DE1214676B

DE1214676B - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern des 3beta-Hydroxypregn-5-en-20-ons bzwvon deren Salzen

Info

Publication number: DE1214676B
Application number: DES80952A
Authority: DE
Inventors: Charles W Marshall
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1961-08-17
Filing date: 1962-08-16
Publication date: 1966-04-21

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:.

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

1 214 676
S80952IVb/12o 16. August 1962 21. April 1966

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylestern von 3/j-Hydroxypregn-5-en-20-on. mit der folgenden allgemeinen Formel:

CH₃

C = O

H₃C

Z — Alk

(I)

in der Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Z einen Dialkylamino-, Di-(hydroxyalkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinorest bedeutet, bzw. von deren Salzen.

Die durch die Abkürzung Alk bezeichneten Alkylenreste sind beispielsweise Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und die verzweigtkettigen Isomeren dieser Reste. Die Alkylgruppen, die unter die Bezeichnung Z fallen, enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und die verzweigtkettigen Isomeren dieser Gruppen. Die Hydroxyalkylgruppen, die unter Z fallen, sind Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und die Homologen und verzweigtkettigen Gruppen derselben, die weniger als 7 Kohlenstoffatome enthalten. Die Endsilbe »ino« bei den unter Z fallenden heterocyclischen Resten bezeichnet die Bindung der so bezeichneten Reste durch das Stickstoffringglied.

Die Aminoester der Formel (I) können erfindungsgemäß in die entsprechenden nichttoxischen Säureanlagerungssalze übergeführt werden, und zwar zweckmäßigerweise durch Umsetzung der Base nach Formel (I) mit wenigstens einem Äquivalent einer entsprechenden Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Succinsäure, Malinsäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Asorbinsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure.

Die Verbindungen der Formel (I) sind wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften von Nutzen. Sie wirken sowohl antikonvulsatorisch als Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern des 3/?-Hydroxypregn~5-en-20-ons bzw. von deren Salzen

Anmelder:

G. D. Searle & Co., Chicago, JlL (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil,. A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.- Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

Charles W. Marshall, Skokie, JIl. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 17. August 1961 (132 003)

auch antipsychotisch in Dosierungen, bei welchen die bisherigen Verbindungen, die sich durch die Abwesenheit der 5(6)-Doppelbindung unterscheiden, unerwünschte Depressionen des zentralen Nervensystems zeigten. Der antikonvulsatorische Effekt wird nicht bei den entsprechenden Aminoäthern beobachtet. Andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) beziehen sich auf ihre anorektische, antiarrhythmische und antiatherogene Wirksamkeit. So ist unter anderem 3jÖ-(3-Piperidinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on ein sehr wertvolles antikonvulsatorisch und antipsychotisch wirkendes Mittel.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

a) 3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-on mit einem Acylierungsmittel der Formel

Z — Alk — Co — Y

in der Z die vorher angegebene Bedeutung hat und Y abspaltbares Halogen mit einem Molekulargewicht über 34 oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, unter Entfernung des Produktes HY durch Anwendung von Wärme oder eines Säureakzeptors umsetzt oder

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b) 3/S-Hydroxy-5-pregnen-20-on mit einem Acylierungsmittel der Formel

Halogen — Alk — CO — Y'

in der Alk die obige Bedeutung hat und Y' abspaltbares Halogen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkanoyloxyrest darstellt, wobei die Halogenatome ein Molekulargewicht über 34 aufweisen, unter Entfernung des Produktes HY' durch Anwendung von Wärme oder eines Säureakzeptors umsetzt, und dann das Produkt mit mindestens einem Äquivalent eines Amins der allgemeinen Formel Z — H mischt oder daß man

c) im Falle, daß Alk Äthylen bedeutet, 3^-Acrylyloxy-5-pregnen-20-on mit mindestens einem Äquivalent eines Amins Z — H, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. dem Tetranatriumsalz von Äthylendiamintetraessigsäure, umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltene Base mit wenigstens einem Äquivalent einer nichttoxischen Säure umsetzt.

