CH526582A

CH526582A - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8- und 10-Stellung substituierten 10,11-Dihydrodibenzo (b,f) thiepinderivaten

Info

Publication number: CH526582A
Application number: CH1550069A
Authority: CH
Inventors: Protiva Miroslav Dr Dipl-Ing; Jilek Jiri; Pomykacek Josef; Metysova Jirina
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1969-10-16
Filing date: 1969-10-16
Publication date: 1972-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8- und 10 Stellung substituierten 10,11-Dihydrodibenzo (b,f) thiepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8- und 10-Stellung substituierten 10,11 Dihydrodibenzo(b,f)thiepinderivaten der allgemeinen Formel I
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worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe zentraldämpfende Wirksamkeit vom ähnlichen Typ wie Chlorpromazin aus, so dass sie als psychotrope Heilmittel zur Behandlung von schweren Geisteskrankheiten vom Schizophrenietyp in Frage kommen.

Eine typische erfindungsgemäss herstellbare Verbindung stellt das 8-Cyan-10-(4-methylpiperazino)-10, 11- dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar, das in Form seines kristallinen Maleats nach intravenöser Verabreichung pharmakologisch geprüft wurde. Im Test des rotierenden Stabes beträgt die mittlere wirksame Dosis dieses Stoffes (ED 50) bei Mäusen 41 ,ug/kg. Mit Rücksicht darauf, dass ED 50 bei Chlorpromazin 585 ,ug/kg ausmacht, ist die neue Verbindung mehr als 10mal wirksamer als Chlorpromazin. Wenngleich sie etwas toxischer ist (LD 50 nach intravenöser Verabreichung bei Mäusen ist 20 mg/kg), ist dessen therapeutischer Index (488) ungefähr 5mal günstiger als der des Chlorpromazins (89).

Die neue Verbindung zeigt auch hohe Wirksamkeit im Test der Thiopentalnarkosepotenzierung: die Schwellengabe, welche eine statistisch signifikante Verlängerung des Thiopentalschlafes bei Mäusen (nach i. v. Verabreichung) bewirkt, ist 25 ,ug/kg; in derselben Gabe bewirkt sie eine statistisch signifikante Senkung der Körpertemperatur bei Mäusen (hypothermischeWirkung). Ebenfalls im Test der kataleptischen Wirkung ist sie sehr wirksam. Die Schwellengabe, welche bei Ratten den kataleptischen Zustand auslöst, beträgt 2,9 mg/kg. Man kann also diese Verbindung als ein sehr wirksames Neuroleptikum bezeichnen.

Gemäss der Erfindung stellt man die neuen Derivate der allgemeinen Formel 1 nach einem vierstufigen Verfahren her. In der ersten Stufe überführt man das als Ausgangsstoff dienende 8-Brom-10, 11-dihydrodibenzo (b,f)thiepin-10-on durch Einwirkung eines Schwermetallzyanids in 8-Zyan-1 0,1 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin- 10-on, in der zweiten Stufe reduziert man dieses Zyanketon zum 8-Zyan-1 0,1 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10- ol, das man in der dritten Stufe mit einer anorganischen Säure (am besten mit einer Halogenwasserstoffsäure) oder mit einer organischen Sulfonsäure (z. B. Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure) unter Bildung des entsprechenden reaktionsfähigen Esters umsetzt.

In der vierten Stufe überführt man diesen Ester durch eine Substitutionsreaktion mit einem Piperazinderivat der all meinen Formel IL -
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worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die man gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren zu entsprechenden Salzen neutralisiert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als ein Schwermetallzyanid vorzugsweise das Kupfer(I)-zyanid, wobei man die Reaktion in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 1201400 C durchführt. Als Reduktionsmittel verwendet man in der nachfolgenden Stufe mit Vorteil das Natriumborohydrid; man kann aber auch andere geeignete Reduktionsmittel benützen. Einen sehr vorteilhaften reaktionsfähigen Ester stellt in der dritten Stufe das 8-Zyan-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar, welches durch Einwirkung von Chlorwasserstoff auf das entsprechende 10-Hydroxyderivat entsteht. Als ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel II eignet sich für die Substitutionsreaktion mit dem 10-Chlorderivat das 1-Methylpiperazin.

Zweckmässig führt man diese Reaktion in Chloroform, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch.

Es empfiehlt sich bei dieser Reaktion nur mit einem mässigen Überschuss des Piperazinderivates der allgemeinen Formel II zu arbeiten. Ein grosser Überschuss der genannten Base, sowie schärfere Reaktionsbedingungen sind für die Substitutionsreaktion nachteilig, denn in diesem Falle verläuft in erhöhtem Masse die Eliminierungsreaktion als Konkurrenzreaktion, welche als unerwünschtes Nebenprodukt das 2-Zyandibenzo (b,f)thiepin liefert.

Das erhaltene basische Produkt der allgemeinen Formel I lässt sich mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende, pharmakodynamisch unbedenkliche Salze überführen, welche sich zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen eignen.

