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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8-und 10-Stellung substituierten 10, 11- Dihydrodibenzo[b, f] thiepinderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8-und 10-Stellung substituierten 10, 11-Dihydrodibenzo [b, f] thiepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.
Diese Verbindungen zeichnen sich mit einer hohen zentraldämpfenden Wirksamkeit vom ähnlichen Typ wie Chlorpromazin aus, so dass sie als psychotrope Heilmittel zur Behandlung von schweren Geisteskrankheiten vom Schizophrenietyp in Frage kommen.
Einen typischen Vertreter dieser Stoffklasse stellt das 8-Cyan-10- (4-methylpiperazino)-10, ll-di- hydrodibenzo [b, f] thiepin dar, das in Form seines kristallinen Maleats nach intravenöser Verabreichung pharmakologisch geprüft wurde. Im Test des rotierenden Stabes beträgt die mittlere wirksame Dosis dieses Stoffes (ED 50) bei Mäusen 41/lg/kg. Mit Rücksicht darauf, dass ED 50 bei Chlorpromazin 585/lg/kg ausmacht, ist der erfindungsgemäss hergestellte Stoff mehr als 10mal wirksamer als Chlorpromazin. Wenngleich er etwas toxischer ist (LD 50 nach intravenöser Verabreichung den Mäusen ist 20 mg/kg), ist dessen therapeutischer Index (488) ungefähr 5mal günstiger als der desChlorpromazins (89).
Der Stoff zeigt auch hohe Wirksamkeit im Test der Thiopentalnarkosepotenzierung : die Schwellengabe, welche eine statistisch signifikante Verlängerung des Thiopentalschlafes bei Mäusen (nach i. v. Verabreichung) bewirkt, ist 25/lg/kgi in derselben Gabe bewirkt der Stoff eine statistisch signifikante Senkung der Körpertemperatur bei Mäusen (hypothermische Wirkung). Auch im Test der kataleptischen Wirkung ist der Stoff sehr wirksam. Die Schwellengabe, welche bei Ratten den kataleptischen Zustand auslöst, beträgt 2, 9 mg/kg. Man kann also den Stoff als ein sehr wirksames Neuroleptikum bezeichnen.
Erfindungsgemäss stellt man die neuen Derivate der allgemeinen Formel I nach einem vierstufigen Verfahren her. In der ersten Stufe überführt man das als Ausgangsstoff dienende 8-Brom-10, l1-dihydro-
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dibenzo [b. f]thiepin-1O-on durch Einwirkung eines Schwermetallcyanids in 8-Cyan-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepm-10-on, m der zweiten Stufe reduziert man dieses Cyanketon zum S-Cyan-lO. ll-di- hydrodibenzo [b, f] thiepm-10-ol, das man in der dritten Stufe mit einer anorganischen Säure (am besten mit einer Halogenwasserstoffsäure) oder mit einer organischen Sulfonsäure (z. B. Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure) unter Bildung des entsprechenden reaktionsfähigen Esters umsetzt.
In der vierten Stufe überführt man diesen Ester durch eine Substitutionsreaktion mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
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worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, die man gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren zu entsprechenden Salzen neutralisiert.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als ein Schwermetallcyanid vorzugsweise das Kupfer (I) cyanid, wobei man die Reaktion in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 120 bis 140 C durchführt. Als Reduktionsmittel verwendet man in der nachfolgenden Stufe mit Vorteil das Natriumborhydrid ; man kann aber auch andere geeignete Reduktionsmittel benutzen. Einen sehr vorteilhaften reaktionsfähigen Ester stellt in der dritten Stufe das 8-Cyan-l0-chJor-l0, l1-dihydro- dibenzo[b,f]thiepin dar, welches durch Einwirkung von Chlor wasser stoff auf das entsprechende 10-Hydroxyderivat entsteht. Als ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel n eignet sich für die Substitutionsreaktion mit dem 10-Chlorderivat das 1-Methylpiperazin.
Zweckmässig führt man diese Reaktion in Chloroform, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch.
Es empfiehlt sich, bei dieser Reaktion nur mit einem mässigen Überschuss des Piperazinderivates der allgemeinen Formel n zu arbeiten. Ein grosser Überschuss der genannten Base, sowie schärfere Reaktionsbedingungen sind für die Substitutionsreaktion nachteilig, denn in diesem Falle verläuft in erhöhtem Masse die Eliminierungsreaktion als Konkurrenzreaktion, welche als unerwünschtes Nebenprodukt das 2-Cyandibenzo [b, ftthiepin liefert.