Die Methode b) wird einfach durch Mischen des Amins und des Alkylhalogemds (d. h. einer Verbindung der Formel I, in der der Rest Z durch ein Halogen ersetzt ist), durchgeführt. Diese Stufe kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, die Anwendung von Wärme beschleunigt jedoch die Umsetzung. Diese Verfahrensstufe wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen oder anorganischen Säureakzeptors des erwähnten Typs ausgeführt. Das sekundäre Amin Z — H, das im Überschuß über die stöchiometrisch erforderliche Menge angewandt wird, kann sowohl Säureakzeptor als auch Lösungsmittel sein. Wenn das Alkylhalogenid ein Alkylchlorid oder -bromid ist, kann man durch Zugabe "eines Alkalijodids, z. B. Natriumiodid, die Reaktion beschleunigen. Diesem Zweck können auch katalytische Mengen an Kupfer und Kupfersalzen dienen. Für den Fall, daß Y oder Y' eine Alkoxygruppe darstellt, wird die Umsetzung des Säureesters des Acylierungsmittels durch eine Base, z. B. Natriumhydrid oder ein Alkalialkoxyd (Natriumalkoxyd) 'oder eine Säure (z.B. Arylsulfonsäure) katalysiert. Zweckmäßigerweise verläuft diese Umsetzung in einem inerten, nicht polaren, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem solchen mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 120° C bei Normaldruck.

Bei Verwendung eines Säurehaiogenids als Acylierungsmittel (falls Y oder Y' Halogen darstellt) oder eines Säureanhydrids (falls Y' ein Halogenalkanoyloxyrest ist) wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. einer organischen Base (wie einem cyclischen oder nicht cyclischen tertiären Amin, wie Pyridin) oder einer anorganischen Base (z. B. Kaliumcarbonat) ausgeführt. Diese Acylierung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, die Anwendung von Wärme beschleunigt jedoch die Abspaltung und Entfernung des Produktes HY oder HY'.

Die Methode c) wird zweckmäßigerweise in einem nicht polaren, inerten, organischen Lösungsmittel mit einem Siedebereich von etwa 60 bis 120⁰C bei Normaldruck durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch ein Überschuß des Amins Z — H dienen. In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Grad Celsius und die relativen Materialmengen in Gewichtsteilen angegeben, sofern nicht anders angezeigt. Die Infrarotabsorptionsdaten beziehen sich auf Bestimmungen, die in Chloroformlösung vorgenommen wurden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 20 Teilen 3/J-Hydroxypregn-5-en-20-on (»Pregnenolon«) in 630 Teilen wasserfreiem Benzol werden unter Rühren bei 45° 16 Teile 3-Chlorpropionylchlorid und dann 15 Teile s-Collidin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 35 bis 45° unter Rühren 4 Stunden gehalten und daraufhin mit 840 Teilen wasserfreiem Äther verdünnt, um das s-Collidinhydrochlorid · völlig auszufällen, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrockne't und durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit. Der Rückstand ist 3^-(3-Chlorpropionyloxy)-pregn-5-en-20-on mit Infrarotmaxima bei 5,75, 5,81, 7,92 und 8,05 bis 8,35 μ.

Zu einem Gemisch von 50 Teilen 3/S-(3-Chlorpropionyloxy)-pregn-5-en-20-on und 18 Teilen Pyrrolidin in 2400 Teilen wasserfreiem Aceton werden bei 25 bis 35° 33 Teile wasserfreies Natriumjodid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden bei 25 bis 35° gehalten, woraufhin der größte Teil des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation entfernt und die rückständige Dispersion in 2000 Teilen wäßrigem 5°/qigem Natriumcarbonat suspendiert wird. Die Suspension wird mit 4000 Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzsole gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit. Überschüssiges Pyrrolidin wird aus dem Rückstand durch Vakuumdestillation entfernt, und man erhält 3/?-(3-Pyrrolidinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on, das durch Hauptabsorptionsbänder in dem Infrarotspektrum bei 5,77, 5,82, 7,95 und 8,27 μ gekennzeichnet ist.

Eine Lösung von 26 Teilen 3/?-(3-Pyrrolidinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on in 1050 Teilen wasserfreiem Äther wird unter Rühren mit einer Lösung von Salzsäure in absolutem 2-Propanol leicht angesäuert. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert, und nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol wird 3/?-(3-Pyrrolidinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-onhydrochlorid in Form von langen dicken Nadeln erhalten, die bei etwa 219 bis 220° schmelzen.

Ersetzt man bei dem obigen Verfahren das 3-Chlorpropionylchlorid durch eine äquivalente molekulare Menge 4 - Chlorbutyrylchlorid, so erhält man 3/3-(4-Chlorbutyryloxy)-pregn-5-en-20-on mit Infrarotmaxima bei 5,75, 5,83, 8,00 und 8,28 μ, welches sich, wie vorstehend beschrieben, in 3ß-(4-Pyrrolidinobutyryloxy)-pregn-5-en-20-on, dessen Infrarotmaxima bei 5,77, 5,82, 7,98 und 8,30 μ liegen, überführen läßt. Entsprechend läßt sich unter Verwendung von Di-(2-hydroxyäthyl)-amin an Stelle von Pyrrolidin das 3ß-[3-Di-(2-hydroxyäthyI)-aminopropionyloxy]-pregn-5-en-20-on, dessen Infrarotmaxima bei etwa 2,78, 5,78 und 8,15 μ liegen, herstellen.