Beispiel
1. 8-Zyan-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-on
Ein Gemisch von 9,1 g 8-Brom-10,11-dihydrodi benzo(b,f)thiepin-10-on, 6,0 g Kupfer(I)zyanid und 30 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren unter Rücldluss 4,5 Stunden in einem bei 1400 C gehaltenen Bad. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt es mit einer Lösung von 20 g Kaliumzyanid in 300 ml Wasser und extrahiert es mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und dampft ihn zur Trockne ein. Man erhält 7,0 g Rohprodukt, welches durch Umkristallisieren aus Benzol oder Aceton den reinen Stoff mit F. 192-1940 C liefert.

2. 8-Zyan-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol
Zu einer Lösung von 4,3 g des obigen Ketons in 200 ml Methanol tropft man bei 70 C unter Rühren eine Lösung von 1,75 g Natriumborohydrid und 2 ml einer 150/oigen NaOH-Lösung in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 30 ml Methanol zu. Man kocht das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden unter Rückfluss, hierauf dampft man die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab und den Rückstand verteilt man zwischen 30 ml Wasser und 50 ml Benzol. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält 3,8 g eines Rohproduktes, welches nach Vermischen mit 10 ml Petroläther und 2 ml Äthanol kristallisiert.

Es lässt sich durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Petroläthergemisch reinigen und schmilzt dann bei 95-970 C.

3. 10-Chlor-8-zyan-10,11-dihydrodibenzo(b,f)- thiepin
Zu einer Lösung von 3,5 g des obigen Alkohols in 60 ml Benzol gibt man 2,0 g pulverigen wasserfreien Calciumchlorids zu und sättigt dieses Gemisch 2,5 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur filtriert man die festen Anteile ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab. Man erhält 3,5 g (93 O/o) eines Rohproduktes, das nach Vermischen mit wenig Benzin kristallisiert. Es lässt sich durch IÇristallisation aus Athanol reinigen, und es schmilzt dann bei 133-1350 C.

Für die Aufarbeitung in der nachfolgenden Stufe ist es nicht notwendig, dieses Chlorid zu reinigen, man kann es direkt in Form des rohen Abdampfrückstandes verwenden.

4. 1 0-(4-Methylpiperazino)-8-zyan-10, 1 1-dihydro- dibenzo(b,f)thiepin
Zu einer Lösung von 6,9 g des obigen Rohchlorids in 50 ml Chloroform gibt man 10 g 1-Methylpiperazin zu und kocht das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss.

Danach dampft man Chloroform ab und verteilt den Rückstand zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Benzol.

Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie mit 50 ml 3 n HCl aus. Das ausge schiedene Hydrochlorid saugt man ab, die Benzolschicht schüttelt man noch einmal mit 50 ml 3 n HCl und die saueren wässrigen Lösungen vereinigt man mit dem abgesaugten Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension verdünnt man mit 100 ml Wasser, alkalisiert sie mit einer 150/oigen Natriumhydroxidlösung und extrahiert die ausgeschiedene feste Base mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ihn ab. Man erhält 3,6 g kristalliner Base, die man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt, F. 171-1730 C.

Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol liefert die Base das entsprechende kristallinische Maleat mit F. i88-1900 C (Äthanol).

Durch Aufarbeitung der abfallenden Benzollösung nach Abtrennen der Base durch Ausschütteln mit 3 N HCl erhält man das neutrale Reaktionsprodukt, d. h.

8-Zyandibenzo(b,f)thiepin(3,3 g) mit F. 160-1610C (Äthanol).

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8- und 1 0-Stellung substituierten 10,11 -Dihydrodibenzo-(b,f)thiepinderivaten der allgemeinen Formel I,
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**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die man gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren zu entsprechenden Salzen neutralisiert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als ein Schwermetallzyanid vorzugsweise das Kupfer(I)-zyanid, wobei man die Reaktion in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 1201400 C durchführt. Als Reduktionsmittel verwendet man in der nachfolgenden Stufe mit Vorteil das Natriumborohydrid; man kann aber auch andere geeignete Reduktionsmittel benützen. Einen sehr vorteilhaften reaktionsfähigen Ester stellt in der dritten Stufe das 8-Zyan-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar, welches durch Einwirkung von Chlorwasserstoff auf das entsprechende 10-Hydroxyderivat entsteht. Als ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel II eignet sich für die Substitutionsreaktion mit dem 10-Chlorderivat das 1-Methylpiperazin.

Zweckmässig führt man diese Reaktion in Chloroform, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch.

Es empfiehlt sich bei dieser Reaktion nur mit einem mässigen Überschuss des Piperazinderivates der allgemeinen Formel II zu arbeiten. Ein grosser Überschuss der genannten Base, sowie schärfere Reaktionsbedingungen sind für die Substitutionsreaktion nachteilig, denn in diesem Falle verläuft in erhöhtem Masse die Eliminierungsreaktion als Konkurrenzreaktion, welche als unerwünschtes Nebenprodukt das 2-Zyandibenzo (b,f)thiepin liefert.