In der letzten Stufe neutralisiert man das erhaltene basische Produkt der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende, pharmakodynamisch unbedenkliche Salze, welche sich zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen eignen.
Im nachfolgenden Beispiel ist das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben, wobei keinesfalls alle Ausführungsmöglichkeiten erschöpft sind.
Beispiel :
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und 30 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren unter Rückfluss 4, 5 h in einem bei 1400C gehaltenen Bad. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt es mit einer Lösung von 20 g Ka- liumcyanid in 300 ml Wasser und extrahiert es mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und dampft ihn zur Trockne ein. Man erhält 7, 0 g Rohprodukt, welches durch Umkristallisieren aus Benzol oder Aceton den reinen Stoff mit F. 192 bis 1940C liefert. b) 8-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol
Zu einer Lösung von 4, 3 g des obigen Ketons in 200 ml Methanol tropft man bei 700C unter Rühren eine Lösung von 1. 75 g Natriumborhydrid und 2 ml einer 15%igen NaOH-Lösung in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 30 ml Methanol zu.
Man kocht das Reaktionsgemisch 2, 5 h unter Rückfluss, hierauf dampft man die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab und den Rückstand verteilt man zwischen 30 ml Wasser und 50 ml Benzol. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser. trocknet sie über wasserfreiemKaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält 3, 8 g einesRohproduktes, welches nach Vermischen mit 10 ml Petroläther und 2 ml Äthanol kristallisiert.
Es lässt sich durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Petroläthergemisch reinigen und schmilzt dann bei 95 bis 97 C. c) 10-Chlor-8-cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin
Zu einer Lösung von 3, 5 g des obigen Alkohols in 60 ml Benzol gibt man 2, 0 g pulverigen wasserfreien Calciumchlorids zu und sättigt dieses Gemisch 2, 5 h mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Stehen überNacht bei Zimmertemperatur filtriert man die festenAntei1e ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab. Man erhält 3, 5 g (930/0) eines Rohproduktes, das nach Vermischen mit wenig Benzin kristallisiert.
Es lässt sich durch Kristallisation aus Äthanol reinigen und es schmilzt dann bei 133
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bis 135 C. Für die Aufarbeitung in der nachfolgenden Stufe ist es nicht notwendig, dieses Chlorid zu reinigen, man kann es direkt in Form des rohen Abdampfrückstandes verwenden. d) 10-(4-Methylpiperazino)-8-cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin.
Zu einer Lösung von 6, 9 g des obigen Rohchlorids in 50 ml Chloroform gibt man 10 g 1-Methylpiperazin zu und kocht das Gemisch 7 h unter Rückfluss. Danach dampft man Chloroform ab und verteilt den Rückstand zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Benzol. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie mit 50 ml 3 n HCl aus. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, die Benzolschicht schüttelt man noch einmal mit 50 ml 3 n HCI und die sauren wässerigen Lösungen vereinigt man mit dem abgesaugten Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension verdünnt man mit 100 ml Wasser, alkalisiert sie mit einer 15%igen Natriumhydroxydlösung und extrahiert die ausgeschiedene feste Base mit Benzol.
Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ihn ab. Man erhält 3, 6 g kristalliner Base, die man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt, F. 171 bis 173 C. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol liefert die Base, das entsprechende kristalline Maleat mit F. 188 bis 1900C (Äthanol).
Durch Aufarbeitung der abfallenden Benzollösung nach Abtrennen der Base durch Ausschütteln mit 3 n Hui erhält man das neutrale Reaktionsprodukt, d.h. 8-Cyandibenzo[b,f]thiepin(3,3 g) mit F. 160 bis 1610C (Äthanol).
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8-und 10-Stellung substituierten 10, 11-Dihydrodibenzo [b, f] thiepinderivaten der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salzen. dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Brom-10, 11-Dihydrodtben- zo [b, fJthiepin-1O-on durch Einwirkung eines Schwermetallcyanids in 8-Cyan-1O.
1l-dihydrodiben- zo[b,f]thiepin-10-on überführt, dieses Keton zum 8-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol reduziert, welches man mit einer anorganischen Säure oder mit einer organischen Sulfonsäure unter Bildung des entsprechenden reaktionsfähigen Esters umsetzt, worauf man diesen Ester durch Substitutionsreaktion mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
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worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, die man gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren zu entsprechenden Salzen neutralisiert.
2. Verfahren nachAnsprueh l, dadurch gekennzeichnet, dassmanalseinSchwermetall- cyanid das Kupfer (I) eyanid verwendet, wobei man die Reaktion in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 120 bis 1400C durchführt.