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DE1203262B - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-5alpha-(oder-beta)-pregna-9(11), 16-dien-20-o. dessen 3-Acylaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-5alpha-(oder-beta)-pregna-9(11), 16-dien-20-o. dessen 3-Acylaten

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Publication number
DE1203262B
DE1203262B DES80497A DES0080497A DE1203262B DE 1203262 B DE1203262 B DE 1203262B DE S80497 A DES80497 A DE S80497A DE S0080497 A DES0080497 A DE S0080497A DE 1203262 B DE1203262 B DE 1203262B
Authority
DE
Germany
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mixture
homo
hydroxy
androst
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DES80497A
Other languages
English (en)
Inventor
Wataru Nagata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of DE1203262B publication Critical patent/DE1203262B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche KL: 12 ο-25/05
1203 262
S80497IVb/12o
19. Juli 1962
21. Oktober 1965
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen der allgemeinen Formel
HO
es sei denn, daß eine andere Numerierung ausdrücklich angegeben ist.
Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden (Stufe I) ein 3-Hydroxy- bzw. Acyloxy-D-homo-18-nor-5a-(oder -/0-androst-l 3( 17a)-en-l 7-on mit einem Enolisierungsmittel umsetzt, die erhaltene enolisierte Verbindung halogeniert und anschließend dehydrohalogeniert, (Stufe II) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-D-homo-18-nor-5a-(oder -/i)-androsta-l 1,13( 17a)-dien-17-on enolisiert und nachfolgend vorzugsweise sauer hydrolysiert, (Stufe III) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-D-homo-18-nor-5a-(oder -ß)-androsta-9(11), 13(17a)-dien-17-on mit einem eine Cyangruppe liefernden Mittel umsetzt, (Stufe IV) das erhaltene Verfahren zur Herstellung von
3-Hydroxy-5a-(oder -/?)-pregna-9(l 1),
16-dien-20-on bzw. dessen 3-Acylaten
in der die gewellte Linie allgemein sowohl die α- als auch die /i-Konfiguration bedeutet.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Pregnadiene sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch aktiven Steroiden, wie Cortison, Hydrocortison, Prednisolon und Dexamethason.
Die verwendete Numerierung der Stellungen der Verbindungen vom Steroid-Typ ist die in der Steroid-Chemie übliche, d. h.
Anmelder:
Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)
Vertreter:
Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt,
München 2, Amalienstr. 15
Als Erfinder benannt:
Wataru Nagata, Nishinomiya-shi, Hyogo (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 19. Juli 1961 (25 986)
3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-H-oxo-D-homo-SoKoder -/i)-androst-9(ll)-en-18-nitril in 17-Stellung ketalisiert. mit einem Metallhydridkomplex reduziert, die reduzierte Verbindung hydrolysiert, die erhaltene Verbindung nach dem Verfahren von Wolff— K i s h η e r reduziert und die Ketalgruppe spaltet, (Stufe V) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-D-homo-5a-(oder -/?)-androst-9(ll)-en- 17-on mit einem Methyl - Magnesiumhalogenid umsetzt und nachfolgend hydrolysiert, (Stufe VI) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-methyl-D-homo-5a-(oder -/i)-androst-9(ll)-en-17-ol dehydratisiert, (Stufe VII) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-17-methyl-D-homo-5cc-(oder -ß)- androsta - 9( 11), 16 - dien mit einem Oxydationsmittel behandelt und (Stufe VIII) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-17-acetyl-16,17-seco-5a-(oder -/?)-androst-9(ll)-en-16-al mit einer Base cyclisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben:
509 718/489
HO
(IV)
Stufe III
HO
OH
(ΥΠ)
CHO
Stufe VIII
(I)
In diesem Schema bedeutet die gewellte Linie die Bezeichnung für a- oder /3-Konfigurationen. Es sei bemerkt, daß das Reaktionsschema die wesentliche Ordnung der Stufen bei dem Verfahren der Erfindung wiedergibt, wobei Modifikationen und Äquivalente — einschließlich möglicher Umwege — weggelassen sind. So bedeuten in den angegebenen Verbindungen vorhandene Hydroxyl- und/oder Oxo-Reste auch solche geschützten Reste — wenn ein Schutz erforderlich ist —, obwohl zum Zweck der Vereinfachung diese Reste in den Formen lediglich in ungeschütztem Zustand wiedergegeben sind. Mit anderen Worten soll ein Hydroxylrest eine freie Hydroxylgruppe bedeuten oder eine geschützte Hydroxylgruppe, z. B. eine acylierte Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkanoyloxygruppe (z. B. die Acetoxy-, Propionoxy-, Butanoyloxygruppe), eine Benzoyloxygruppe oder eine niedere Alkylbenzoyloxygruppe (z. B. die Tolylcarbonyloxy- oder Xylylcarbonyloxygruppe. Ein Oxo-Rest soll einen freien Oxo-Rest bedeuten oder einen geschützten Oxo-Rest. z. B. eine ketalisierte Oxogruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylendioxygruppe (z. B. die Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe).
