CH421934A - Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   3- (p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamaten   
Die vorliegende   ErHndumg    betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy   propyl-carbamaten, die sowohl muskelentspannende    als auch beruhigende Eigenschaften haben.



   Bisher ist gezeigt worden, dass gewisse   substi-       tuierte Propandiole oder Glyceryläfher skelettmuskel-    entspannende Eigenschaften besitzen. Zu diesen gehören beispielsweise
3-o-Toloxy-1,2-propandiol (Mephenesin),
3-o-Methoxy-phenoxy-1,2-propandiol  (Glycerylguajacolat),
3-o-Toloxy-2-hydroxy-propyl-carbamat    vgl.    US-Patent Nr. 2 609 386) und    3- (o-Methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl-    carbamat   (Mothocarbamol).    Es ist in gleicher   Wèise    berichtet worden,   dal3    gewisse   andere substi    tuierte Diole ausgesprochen   beruhigende      Eigenschaf-    ten aufweisen. Zu dieser   letzberen    Gruppe gehören Verbindungen, wie z.

   B.



   2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat  (Meprobamat, vgl. US-Patent Nr. 2 724 720)    und 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2, 3-butandiol  (Phenaglycodol).   



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind geeignet, Skelettmuskelspannung und-krämpfe zu lindern und Beruhigung hervorzurufen.



   Bei Säugetieren und anderen Tieren sowie Menschen, die an übermässigen   Skelettmuskel-und    anderen Spannungen leiden, kann dadurch eine Muskel  entspannungherbeigeführt    werden,   dal3    eine thera  peutisch    wirksame Menge eines   3-p-Halogenphenoxy-      2-hydroxy-propyl-carbamats    in Form einer   geeig-    neten Dosierungseinheit verabreicht wird.



   Es ist gefunden worden, dass Verbindungen der folgenden Strukturformel
EMI1.1     
 worin X ein Halogenatom ist, sowohl   muskelentspan-    nende als auch   beruhigende    Eigenschaften in einem bemerkenswerten Ausmass besitzen.



   Die neuen organischen Verbindungen sind die 3- (p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamate.



  Zu diesen gehören das 3-p-Brom-, 3-p-Jod-, 3-p Fluor-un   3-p-Chlor-phenoxy-2-hydroxy-propyl-car-    -hydroxy-propyl-carbamat, wobei das   3- (p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-pro-    pyl-carbamat bevorzugt wird.



   Diese Verbindungen   sind anwendbar als muskel-    entspannende und beruhigende Mittel.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass das   cyclische    Carbonat eines 3- (p  Hailogenphenoxy)-1, 2-propandials    in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit Ammoniak umgesetzt und aus dem entstehenden Reaktionsgemisch das   3- (p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carba-    mat abgetrennt wird.



   Im erfindungsgemässen Verfahren werden be  kannte    Ausgangsmaterialien verwendet. So sind die genannten Carbonate von 3-(p-Halogenphenoxy)-1, 2propandiolen, wie z. B. das 3-(p-Bromphenoxy)-1, 2propandiol und   3-(p-Chlorphenoxy)-1, 2-propandiol,    leicht zugängliche Ausgangsverbindungen. Die   3- (p-      Halogen-phenoxy-1, 2-propandiole werden    zweckmässigerweise durch Umsetzen des zugehörigen   p-Halogenphenols, gewöhnlich    in Form des Natriumoder Kaliumsalzes, mit einem Glycerylmonohalogenhydrin, vorzugsweise in nicht wässrigem Medium, hergestellt.

   Jegliches gebildete Salz wird   zweckmässiger-    weise durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und das gewünschte 3- (p  Halogenphenoxy)-1,    2-propandiol durch Fraktionieren bei niedrigem Druck gereinigt. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus Wasser und gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln, z. B.   Tetrachlorkohlen-    stoff oder Toluol, weiter gereinigt werden.



   Beim erfindungsgemässen Verfahren kann ge  legentlich    das Dicarbamat oder das   2-Carbamat-Pro-      dukt    als Nebenprodukt gebildet werden. Umkristallisation des   1-Carbamat-Produktes,    beispielsweise aus Benzol, entfernt aber leicht diese unerwünschten Nebenprodukte.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Carbamate, beispielsweise das 3-   (p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-pro-      pylcarbamat,    können als hauptsächliche aktive Komponente in therapeutischen Präparaten verwendet werden.



   Beispiel
Herstellung von    3- (p-Chl'orphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat   
Zu 500 cm3 flüssigem Ammoniak wurden wäh  rend l Stunde    unter Rühren 57, 3 g (0, 25 Mol) des   cyclischen    Carbonats von   3-(p-Chlorphenoxy)-1,    2propandiol in 500 cm3 Methanol gegeben. Das Ge  misch    wurde gerührt und während 6 Stunden am Rückfluss   (Trookeneiskondensator)    gekocht. Das Ammoniak wurde über Nacht verdampfen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde mehrere Male aus Benzol umkristallisiert, um das gewünschte 3-   (p-Chlor-phenoxy)-2-hydroxy-propyl-    carbamat zu erhalten und ungewünschte Nebenprodukte zu entfernen.



