 cm³ Wasser. Die Benzollösung wird eingeengt, gekühlt und gibt das 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat. Das Produkt wird zwecks Entfernung aller unerwünschten Nebenprodukte mehrmals aus Benzol umkristallisiert.

Beispiel 6

S-p-Chlorphenoxy^-hydroxypropylcarbamat

Eine Suspension von 51 g (0,25 Mol) 3-p-ChIorphenoxy-l,2-propandiol, 22,2 g (0,25 Mol) Urethan und 2 g Aluminiumisopropylat wird langsam erhitzt, bis das während der Reaktion gebildete Äthanol abdestilliert. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zu 500 cm³ Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird zweimal mit je 500 cm³ Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingeengt und die Lösung gekühlt. Man erhält das 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat. Das Produkt wird mehrere Male aus Benzol umkristallisiert, um alle unerwünschten Nebenprodukte zu entfernen.

Beispiel 7

S-p-Chlorphenoxy^-hydroxypropylcarbamat

Das Zwischenprodukt 3-Chlor-2-hydroxypropylcarbamat wird hergestellt, indem an Stelle des 3-p-Chlorphenoxy-l,2-propandiols in den Beispielen 1 und 3 bis 6 und an Stelle des cyclischen 3-p-Chlorphenoxy-1,2-propandiolcarbonats des Beispiels 2 3-Chlor-l,2-propandiol genommen wird, wobei man nach den in diesen Beispielen beschriebenenen Verfahren verfährt. 40 g des entstehenden 3-Chlor-2-hydroxypropylcarbamats und 30 g Natrium-p-chlorphenolat in 11 Tetrahydrofuran werden 2 Stunden bei 75° C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das Produkt aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat.

In jedem der vorangehenden Beispiele 1 bis 7 kann das Chlorphenoxy-Ausgangsprodukt durch die entsprechende Bromphenoxyverbindung ersetzt werden, wodurch nach dem beschriebenen Verfahren 3-p-Bromphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat entsteht, das eine ähnliche wertvolle Verbindung darstellt.

Die 3 - ρ - Halogenphenoxy - 2 - hydroxypropylcarbamate haben sich als Beruhigungsmittel und als Mittel zur Entspannung der Skelettmuskulatur in tierischen und klinischen Untersuchungen erfolgreich erwiesen.

Therapeutische Präparate beispielsweise, welche als wichtigsten aktiven Bestandteil 3-p-Chlorphenoxy-2-hydropropylcarbamat enthalten, wurden zum Vergleich mit 3-o-toloxy-2-hydroxy-propylcarbamat und 3 - ο - Methoxyphenoxy-2-nydroxypropylcarbamat zu Tierversuchen an Albinoratten herangezogen. Albinoratten (Sprague-Dawley-Stamm, beide Geschlechter), welche 160 bis 250 g wogen, wurden mittels eines an einer Spritze für subkutane Injektionen befestigten Gummikatheters abgemessene Einzeldosen einer 10°/₀igen Suspension der Testverbindung in Methylcellulose oral verabreicht. Dann wurden die Tiere gefüttert und für die Dauer von 3 Stunden genau auf Anzeichen muskulärer Entspannung beobachtet. Der Grad der Entspannung wurde in Prozent ausgedrückt: 100% keine Reflexe; 99°/₀ Schmerzreflex; 95% Reflexe auf Schmerz, Berührung und Geräusche; 90% bei Störungen äußerst unkontrollierte, kriechende Bewegungen; 75% bei Störungen unkontrollierte Bewegungen; 50% äußerste Entspannung — fähig, zu laufen, doch nur unter großen Schwierigkeiten — 25 % deutliche Entspannung.

Alle drei Präparate schufen bei allen behandelten Tieren einen Zustand der Entspannung. In einer Dosierung von 2,00 g/kg Körpergewicht bewirkte das 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat bei 60 % der Tiere 100%ige Entspannung. Alle Tiere überlebten bei dieser Dosierung den Test. In einer Dosierung von 2,00 g/kg Körpergewicht verabreicht, bewirkte 3-o-toloxy-2-hydroxy-propylcarbamat bei 100% der Tiere 100%ige Entspannung. 70% der Tiere überlebten bei dieser Dosierung den Test. Bei der Verabreichung einer Dosis von 2,00 g/kg Körpergewicht bewirkte 3-o-Methoxyphenoxy-2-hydroxypropylcarbamat bei 70 % der Tiere 100%ige Entspannung. 90% der Tiere überlebten bei dieser Dosierung den Test.

Zum Vergleich mit Methylpropylpropandiol-dicarbamat und 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol wurden weitere Tierversuche durchgeführt. Albinomausen (Schweiz 51, beiderlei Geschlechts) mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurden die in Methylcellulose suspendierten Testverbindungen peroral verabreicht. Dabei wurde eine Nährnadel benutzt, die an einer subkutanen Injektionsspritze befestigt war. Der Wirksamkeitsgrad wurde mittels eines an einem Rüttelkäfig befestigten Kymographen registriert. Alle drei verabreichten Verbindungen verursachten bei den behandelten Tieren einen Zustand der Ruhe. Die orale Mindestdosis an S-p-Chlorphenoxy^-hydroxypropylcarbamat zur Hervorrufung einer beruhigenden Wirkung betrug 5 mg/kg. Beim Methylpropylpropandioldicarbamat betrug sie 5,75 mg/kg und beim 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol 4,25 mg/kg. Die beruhigende Wirkung setzte innerhalb von 3 bis 8 Minuten nach der Verabreichung ein.

Von besonderer Bedeutung für die therapeutische Anwendung ist die im Vergleich zum 3-o-Toloxy-2-hydroxy-propylcarbamat und Methylpropylpropandioldicarbamat wesentlich länger anhaltende Wirkung des 3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropylcarbamats (s. die folgende Tabelle, in der die mittleren paralysierenden Dosen bei oraler Verabreichung an Mäuse und die jeweils beobachtete Wirkungsdauer zusammengestellt sind).

Tabelle

	PD50	Dauer
		der
	mg/kg	Paralyse
	420	Minuten
3-o-Toloxy-2-hydroxy-	±30	28
propylcarbamat	490	±8,2
Methyl-propylpropandiol-	±17	121
dicarbamat	530	±25
3-p-Chl orphenoxy-2-hydroxy-	±21	239
propylcarbamat	±30,9

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxypropylcarbamaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) ein S-p-Halogenphenoxy-l^-propandiol in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer organischen Aminbase mit etwa äquimolaren Mengen Phosgen bei etwa 30⁰C umsetzt und das erhaltene 3-p-Halogenphenoxy-2-hydroxypropyl-chlorcarbonat mit Ammoniak behandelt,

   b) ein cyclisches 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiolcarbonat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit Ammoniak umsetzt,

   c) ein 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels

   mit Phenylhalogenformiat umsetzt und das erhaltene S-p-Halogenphenoxy^-hydroxypropyl-phenylcarbonat mit Ammoniak behandelt,

   d) ein 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol in einem organischen Lösungsmittel mit Carbamylchlorid oder

   e) ein 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol in einem organischen Lösungsmittel mit Natriumcyanat und Chlorwasserstoff oder

   f) ein 3-p-Halogenphenoxy-l,2-propandiol in Gegenwart von Aluminiumisopropylat in einem organischen Lösungsmittel mit einem niederen Alkylcarbamat oder

   g) ein 3-Halogen-2-hydroxypropylcarbamat in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetall-p-halogenphenolat umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 018 412.

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