Das Ausgangsmaterial für das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein 3-Hydroxy-D-homo-18-nor-androst-13(17a)-en-17-on der Formel II in Gestalt der folgenden Isomeren: 3a-Hydroxy-D-homo-18-nor-5a-androst-13(17a)-en-17-on der Formel Ha. 3a - Hydroxy - D - homo -18 - nor - 5ß - androst-13(17a) - en - 17 - on der Formel Hb, 3ß - Hydroxy-D-homo-18-nor-5a-androst-13(17a)-en-17-on der Formel lic und 3/}-Hydroxy-D-homo-18-nor-5/?-androst-13(17a)-en-17-on der Formel Hd. Das /J13-Enon II kann hergestellt werden durch mildes Rückflußerhitzen von 6-Methoxy-2-tetralon der Formel A mit einer äquimolekularen Menge /J-Diäthylaminoäthyl-äthylketon in wasserfreiem Äther in Gegenwart von Natriumhydrid, Umsetzen des resultierenden, ein Tautomeres von l-Methyl-7-methoxy-l,2,3,3, 9,10-hexahydrophenanthren-2-on der Formel B enthaltenden Gemisches mit einer äquimolekularen Menge von /3-DiäthylaminoäthylmethyIketon bei etwa O bis 5°C mit nachfolgendem Rückflußerhitzen und Reduzieren des so erhaltenen 2-Methoxy-10a -methyl - 5,6,8,9,10,10a, 11,12 - octahydrochrysen-8-ons der Formel C, wobei die Reduktion auf eine der an sich bekannten Arten vorgenommen werden
kann.
Die Abtrennung des /I13-Enons II (Ha, Hb, lic oder lld) aus dem isomeren Gemisch kann unschwer durchgeführt werden nach einem üblichen Verfahren
(z. B. nach dem chromatographischen Verfahren).
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im
Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Zwischen den acht Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es erwünscht oder notwendig sein, die Hydroxylgruppe und/oder Oxogruppe in einer an sich bekannten Weise zu schützen. Wann und in welchen Fällen ein solches Schützen notwendig oder angebracht ist, ist dem Fachmann geläufig. Der Hydroxylrest wird üblicherweise geschützt durch Acylierung, die durchgeführt werden kann durch Behandeln der Hydroxylverbindung mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Die gewünschtenfalls nachfolgende Deacylierung kann leicht durchgeführt werden durch Behandeln der Acyloxyverbindung mit Alkali, üblicherweise unter Erhitzen.
Das im allgemeinen verwendete Verfahren zum Schützen eines Oxo-Restes ist das Ketalisieren, das durchgeführt werden kann durch Behandeln einer Oxo-Verbindung mit einem Alkohol in Gegen-
wart eines Kondensationsmittels. Zum Beispiel kann das Ketalisieren durchgeführt werden durch Erhitzen der Oxo-Verbindung mit Äthanol oder Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Eine gegebenenfalls gewünschte nachfolgende Deketalisierung kann leicht durchgeführt werden durch Erhitzen der ketalisierten Verbindung mit Säure. Einige dieser Reaktionen, z. B. Acylierung. Deacylierung, Ketalisierung und Deketalisierung, können bei manchen Stufen gemeinsam und gleichzeitig mit der Hauptreaktion durchgeführt werden.
Zuerst wird das Ausgangsmaterial, das Λ13-Εηοη II, der Bildung einer Doppelbindung unterworfen, bestehend aus Enolisierung, Halogenierung und Dehalogenierung zur Herstellung des A1113-D'ienons III. Die Enolisierung wird nach einem üblichen Enoiesterifizierungs- oder -ätherifizierungsverfahren durchgeführt. Zum Beispiel kann die Enolesterifizierung durchgeführt werden durch Rückfiußsieden des J13-Enons II mit einem Gemisch von einem Isopropenylacylat (z. B. Isopropenylacetat, Isopropenylpropionat) und einer Säure (z. B. Schwefelsäure. p-ToluolsuIfonsäure). Die Enolätherifizierung kann durchgeführt werden durch Rückfiußsieden des <d13-Enons II mit einem Alkylorthoformiat (z. B. Methylorthoformiat, Äthylorthoformiat) in Gegenwart eines basischen Stoffes (z. B. Pyridin, Picolin, Triäthylamin) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methanol. Äthanol, Benzol, Toluol). Die folgende Halogenierung und Dehalogenierung kann durchgeführt werden durch Behandeln der entstehenden enolisierten Verbindung mit einem Halogenierungsmittel. vorzugsweise einem Bromierungsmittel (z. B. Brom, N-Brombernsteinsäureimid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Essigsäure, Collidin) mit nachfolgender Behandlung der entstehenden halogenierten Substanzen mit Lithiumbromid und Lithiumkarbonat in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Äther) unter Rückflußsieden.
In der zweiten Stufe wird dann das zJn-13-Dienon III zur Verschiebung der Doppelbindung behandelt, d. h. enolisiert und hydrolysiert zur Erzeugung des /I9'13-Dienons IV. Die Enolisierung kann wie vorstehend durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise ein Enolätherifizierungsverfahren angewendet, da die Entfernung der Enoläthergruppe bei der folgenden Hydrolyse unter verhältnismäßig milden Bedingungen durchgeführt werden kann. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter milden Bedingungen durchgeführt, d. h. durch Behandeln der enolisierten Verbindung mit einer schwachen Säure (z. B. Essigsäure) bei etwa 70 bis 1000C.
In der dritten Stufe wird in das J913-Dienon IV eine 13-ständige Cyangruppe unter Bildung des entsprechenden 18-Nitrils V eingeführt, und zwar durch Umsetzung des J9-13-Dienons IV mit einem Cyanierungsmittel. wie einem Alkalicyanid, Erdalkalicyanid. Lithiumaluminiumcyanid, Cyanmagnesiumhalogenid-alkylcyanid oder Cyanalkylaluminiumhalogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, z. B. einem Ammoniumhalogenid, von Essigsäure, Ammoniumacetat oder einem Alkalibisulfit, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, Äther, Kohlenwasserstoff, Dialkylformamid. von Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei etwa 20 bis 100°C. Vorzugsweise werden Lewis-Säuren oder geeignete Basen (z. B. ein Trialkylamin, Aluminium-trialkoholat, Alkylaluminiumalkoholat, Trialkylaluminium, Alkylaluminiumhalogenid) verwendet in Verbindung mit Blausäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie das oben beschrieben ist, ausgenommen ein niederes Alkanol.