   Die 3- (p-Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamate und die daraus   hergestalTten    therapeutischen Präparate haben sich als beruhigende und die   Skelett-    muskeih entspannende Mittel in   Tier-und klinischen    Versuchen als brauchbar erwiesen.



   Beispielsweise wurden therapeutische-Präparate, die als wichtigsten aktiven Bestandteil das 3- (p-ChTor   phenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat enthielten, Tier-    versuchen mit Albinoratten im Vergleich sowohl zu Mephenesincarbamat als auch zu   Methocarbamol    un  terworfen.    Albinoratten (Stamm   Sprague-Dawley,    beide   Geschlechter),    die 160-250 g wogen, wurden oral abgemessene einzelne Dosen einer 10 %igen Suspension der Testverbindung in Methylcellulose   mittels eines Gummikatheters, der    an einer   subkuta-    nen Injektionsspritze befestigt war, zugeführt.

   Die Tiere wurden dann ernährt   und-während    eines Zeitraumes von 3 Stunden genauestens auf Anzeichen von   Muskelentspannung untersucht.    Der   Entspannungs-    grad wurde in Prozent ausgedrückt :
100%-keine Reflexe ; 99%-Schmerzreflex ; 95 % - Schmerz-, Berührungs- und Geräuschreflexe; 90   %-äusserst    wenig koordinierte   krabbelnde    Bewegungen, wenn sie gestört wurden ; 75   %-unkoordi-    nierte Bewegungen, wenn sie gestört wurden ; 50 %extreme Entspanung-fähi'g zu gehen, jedoch unter grossen Schwierigkeiten ;   25%-ausgeprägte    Entspannung.



   Alle 3 Präparate erzeugten bei allen behandelten Tieren einen   Entspaninungszustand.    Das   3-(p-Chlor-      phenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat    erzeugte   100%    Entspannung bei 60% der Tiere, wenn es in einer Dosis von 2, 00   g/kg    Körpergewicht verabreicht wurde.



  Bei dieser   Dosis überlebten    alle Tiere den Versuch.



     Mephenesihcarbamat erzeugte    100 % Entspannung bei
100 % der Tiere, wenn es in einer Dosis von 2, 00 g/kg Körpergewicht verabreicht wurde. Bei dieser Dosierung   überlebten    70 % der Tiere den Versuch.   Metho-    carbamol erzeugte 100% Entspannung bei 70% der Tiere, wenn es in einer Dosis von 2, 00   g/kg      Körper-    gewich't verabreicht wurde. Bei dieser Dosierung überldbten 90 % der Tiere den Versuch.



   Weitere   Tierversuche    wurden im Vergleich mit   Meprobamat und Phenaglycodol    zum Bewerten der   muskelentsparinenden Wirksamkeit    der Präparate, die das 3- (p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat    enthielten, unternommen. Schweizer 51-Albinomäu-    sen (beider   Geschlechter) die 20-25    g wogen, wurden oral gemessene einzelne Dosen der   Testverbindungen,    suspendiert in Methylcellulose, verabreicht. In diesem Verfahren wurde eine an einer   subkutanen    In   jektion ! snadel befestigte Zuführungsnadel verwendet.   



  In der endgültigen Testreihe wurden den Tieren spe  zifische    Dosen zugeführt, und der   Aktivitätsgrad    wurde mittels eines an dem Rüttelkäfig befestigten Geschwindigkeitsmessers wiedergegeben.



   Alle 3 Präparate erzeugten bei allen behandelten Tieren einen Ruhezustand. Die orale Mindestdosis von 3-(p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat, die erforderlich ist, um eine   beruhigende    Wirkung zu erzeugen, wurde zu 5 mg/kg Körpergewicht   gefun-    den. Die orale   Mindestdosis    von   Meprobamat, die    er  forderlich    war, um eine   beruhigende    Wirkung her  vorzubringen, wurde    zu 5, 75   mg/kg    Körpergewicht gefunden. Die orale Mindestdosis von Phenaglycodol, die erforderlich war, um eine   beruhigende    Wirkung zu erzeugen, wurde zu 4, 25   mg/kg    Körpergewicht gefunden.

   Bei den Testtieren wurden innerhalb von 3 bis 8 Minuten nach der Verabreichung mit jedem der drei Präparate eine Beruhigung hervorgebracht.



   Demgemäss zeigen diese Daten, dass die 3- (p  Halogenphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamate    in ihrer Wirksamkeit als muskelentspannende und be  ruhigende-Mittel    mit Meprobamat und   Phenaglycodol    vergleichbar sind. Dies ist überraschend im Hinblick auf die wesentlichen   Strukturunterschiede    zwischen den   erfindüngsgemäss hergestellten Verbindungen und    den bekannten Verbindungen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Halogen- phenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamaten, dadurch ge kennzeichnet, dass das cyclische Carbonat eines 3- (p Halogenphenoxy)-1, 2-propandiols in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit Ammoniak umgesetzt und aus dem entstehenden Reaktionsgemisch das 3- (p-Halogen-phenoxy)-2-hydroxy-propyl-carba- mat abgetrennt wird.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstellung von 3- (p-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-propyl-carbamat, dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische Carbonat von 3- (p-Chlorphenoxy)-1, 2-propandiol verwendet wird.