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Verfahren zur Herstellung von neuen monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 10, 11-Dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepinen und 5H-Dibenzo [b, f] azepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in einem aromatischen Ring monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 1O, 1l-Dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepinen und 5H-Dibenzo- [b, f] azepinen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, sedative, spasmolytische, serotoninantagonistische, antiemetische und adrenolytische Wirksamkeit, besitzen und der allgemeinen Formel I :
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entsprechen, worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw. -CH = CH-, Y einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am sind, Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe und R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatombedeuten, wobei einer derbeidenAlkylrestevonAmdirekt (l) mitdemAlkylenrestvonY oder beide Alkylreste unter sich direkt (2) oder über ein Sauerstoffatom (3), eine Alkylimino- (4), Hydroxyalkylimino- (5) oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe (6) verbunden sein können. Diese Verbindungen der Formel I hemmen z. B. auch die durch Pilocarpin hervorgerufene Speichelsekretion.
Die genannten Stoffe kommen u. a. bei peroraler und gegebenenfalls auch subcutaner Verabreichung zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, zur Behandlung der allergischen Rhinitis sowie zur Potenzierung der Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Nar- kotica, in Betracht.
Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten 6 Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung Y-Am :
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Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica.
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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dären Amin der allgemeinen Formel III :
Am-H (111) um, wobei R, X, Y und Am die oben angegebene Bedeutung haben, jedoch naturgemäss keine Verbindung zwischen einem Alkylrest von Am und Y vorliegen kann, und führt die so erhaltene Base gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder durch Anlagerung eines reaktionsfähigen Esters eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols in eine quaternäre Ammoniumverbindung über.
Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z. B. 80 bis 120 C in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niedermolekularen Alkanol, oder Alkanon erfolgen, wobei zweckmässig ein Überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchzuführen.
Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von Iminodibenzyl- bzw. Iminostilbenverbindungen der allgemeinen Formel IV :
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mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen Hydroxyalkylderivate mit anorganischen Säurehalogeniden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloriden, wobei 5-Halogenalkyl-iminodibenzyle, 5-Methansulfonyloxy-iminodibenzyle, 5-Arylsulfonyloxyalkyliminodibenzyle bzw. die entsprechenden Iminostilbenderivate erhalten werden. Diese können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin, N-Hydroxyäthyl-piperazin oder N-Acetoxyäthyl-piperazin umgesetzt werden.
Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 15 Teilen 3-Äthyl-5- (ss-chlor-äthyl)-iminodibenzyl in 100 Vol-Teilen abs. Benzol wird mit 8 Teilen Pyrrolidin versetzt und 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die benzolische Lösung gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zum Rückstand gibt man die berechnete Menge abs. alkoholische Salzsäure, wobei das Hydrochlorid des 3- Äthyl-5- (ss-pyrrolidino-äthyl)-iminodibenzyls auskristallisiert. Es kann wie in Beispiel 1 angegeben umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 156-158 o.
Beispiel 2 : 23 Teile 3-Chlor-iminodibenzyl und 15 Teile l-Chlor-3-brompropan werden in 200 Vol.- Teilen abs. Benzol gelöst. 4, 3 Teile Natriumamid werden in Toluol pulverisiert und die erhaltene Suspension wird bei 500 langsam unter Rühren zugetropft, worauf während 15 Stunden bei 50-600 weitergerührt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, die Benzolschicht abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man das 3-Chlor-5- (Y-Chlorpropyl)-iminodibenzyl als dunkles Öl, das direkt weiterverarbeitet werden kann.
23 Teile des oben erhaltenen Produktes werden in 150 Vol-Teilen Methyläthylketon gelöst und nach
Zusatz von 10 Teilen Natriumiodid und 13 Teilen N-Methyl-piperazin 16 Stunden unter Kochen am Rück- fluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und die basi- schen Anteile mit verdünnter Salzsäure aus der ätherischen Lösung extrahiert. Die sauren Auszüge werden
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alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösung erhält man das gewünschte 3-Chlor-5-[y-N'-methyl-piperazino) -propyl]-imino- dibenzyl als Öl.
Analog wird z. B. unter Verwendung von N-Hydroxyäthyl-piperazin an Stelle von N-Methyl-piperazin das 3-Chlor-5- [Y-N'-hydroxyäthyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in einem aromatischen Ring monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 1O, 1l-Dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepinen und 5H-Dibenzo- [b, f] azepinen der allgemeinen Formel I :
EMI3.1
worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw. -CH = CH-, Y einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am sind, Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe und R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei einer der beiden Alkylreste von Am direkt mit dem Alkylenrest Y, oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyl- oxyalkyliminogruppe verbunden sein können sowie von deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel III :
Am-H (111) umsetzt, wobei R, X, Y und Am die oben angegebene Bedeutung haben, jedoch naturgemäss keine Verbindung zwischen einem Alkylrest von Am und Y vorliegen kann, und die so erhaltene Base gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, oder durch Anlagerung eines reaktionsfähigen Esters eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols in eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.