In der vierten Stufe wird zunächst die 17-Oxygruppe ketalisiert und sodann die Cyangruppe mit einem Metallhydridkomplex (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-aluminiumhydrid, Magnesium-aluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithium-aluminium-alkoxy-hydrid) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Äther) bei einer Temperatur nicht niedriger als Raumtemperatur reduziert. Die folgende Hydrolyse kann durchgeführt werden durch Behandeln des erhaltenen Reduktionsproduktes mit Alkali (z. B.
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) unter Rückflußsieden.
Sodann folgt eine Reduktion nach dem Verfahren von Wolff—Kishner. Diese wird durch Umwandeln des wie vorstehend hergestellten Hydrolisierungsproduktes in ein Semicarbazon, Hydrazon oder Azin in einer an sich bekannten Weise und Erhitzen des Produktes mit einem basischen Katalysator (z. B. Natrium, Natriummethylat, Natriumäthylat. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels (z. B. Methanol, Äthanol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol) durchgeführt. In der fünften Stufe wird zunächst die Ketalgruppe gespalten und das so erhaltene Λ9-Εηοη VI der Methylierung in 17-Steilung unterworfen zur Bildung des Ü9-Enols VIL Hierzu wird zl9-Enon VI mit einem Methylmagnesiumhalogenid (z. B. Methylmagnesiumjodid oder Methylmagnesiumbromid) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B.
Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Äther) um-■ gesetzt und nachfolgend hydrolysiert.
In der sechsten Stufe wird das J9-Enol VII der Dehydratisierung unterworfen zur Erzeugung des d9-16-Diens VIII. Die Dehydratisierung kann durchgeführt werden durch Behandeln des /J9-Enols VII mit einem Dehydratisierungsmittel (z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Phosphorpentoxyd). Zum Beispiel kann das A9-Eno\ VII mit Phosphoroxychlorid in Pyridin bei 50 bis 700C
s0 zur Erzeugung des /J9-16-Diens VIII behandelt werden. Das Produkt dieser Stufe ist ein Gemisch des J9-16-Diens VIII und seines Isomeren der folgenden Formel:
HO
CH3
(VIII')
worin die Wellenlinie (J) allgemein sowohl die a- als auch die /^-Konfigurationen anzeigt. Darauf kann das Gemisch der Isomeren der Reaktion der folgenden Stufe unterworfen werden, da die Abtrennung des Nebenproduktes leicht in der Stufe selbst durchgeführt werden kann.
CHO
CH3
(IX')
wobei die Wellenlinie (j) allgemein sowohl die α- als auch die ρ'-Konfiguration anzeigt. Das Gemisch kann in der folgenden Stufe ohne Trennung als Ausgangsmaterial verwendet werden; bevorzugt ist die Trennung jedes Bestandteiles entweder nach oder im Laufe dieser Stufe. Die Trennung kann leicht durchgeführt werden durch übliche Methoden (z. B. Chromatographie).
Schließlich wird der 16-AIdehyd IX der Ringbildung unterworfen zur Erzeugung des Pregnadiens I. Die Cyclisierung wird durch Erhitzen des 16-Aldehyds IX mit einem basischen Stoff (Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Piperidin) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol) durchgeführt.
Oben ist das Verfahren der Erfindung veranschaulicht durch getrennte Aufzählung der einzelnen Stufen; es können aber einige dieser Stufen nacheinander durchgeführt werden ohne Isolierung des Produktes der vorangegangenen Stufe.
Das Endprodukt ist das Pregnadien I. d. h. 3a - Hydroxy - 5a - pregna - 9( 11), 16 - dien - 20 - on der Formel Ia. 3a-Hydroxy-5/i-pregna-9(ll),16-dien-20-on der Formel Ib, 3p'-Hydroxy-5a-pregna-9(ll), 16-dien-20-on der Formel Ic und 3f>-Hydroxy-
45
50
In der siebenten Stufe wird das zl9-16-Dien VIII einer oxydativen Ringspaltung unterworfen zur Erzielung des I6-Aldehyds IX. Die Ringspaltung kann durchgeführt werden durch Behandeln des J9-16-Diens VIII mit einer Reihe von Oxydationsmitteln (z. B. Sauerstoff-Ozon, Kaliumpermanganat, Osmiumtetroxyd, Perjodsäure, Perbenzoesäure, Wasserstoffsuperoxyd). Zum Beispiel wird das /I9-16-Dien VIII mit Osmiumtetroxyd in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Äther, Dioxan) bei Raumtemperatur umgesetzt, anschließend mit Schwefelwasserstoff und sodann mit Perjodsäure in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur unter Erzeugung des 16-Aldehyds IX behandelt. Wie oben angegeben, wird das A9-16-Dien VIII im allgemeinen der Reaktion dieser Stufe als Isomerengemisch mit dem /)9-16-Dien VIII' unterworfen.
Dann ist das Reaktionsprodukt ein Gemisch des 16-Aldehyds und seines Isomeren der folgenden Formel:
5p'-pregna-9(ll),16-dien-20-on der Formel Id.