Beispiel 2

Ein Gemisch vori 90 Teilen 3/j-Hydroxypregn-5-en-20-on in 75 Teilen Pyridin und 133 Teilen Chloressigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei 100° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine große Menge Eis und Wasser gegossen. Die erhaltene kristalline Fällung wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen, bis kein Pyridingeruch mehr vorhanden ist, und getrocknet. Das S^-Chloracetoxypregn-S-en-20-on wird aus Methanol umkristallisiert. Dieses Produkt wird durch die Hauptabsorptionsbänder des Infrarotspektrums bei 5,77, 5,82, 7,90 und 8,15 μ gekennzeichnet.

Zu einer Lösung von 31,5 Teilen Piperidin in 810 Teilen Butan on wird eine Lösung von etwa 146 Teilen 3/3 - Chloracetoxypregn - 5 - en - 20 - on in 200 Teilen Butanon zugegeben, dann wird anschließend ein Gemisch von 51 Teilen frisch gemahlenem wasserfreiem Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird am Rückflußkühler unter Rühren während 8 Stunden erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, bis er neutral ist, und dann mit etwa 2000 Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit verdünntem wäßrigem Kaliumcarbonat, Wasser und Salzsole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Als Rückstand wurde 3ß - Piperidinoacetoxypregn - 5 - en - 20 - on erhalten, dessen Hauptbänder im Infrarotspektrum bei 5,76, 5,80, 7,92 und 8,22 μ lagen.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 20 Teilen 3^-Hydroxypregn-5-en-20-on in 630 Teilen wasserfreiem Benzol werden unter Rühren bei 45° 23 Teile Pyrrolidinoacetylchloridhydrochlorid und anschließend 25 Teile Pyridin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur während etwa 12 Stunden gehalten, dann wird es mit 840 Teilen wasserfreiem Äther verdünnt, so daß das Pyridinhydrochlorid völlig ausgefällt wird, dann wird das letztere abfiltriert. Das Filtrat wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzsole gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ist S/S-Pyrrolidinoacetoxypregn-S-en-20-on. Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung, 3/?-Pyrrolidinoacetoxypregn-5-en-20-on-hydrochlorid, schmilzt bei etwa 234 bis 235°.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 63 Teilen 3/?-Hydroxypregn-5-en-20-on in 880 Teilen wasserfreiem Benzol werden unter Rühren 0,5 Teile Natriumhydrid in 0,5 Teilen Mineralöl zugegeben, und dann wird das Gemisch zum Sieden gebracht. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 68,4 Teile Äthyl-3-pyrrolidinopropionat zugegeben, und das Gemisch wird so stark destilliert, daß etwa 3,2 bis 4 Teile des Destillats pro Minute erhalten werden, wobei der Benzolgehalt des Reaktionsgemisches durch gleichzeitige Benzolzugabe durch einen Tropftrichter bei 880 Teilen gehalten wird. Nachdem insgesamt 880 Teile des Destillats gewonnen wurden, werden in Teilmengen unter Rühren bei weiterem Erhitzen am Rückflußkühler 4,6 Teile sechsfach normaler Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur gekühlt, mit 1120 Teilen Äther verdünnt, dann nacheinander mit wäßrigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzsole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels und von überschüssigem Äthyl-3-pyrrolidinopropionat im Vakuum verdampft, so daß rohes 3/3-(3-Pyrrolidinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on erhalten wird.

Durch Behandlung dieser rohen Base mit 2-propanolischer Salzsäure erhält man 3jS-(3-Pyrrolidinopropionyloxy) - pregn - 5 - en - 20 - on - hydrochlorid, das bei etwa 217 bis 218° schmilzt und eine optische Drehung [a]„ = +20° in Äthanol hat.

Verwendet man an Stelle des 3-PyrrolidinopiO-pionats bei dem vorstehenden Verfahren eine äquivalente molare Menge 3-Piperidinopropionat, so erhält man 3ß - (3 - Piperidinopropionyloxy) - pregn-5-en-20-on und dessen Hydrochloridsalz.

Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren eine äquivalente molare Menge Äthyl-3-diäthylaminopropionat, so erhält man 3/9-(3-Diäthylaminopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on und dessen Hydrochloridsalz. Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung schmilzt bei etwa 209 bis 210°.