Das erhaltene basische Produkt der allgemeinen Formel I lässt sich mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende, pharmakodynamisch unbedenkliche Salze überführen, welche sich zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen eignen.

Beispiel 1. 8-Zyan-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-on Ein Gemisch von 9,1 g 8-Brom-10,11-dihydrodi benzo(b,f)thiepin-10-on, 6,0 g Kupfer(I)zyanid und 30 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren unter Rücldluss 4,5 Stunden in einem bei 1400 C gehaltenen Bad. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt es mit einer Lösung von 20 g Kaliumzyanid in 300 ml Wasser und extrahiert es mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und dampft ihn zur Trockne ein. Man erhält 7,0 g Rohprodukt, welches durch Umkristallisieren aus Benzol oder Aceton den reinen Stoff mit F. 192-1940 C liefert.

2. 8-Zyan-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-ol Zu einer Lösung von 4,3 g des obigen Ketons in 200 ml Methanol tropft man bei 70 C unter Rühren eine Lösung von 1,75 g Natriumborohydrid und 2 ml einer 150/oigen NaOH-Lösung in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 30 ml Methanol zu. Man kocht das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden unter Rückfluss, hierauf dampft man die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab und den Rückstand verteilt man zwischen 30 ml Wasser und 50 ml Benzol. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält 3,8 g eines Rohproduktes, welches nach Vermischen mit 10 ml Petroläther und 2 ml Äthanol kristallisiert.

Es lässt sich durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Petroläthergemisch reinigen und schmilzt dann bei 95-970 C.

3. 10-Chlor-8-zyan-10,11-dihydrodibenzo(b,f)- thiepin Zu einer Lösung von 3,5 g des obigen Alkohols in 60 ml Benzol gibt man 2,0 g pulverigen wasserfreien Calciumchlorids zu und sättigt dieses Gemisch 2,5 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur filtriert man die festen Anteile ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab. Man erhält 3,5 g (93 O/o) eines Rohproduktes, das nach Vermischen mit wenig Benzin kristallisiert. Es lässt sich durch IÇristallisation aus Athanol reinigen, und es schmilzt dann bei 133-1350 C.

Für die Aufarbeitung in der nachfolgenden Stufe ist es nicht notwendig, dieses Chlorid zu reinigen, man kann es direkt in Form des rohen Abdampfrückstandes verwenden.

4. 1 0-(4-Methylpiperazino)-8-zyan-10, 1 1-dihydro- dibenzo(b,f)thiepin Zu einer Lösung von 6,9 g des obigen Rohchlorids in 50 ml Chloroform gibt man 10 g 1-Methylpiperazin zu und kocht das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss.

Danach dampft man Chloroform ab und verteilt den Rückstand zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Benzol.

Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie mit 50 ml 3 n HCl aus. Das ausge schiedene Hydrochlorid saugt man ab, die Benzolschicht schüttelt man noch einmal mit 50 ml 3 n HCl und die saueren wässrigen Lösungen vereinigt man mit dem abgesaugten Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension verdünnt man mit 100 ml Wasser, alkalisiert sie mit einer 150/oigen Natriumhydroxidlösung und extrahiert die ausgeschiedene feste Base mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ihn ab. Man erhält 3,6 g kristalliner Base, die man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt, F. 171-1730 C.

Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol liefert die Base das entsprechende kristallinische Maleat mit F. i88-1900 C (Äthanol).

Durch Aufarbeitung der abfallenden Benzollösung nach Abtrennen der Base durch Ausschütteln mit 3 N HCl erhält man das neutrale Reaktionsprodukt, d. h.

8-Zyandibenzo(b,f)thiepin(3,3 g) mit F. 160-1610C (Äthanol).

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8- und 1 0-Stellung substituierten 10,11 -Dihydrodibenzo-(b,f)thiepinderivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.1

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Brom-10,11dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10-on durch Einwirkung eines Schwermetallcyanides in 8-Cyan-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10-on überführt, dieses Keton zum 8-Cyan-10, 1 1-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10-ol reduziert, welches man mit einer anorganischen Säure oder mit einer organischen Sulfonsäure unter Bildung des entsprechenden reaktionsfähigen Esters umsetzt, worauf man diesen Ester durch Substitutionsreaktion mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel II, EMI3.1 worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schwermetallcyanid das Kupfer(I)-cyanid verwendet, wobei man die Reaktion in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 120 bis 1400 C durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Piperazinderivat der allgemeinen Formel II 1-Methylpiperazin verwendet, wobei man die Reaktion in Chloroform, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren zu entsprechenden Salzen neutralisiert.

PATENTANSPRUCH II Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte Verbindung.

UNTERANSPRUCH 5. Verbindung nach Patentanspruch II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss einem der Unteransprüche 1 bis 4.