CH3 CH3
CO CO
HO''
HO''
HO
In den Formeln bedeuten R. R'. R". R4 und R5 eine niedere Alkanoylgruppe (z. B. Acetyl, Propanoyl. Butanoyl), R"' bedeutet eine niedere Alkylgruppe (z. B. Methyl, Propyl, Butyl, Äthyl), und A bedeutet eine niedere Alkylengruppe (z. B. Äthylen. Trimethylen).
Die Endprodukte sind sowohl brauchbar als Zwischenprodukte für die Synthese von pharmakologisch aktiven Steroiden der Pregnanreihe. wie Cortison. Hydrocortison. Prednisolon und Dexamethason. Zum Beispiel kann das Pregnadien Ic in Cortison umgewandelt werden gemäß einer üblichen Methode (Callow u. a.: J. Chem. Soc, S. 4739 [1956]; Rosenkranz u.a.: J. Am. Chem., 73, S. 4055 [1951]; Rosenkranz u.a.: Nature. 168. S. 28 [1951]). Die anderen Produkte können ebenfalls umgewandelt werden in Cortison in im wesentlichen der gleichen, oben angegebenen Weise, notwendigenfalls mit einigen Änderungen, die dem Fachmann geläufig sind. Zum Beispiel kann das Pregnadien Ib umgewandelt werden in 3a,17a-Dihydroxy-5/)-pregna-ll,20-dion in etwa der Weise, wie sie oben angegeben ist (C a 11 ο w u. a.: J. Chem. Soc. S. 4739 [1956]), und dann kann das erhaltene Produkt gemäß einem üblichen Verfahren (K r i t c h e ν s k y u. a.: J. Am. Chem. Soc, 74. S. 483 [1952]) in Cortison umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel
HO'
Zu einer Lösung von 400 mg dl-3a-Hydroxy-D-homo-18-nor-5p'-androst-13(17a)-en-17-on in 5 ml Isopropenylacetat werden 20 mg p-Toluol-
OOCCH3
CH3COO'
sulfonsäuremonohydrat zugegeben; das Gemisch wird 4 Stunden bei 100 bis 1050C unter strömendem Stickstoff zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem
Zugeben von Natriumacetat wird das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 511,3 mg eines öligen Rückstandes. Der Rückstand wird kristallisiert aus Äther - Pentan - Gemisch und ergibt 195,7 mg
12.17-dien. Das Umkristallisieren aus Äther—Pentan
OCH3
In einem Gemisch von 15 ml Benzol, 25 ml Äthylacetat. 3 ml 95%igem Äthylalkohol und einem Tropfen einer 10%igen Natriumhydroxydlösung werden 3 g dl-n-Methoxy-D-homo-lS-nor-androsta-4.8.13,15,17-pentaen-3-on über 0,6 g eines 10%-Palladium-Kohle-Katalysators bei 25°C unter Atmosphärendruck hydriert. Während 160 Minuten werden 329 ml Wasserstoff absorbiert. (Die theoretische Absorption unter Atmosphärendruck bei 25 0C beträgt 247 ml.) Dann wird der Katalysator durch Abfiltrieren entfernt und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck abgedampft;
ergibt reine Kristalle vom Schmelzpunkt 97 bis 1090C. UV (Äthanol): 235 ταμ (ε = 18 840).
Analyse für C23H32O4 (372,49):
Berechnet
gefunden
C 74,16, H 8,66;
C 74,33, H 8,69.
Die Herstellung des Ausgangsproduktes, dl-3a-Hydroxy-D-homo-18-nor-5/?-androst-13(17a)-en-17-on, wird folgendermaßen durchgeführt:
OCH3
es bleiben 3,2 g Rückstand. Der Rückstand wird durch Behandeln mit kaltem Äthanol oder kaltem Methanol kristallisiert und ergibt 2,49 g dl-17-Metl· oxy-D-homo-18-nor-5/?-androsta-8,13,15,17-tetraen-3-on als Schuppen. Die Umkristallisation aus kaltem Äthanol gibt ein reines Produkt mit dem Schmelzpunkt von 82 bis 85°C. UV (Äthanol): 273 mμ {ε= 16 000); IR (CHCl3): 1714, 1612, 1576 und 1503 cm-1.
Analyse für C20H24O2 (296.39):
Berechnet ... C 81.04, H 8,16;
gefunden ... C 80,73, H 8,24.
OCH3
Zu einer Lösung von 2 g Tri-tert.-Butoxyaluminiumlithiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von Ig dl-17-Methoxy-D-homo-18-nor-5/i-androsta-8,13.15,17-tetraen-3-on in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugegeben, wobei das Zugeben während 15 Minuten vorgenommen wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten unter Eiskühlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 2 ml Wasser und 10 ml 2 η-Salzsäure unter Eiskühlen zugegeben zum Zersetzen des überschüssigen Tri-tert.-butoxyaluminiumlithiumhydrids; die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird
OCH3
Zu einer Lösung von 9 g metallischem Lithium in 270 ml flüssigem Ammoniak (frisch destilliert in Gegenwart von metallischem Lithium) wird tropfenweise eine Lösung von 3 g dl-17-Methoxy-D-homo-18 - nor - 5// - androsta - 8.13,15.17 - tetraen - 3a - öl in einem Gemisch von 22 ml wasserfreiem Dioxan.
OCH3
HO''
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand (1 g) wird aus Äther kristallisiert und ergibt 855,8 mg dl-17-Meth oxy-D-homo-18-nor-5/i-androsta-8,13.15.17-tetraen-3a-ol als lange Säulen. Das Umkristallisieren aus Äther-Pentan-Gemisch ergibt ein reines Produkt mit dem Schmelzpunkt von 125 bis 126°C. UV (Äthanol): 273 mμ (e = 16 500); IR (Nujol): 1616. 1608 und 1500cm-1.