B e i s ρ i e 1 5

Zu einer Lösung von 63 Teilen 3/3-Hydroxypregn-5-en-20-on und 10 Teilen p-Toluolsulfonsäure in 1500 Teilen wasserfreiem Chloroform werden 120 Teile Äthyl-3-piperazinopiOpionatdihydiOchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird so destilliert, daß etwa 8 bis etwa 20 Teile des Destillats pro Minute erhalten werden, wobei gleichzeitig die Chloroformmenge so lange bei 1500 Teilen gehalten wird, bis 6000 Teile des Destillats gewonnen wurden. Das Lösungsvolumen wird dann durch Verdampfen auf drei Viertel seines ursprünglichen Volumens reduziert. Zu diesem konzentrierten Reaktionsgemisch werden gleichzeitig 4300 Teile Äther und 2600 Teile einer wäßrigen dreifach normalen Salzsäurelösung zugegeben. Die organische Schicht wird nacheinander mit Wasser, wäßriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Salzsolelösung gewaschen. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird · in 430 Teilen wasserfreiem Toluol aufgenommen. Nach Destillation erhält man 3/?-(3-Piperazinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on, dessen Infrarotmaximä bei 5,78, 5,85 und 8,42 μ liegen.

Die Behandlung dieser rohen Base mit einem Äquivalent Salzsäure, die in absolutem 2-PropanoI gelöst ist, ergibt 3/?-(3-Piperazinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on-hydrochlorid, das bei etwa 189 bis 190° schmilzt.

Beispiel 6

Eine Lösung von 370 Teilen 3/S-Hydroxypregn-5-en-20-on-3-acrylat, 85 Teilen Diäthylamin und 0,3 Teilen des Tetranatriumsalzes von Äthylendiamintetraessigsäure in 6300 Teilen wasserfreiem Benzol wird während etwa 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann wird der größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert, und der Rest wird in 2000 Teilen wäßrigem 5%igem Natriumcarbonat suspendiert. Die Suspension wird mit 5000 Teilen

Äther extrahiert, dann wird der Ätherextrakt nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzsole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert; man erhält 3/5-(3-Diäthylaminopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on. Die Infrarotmaxima dieser Verbindung liegen bei 5,79, 5,86 und 8,00 μ.

Die Behandlung dieser rohen Base mit einem Äquivalent Salzsäure, die in 2-Propanol gelöst ist, führt zu 3ß-(3-Diäthylaminopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on-hydrochlorid, das bei etwa 209 bis 210° schmilzt.

Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren an Stelle des Diäthylamins eine äquivalente molare Menge des jeweiligen sekundären Amins, so erhält man:

3ß - (3 - Pyrrolidinopropionyloxy) - pregn - 5 - en-20-on. Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung schmilzt bei etwa 219 bis 200°.

3ß-(3-Piperidinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on.

3/3-(3-Piperazinopropionyloxy)-pregn-5-en-20-on. Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung schmilzt bei etwa 189 bis 190°.

3jS-[3-Di-(2-hydroxyäthyl)-aminopropionyloxy]-pregn-5-en-20-on.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminoalkylestern des 3/?-Hydroxy-5-pregnen-20-ons der allgemeinen Formel

CH₃
C = O

20

35

40

Il .

Z —Alk —CO

in der Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlen-Stoffatomen darstellt und Z einen Dialkylamino-, Di - (hydroxyalkyl) - amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinrest bedeutet, bzw. von deren Salzen, dadurch g.e kennzeichne t, daß man nach an sich bekannten Methoden

a) 3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-on mit einem Acylierungsmittel der Formel

Z —Alk —CO-Y

in der Alk und Z die vorstehende Bedeutung haben und Y abspaltbares Halogen mit einem Molekulargewicht über 34 oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, wobei man gleichzeitig das abgespaltene Produkt HY mittels Wärme oder eines Säureakzeptors entfernt,

b) 3ß - Hydroxy - 5 - pregnen - 20 - on mit einem Acylierungsmittel der Formel

Halogen-Alk — CO — Y'

in der Alk die obige Bedeutung hat, Y' abspaltbares Halogen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkanoyloxyrest darstellt, wobei die Halogenatome ein Molekulargewicht über 34 besitzen, umsetzt, unter gleichzeitiger Entfernung des Produktes HY' mittels Wärme oder eines Säureakzeptors und das Produkt dann mit einem Amin der Formel Z — H, in der Z die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Base umsetzt oder daß man

c) falls Alk einen Alkylenrest mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt, 3/S-Hydroxy-5-pregnen-20-on-3-acrylat mit einem Äquivalent eines Amins der allgemeinen Formel ZH, in der Z die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltene Base mit wenigstens einem Äquivalent einer nichttoxisclien Säure umsetzt.

In Betracht gezogene'Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 016 708,
624, 1037 451;
USA.-Patentschriften Nr. 2 708 651, 2 173 423.