Analyse für C20H26O2 (298.41):
Berechnet ... C 80.49. H 8.78;
gefunden ... C 80,74, H 8,90.
HO''
46 ml wasserfreiem Äther und 38 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben, wobei das tropfenweise Zugeben 11Z2 Stunden in Anspruch nimmt. Nach 15 Minuten wird der Überschuß an metallischem Lithium inaktiviert durch Zugeben von 50 ml wasserfreiem Äthanol; es wird dann das flüssige
509 718/489
Ammoniak verdampft. Zu dem Rückstand wird Wasser unter Eiskühlen zugegeben; das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es. bleiben 3 g Rückstand. Zu einer siedenden Lösung des Rückstandes in einem Gemisch von 125 ml Methanol werden 50 ml 4 η-Salzsäure innerhalb 10 Minuten zugegeben; es wird dann das Gemisch während 10 Minuten unter Rückflußsieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft und ergibt 3 g eines öligen Rückstandes. Die Kristallisation aus Äther ergibt 906,4 mg an Kristallen, die bei 168 bis 1710C schmelzen. Die Mutterlauge wird chromatographiert an 60 g neutrale Tonerde. Aus den Eluaten mit Benzol-Chloroform- (8 : 2- bis 2:1-) Gemisch werden 179,5 mg Kristalle erhalten, die bei 169 bis 1710C schmelzen. Insgesamt werden 1,086 gdl-3a-Hydroxy-D-homo-18-nor-5/i-androst-13(17a)-en-17-on erhalten. Andererseits werden aus den Eluaten mit Benzol und Benzol - Chloroform -(8:2-) Gemisch 305,3 mg eines anderen Produktes erhalten, das bei 164 bis 165 0C schmilzt. Dieses Produkt ist ein sterisches Isomeres bezüglich der B-C-Bindung, jedoch ist die exakte Konfiguration nicht bestimmt worden.
Das Umkristallisieren des dl-3a-Hydroxy-D-homo-18-nor-5/J-androst-13(17a)-en-17-ons aus einem Aceton-Äther-Gemisch ergibt ein reines Produkt, das bei 170 bis 1710C als Plättchen schmilzt. UV
.o (Äthanol): 241,3 πΐμ (ε = 16 820); IR (Nujol): 3460, 1662, 1645 und 1617 cm-1.
Analyse für Ci9H28O2 (288,41):
Berechnet ... C 79,12. H 9.79;
gefunden ... C 78,96, H 9,60.
Das Umkristallisieren des Isomeren aus einem Aceton-Äther-Gemisch ergibt eine reine Verbindung, die bei 168 bis 169°C als Plättchen schmilzt. Dieser Schmelzpunkt wird offenbar gesenkt durch ein Gemisch mit dl-3a-Hydroxy-D-homo-18-nor-5/;i-androst-13(17a)-en-17-on. UV (Äthanol): 243,8 ηΐμ (ε = 14 380); IR Nujol): 3450. 1677. 1662 und 1630 cm-1.
Das Verhältnis der Ausbeute an dl-3a-Hydroxy-D-homo-18-nor-5/?-androst-13(17a)-en-17-on zu dem Isomeren ist etwa 7 : 2.
Beispiel 2
HO
CH3COO''
OOCCH3
Zu einer Lösung von 6.8 g dl-3a-Hydroxy-D-homo-18-nor-5/j-androst-13(17a)-en-17-on in 90 ml Isopropenylacetat werden 330 mg Paratoluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben; das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückflußsieden auf einem ölbad (HO0C) unter Rühren im Stickstoffstrom erhitzt. Nach dem Zugeben von 350 mg Natriumacetat wird das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft ; es bleiben 9,6 g eines öligen Rückstandes.
Zu einer Lösung dieses öligen Rückstandes in 137 ml Essigsäure werden 51 ml Collidin unter Eiskühlung zugegeben. Dann werden 42 ml 10%-Brom-Essigsäure-Lösung tropfenweise unter gutem Rühren und Eiskühlen zugegeben, wobei dieses tropfenweise Zugeben 30 Minuten in Anspruch nimmt. Das Gemisch wird dann bei 15 bis 200C 20 Minuten gerührt und in 1000 ml kaltes Wasser, das 256 g Natriumbicarbonat enthält, eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Zu einer Dimethylformamidlösung, die 10,5 g Lithiumbromid und Lithiumcarbonat (10,5 g) suspendiert enthält, wird die wie oben angegeben hergestellte ätherische Lösung unter Rühren zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird das Gemisch während 40 Minuten im Stickstoffstrom zum Rückflußsieden erhitzt und dann die gekühlte Reaktionsmischung in ein Gemisch von 51 ml Essigsäure und 510 ml Wasser eingegossen; es wird dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 n-Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 9.1 g eines öligen Rückstandes. Der Rückstand wird in 25 ml Pyridin und 15 ml wasserfreier Essigsäure gelöst; man läßt über Nacht stehen. Das so erhaltene rohe ölige Acetylat (8.76 g) wird an 250 g neutrale Tonerde Chromatographien. Aus den Eluaten mit Petroläther-Benzol-(2 : 1-) Gemisch, Petroläther-Benzol-(1 : 1-) Gemisch, Petroläther-Benzol- (1 : 2-) Gemisch und
Benzol werden 2.42 g Kristalle erhalten, die bei 148 bis 152° C nach dem Umkristallisieren aus Äther-Pentan-Gemisch schmelzen.
Die vereinigten öligen Rückstande (1,43 g) aus den Mutterlaugen und den unkristallisierten Fraktionen werden an 30 g neutrale Tonerde Chromatographien. Aus den Eluaten mit Petroläther-Benzol-(2 : 1-) Gemisch und Petroläther-Benzol- (1 : 1-) Gemisch werden weitere 172,2 mg Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äther-Pentan-Gemisch bei 147 bis 149°C schmelzen, ins-
gesamt werden 2.6 g dWa-Acetoxy-D-homo-lS-nor-5/i-androsta-ll,13(17a)-dien-I7-on erhalten. Weiteres Umkristallisieren aus Äther ergibt ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 149 bis I5PC als Nadeln. UV (Äthanol): 285 πΐμ (ε = 28 840); IR (Nujol): 1724. 1660, 1617. 1585, 1248 und 1254cm-1.
Analyse für C2IH28O3 (328,44):
Berechnet
gefunden
C 76,79, H 8,59;
C 76,67, H 8,59.
Beispiel
CH3COO''
CH3COO'
OC2H5
Ein Gemisch von 290 mg dl-3a-Acetyloxy-D-homo-18-nor-5jtf-androst-ll,13(17a)-dien-17-on, 30 mg Pyridinhydrochlorid. 18,1 ml Äthylorthoformiat, 1.5 ml wasserfreiem Äthanol und 15 ml wasserfreiem Benzol wird 3 Stunden auf einem ölbad zum Rückflußsieden erhitzt und dann in ein Gemisch von 28 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung und 10 ml Äther unter Eiskühlen eingegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die gesamten ätherischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird mit Äthanol behandelt und ergibt 170,8 g Kristalle. Die Mutterlauge wird abgedampft und der Rückstand (171 mg) an 2 g Tonerde chromatographiert. Aus den Eluaten mit Petroläther-Benzol-(9 : 1-) Gemisch, Petroläther-Benzol- (8 : 2-) Gemisch, Petroläther-Benzol- (7 : 3-) Gemisch und Petroläther - Benzol - (5 : 5-) Gemisch werden 10,5 ml Kristalle unter Umkristallisieren aus Äther-Pentan-Gemisch erhalten. Insgesamt werden erhalten 181,3mg dl^a-Acetyloxy-H-äthoxy-D-homo-18-nor-5/?-androsta-9( 11), 12,17-trien. Umkristallisieren aus Äther—Pentan ergibt ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 118 bis 122° C/130° C als feine Säulen. UV (Äthanol): 321 πΐμ (ε = 20 870); IR (Nujol): 1723. 1641 und 1621 cm-1.
35 Analyse Tür C23H32O3 (356,49):
Berechnet
gefunden
C 77,49, H 9,05;
C 77,39, H 9,09.
Beispiel
CH3COO''
OC2H5
CH3COO'
CH3COO''
Zu einer Lösung von 232 mg dI-3a-Acetyloxy-17-äthoxy - D - homo -18 - nor -5ß- androsta -9(11), 12.17-trien in 8 ml Eisessig werden 8 ml Wasser zugegeben; es wird 15 Minuten auf einem Wasserbad auf 9O0C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch, wie es ist. unter vermindertem Druck konzentriert; das Konzentrat wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es verbleiben 239.5 mg Rückstand. UV (Äthanol): 235 ΐημ.
Der Rückstand wird in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst; die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,45 ml Triäthylaluminium und 0.52 ml Blausäure in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wird dann verschlossen, und man läßt es bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen. Nach der Zersetzung des Triäthylaluminiums durch Zugeben einer ge-
ringen Menge Methanol wird das Gemisch in kalte 2 η-Salzsäure eingegossen und mit Äther-Chloroform- (3:1-) Gemisch extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Äther-Pentan-Gemisch kristallisiert; es ergeben sich 110,7mg Kristalle. Der Rückstand der Mutterlauge (134,2 mg) wird an 4 g Tonerde chromatographiert. Aus den Eluaten mit Benzol, Benzol-Chloroform- (9 : 1-) Gemisch und Benzol-Chloroform- (7 : 3-) Gemisch werden weitere 10,1 mg Kristalle unter Kristallisieren
aus Aceton-Äther-Gemisch erhalten. Insgesamt werden erhalten: 120,8 mg dl - 3a - Acetyl oxy - 17 - oxo-D-homo-5/J-androst-9(l l)-en-18-nitril. Umkristallisieren aus Aceton—Äther ergibt ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 249 bis 2510C. IR (CHCl3): 2240 und 1726 cm-1.
Analyse für C22H28O3N (355,46):
Berechnet ... C 74,33, H 8,22;
gefunden ... C 74,31, H 8,26, N 3,92.
Alternativ kann man ohne Abtrennung der Zwischenprodukte folgendermaßen arbeiten:
CH3COO'
CH3COO''
Ein Gemisch von 2,6 g dl-Sa-Acetyloxy-D-homo-18-nor-5/i-androst-ll,13(17a)-dien-17-on, 65 ml wasserfreiem Benzol, 6,5 ml wasserfreiem Äthanol, 7,8 g Äthylorthoformiat und 130 mg Pyridinhydrochlorid wird 2 Stunden unter Rückflußsieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml kalte 2 n-Natriumcarbonatlösung eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 3,2 g Rückstand (die Trien-Enoläther-Struktur wurde durch Ultraviolettspektrummessungen festgestellt). Der Rückstand wird zu 100 ml 70%iger Essigsäure (V/V) zugegeben und auf 900C zum Klären der Lösung erhitzt, wonach 40 ml Wasser zugegeben werden. Das Gemisch wird auf 900C während 30 Minuten erhitzt, in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es verbleiben 2,8 g Rückstand. Der Rückstand wird gut getrocknet und in 30 ml CH3COO'
OC2H5
CH3COO''
wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird zu einem Gemisch von 3,62 gTriäthylaluminium. 1,08 g Blausäure und 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlen zugegeben. Nach 20 Minuten wird das Gemisch verschlossen; man läßt es bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Nach dem Zersetzen des überschüssigen Triäthylaluminiums durch Zugeben von 6 ml Äthanol unter Eiskühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 2,97 g eines öligen Rückstandes. Der Rückstand wird durch Behandeln mit Äther kristallisiert und ergibt 1,0944 g Kristalle, die bei 244 bis 246°C schmelzen. Die Mutterlauge wird verdampft und der Rückstand an 15 g neutrale Tonerde chromatographiert. Aus den Eluaten mit Petroläther-Benzol-(1 : 2-) Gemisch und Benzol werden weitere 436.5 mg Kristalle erhalten, die nach Kristallisieren aus Äther bei 244 bis 246 0C schmelzen. Insgesamt werden erhalten: 1,53 g dl-Sa-Acetyloxy-H-oxo-D-homo-5/;-androst-9(l l)-en-18-nitril.
Beispiel 5
CN
CH3COQ'
Zu einer Lösung von 85 mg dl-3a-Acetyloxy-17-oxo-D-homo-5/i-androst-9(ll)-en-18-nitril in 12 ml Äthylenglykol werden 4,0 g mg p-ToIuolsulfon-
CH3COQ'
säure zugegeben; das Gemisch wird unter 4 mm Quecksilberdruck bei 75 bis 8O0C während einer Stunde zum Rückflußsieden erhitzt. Es wird dann
Äthylenglykol unter den gleichen Bedingungen allmählich abdestilliert; währenddessen werden je 8 ml neues Äthylenglykol dreimal zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Nach 1 bis"IV2 Stunden ist das gesamte Äthylenglykol abdestilliert. Der gekühlte Rückstand wird in eine große Menge Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit keine saure Reaktion zeigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert und ergibt 78,6 mg 3a-Acetyloxy - 17.17 - äthylendioxy - D - homo -5ß - androst-9(ll)-en-18-nitril, das bei 247 bis 2510C schmilzt. Umkristallisieren aus Aceton—Äther ergibt reines Produkt in Form von Nadeln, das bei 251 bis 252°C schmilzt. IR (CHCl3): 2248, 1725 und 1063 cm"1.
Analyse für C24H33O4N (399,51):
Berechnet ... C 72,15, H 8,33;
gefunden ... C 71,92, H 8,44.
Beispiel 6
CN
CH3COO''
Zu einer Lösung von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 300 mg dl-3a-Acetyloxy -17,17 - äthylen - dioxy - D - homo - 5ß - androst-9(ll)-en-18-nitril in 5OmI wasserfreiem Tetrahydrofuran bei O0C unter Rühren zugegeben. Das tropfenweise Zugeben nimmt 20 Minuten in Anspruch. Nach dem Zugeben wird das Gemisch während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zusetzen von Wasser unter Eiskühlung zersetzt; das Gemisch wird mit einer großen Menge Wasser unter Eiskühlen verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 350,5 mg Rückstand. Der Rückstand wird in 45 ml Methanol gelöst, und es wird eine Lösung von 3,36 g Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Rückflußsieden auf einem ölbad unter Stickstoffstrom während etwa 7 Stunden behandelt; während dieser Zeit werden 5 ml Methanol zugegeben; man läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Es wird dann eine Lösung von 1,3 g Natriumhydroxyd in 1,5 ml Wasser und 2 ml Methanol zugegeben; das Gemisch wird unter Rückfluß während 8,7 Stunden unter den gleichen Bedingungen zum Sieden erhitzt. Das IR-Spektrum einer Probe des Reaktionsgemisches zeigt eine starke, die Aldehydfunktion anzeigende Absorptionslinie. Das Reaktionsgemisch wird mit einer großen Menge Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 10%iger Weinsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 258,3 mg eines neutralen Rückstandes.
CH3COO''
Zu einer Lösung des Rückstandes in 8,5 ml Triäthylenglykol werden 440 mg Kaliumhydroxyd und 1,3 ml 80%iges Hydrazinhydrat zugegeben; das Gemisch wird allmählich auf einem ölbad erhitzt. Die Temperatur wird langsam auf 130 bis 1400C gebracht. Das Gemisch wird dann bei dieser Temperatur während einer Stunde gehalten, wobei der Überschuß an Hydrazinhydrat und das entstehende Wasser abdestilliert wird. Dann wird — was 50 Minuten in Anspruch nimmt — die Temperatur langsam auf 210°C gebracht und das Gemisch während 3 Stunden bei 210 bis 220°C erhitzt; während dieser Zeit wird heftig Stickstoffgas entwickelt. Nach dem Kühlen des Gemisches wird es mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit lO°/oiger Weinsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 199,1 mg neutraler Rückstand. Der Rückstand wird in 1,5 ml wasserfreiem Eisessig und 1,5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst; man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das so erhaltene rohe Acetylprodukt wird an 8 g neutrale Tonerde chromatographiert. Aus den Eluaten mit Petroläther-Benzol-(8 : 2-) Gemisch, Petroläther-Benzol-(7 : 3-) Gemisch und Petroläther-Benzol- (6 : 4-) Gemisch werden 123 mg dl-3a-Acetyloxy-17,17-äthylendioxy-D-homo-5/J-androst-9(ll)-en erhalten, das nach dem. Umkristallisieren aus Äther-Pentan-Gemisch bei 124 bis 125°C schmilzt. Weiteres Umkristallisieren aus Äther-Pentan-Gemisch ergibt ein reines Produkt in Form von Blättchen, das bei 125 bis 127°C schmilzt. IR (CHCl3): 3600, 3440, 1100 und 1075 cm"1.
Analyse für C24H36O4 (388,53):
Berechnet ... C 74,19, H 9,34;
gefunden ... C 74,05, H 9,48.
Beispiel 7
CH3COO'
Eine Lösung von 110 mg dl-3a-Acetoxy-17,17-äthylendioxy - D - homo - 5/7 - androst - 9(11) - en in 5 ml
CH3COO''
Essigsäure und 2,5 ml Wasser wird auf dem Wasserbad erhitzt und unter vermindertem Druck konzen-
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triert. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Äther-Chloroform- (3 : 1-) Gemisch extrahiert. Der Extrakt wird mit 7%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es verbleiben 97,3 mg kristalliner Rückstand. Die Kristallisation aus Äther-Pentan-Gemisch ergibt 88,9 mg dWa-Acetyloxy-D-homo- 5ß - androst - 9( 11) - en -17 - on. Umkristallisieren aus Äther—Pentan gibt ein reines Produkt in Form von Blättchen, das bei 155 bis 156,5°C schmilzt. IR (CHCI3): 1710 cm-1 (ein wenig breit).
Analyse für C22H32O3 (344,48):
Berechnet ... C 76,70, H 9,36;
gefunden ... C 76,79, H 9,57.
Alternativ kann man ohne Abtrennung der Zwischenprodukte folgendermaßen vorgehen:
CH3COO''
CH3COO'''
Zu einer Lösung von 600 mg Lithium-aluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 1,1 g dl-3a-Acetyloxy-17,17-äthylendioxy-D-homo-5/Ü-androst-9(ll)-en-18-nitriI in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 00C unter Rühren zugegeben. Das tropfenweise Zugeben nimmt 20 Minuten in Anspruch. Das Gemisch wird dann bei 2,5 Stunden bei 00C gerührt; der Überschuß an Lithium-aluminium-hydrid wird durch Zusetzen von 50 ml Eiswasser zersetzt. Das Gemisch wird mit einer großen Menge Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 1,07 g Rückstand. Der Rückstand wird in 130 ml Methanol und einer Lösung von 6 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird 3 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 10%iger Weinsäure, mit 2 n-Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 953 mg Rückstand.
Der Rückstand wird in 34 ml Triäthylenglykol und 1,8 g Kaliumhydroxyd und 6 ml Hydrazinhydrat gelöst und zugegeben. Das Gemisch wird langsam auf 130 ± 2°C erhitzt; die Temperatur wird in diesem Bereich während einer Stunde gehalten,
wonach der Überschuß an Hydrazinhydrat und das resultierende Wasser in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, abdestilliert wird. Die Temperatur wird dann langsam auf 2100C gesteigert und das Gemisch während 210 bis 2200C 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 10%iger Weinsäure, mit 2 n-Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 815,2 mg Rückstand. Der Rückstand wird in 30 ml Essigsäure und 12 ml Wasser gelöst; das Gemisch wird 30 Minuten auf 99 0C erhitzt. Die Behandlung geht in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, vor sich; es bleiben 697,6 mg Rückstand. Der Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Pyridin und 3 ml Eisessig gelöst; man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das so erhaltene rohe Acetat wird aus Äther-Pentan-Gemisch kristallisiert; es ergeben sich 435 mg Kristalle. 350 g Rückstand aus der Mutterlauge werden an 8 g neutrale Tonerde chromatographiert. Aus den Eluaten mit Petroläther-Benzol- (8 : 2-) Gemisch, Petroläther-Benzol- (7 : 3-) Gemisch, Petroläther-Benzol- (5 : 5-) Gemisch und Petroläther-Benzol- (3 : 7-) Gemisch werden weitere 145,9 mg Kristalle erhalten, die aus Äther-Pentan-Gemisch umkristallisiert werden. Insgesamt werden 580,9 mg dl - 3a - Acetoxy - D - homo - 5ß - androst-9(ll)-en-17-on erhalten.
Beispiel 8
CH3COO'
CH3COO''
Zu einer ätherischen Lösung von Grignard-Reagenz, hergestellt aus 3 g Methyljodid, 550 mg metallischem Magnesium und 15 ml wasserfreiem Äther, wird tropfenweise eine Lösung von 580 mg
dI-3a-Acetoxy-D-homo-5/?-androst-9(ll)-en-17-on in 15 ml Benzol unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, wobei das tropfenweise Zugeben 30 Minuten in Anspruch nimmt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach dem Entfernen des Äthers werden 30 ml Benzol zugegeben; das Gemisch wird 2 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Das Gemisch wird mit 10%igem wäßrigem Ammoniak verdünnt und dann mit einer großen Menge Wasser unter Eiskühlung zersetzt und mit warmem Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 570 mg Rückstand. IO
Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Pyridin und 12 ml Eisessig gelöst. Das Gemisch wird auf 80 bis 900C während 50 Minuten erhitzt. Das so erhaltene rohe Acetat wird aus Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert und ergibt 461,6 mg dI-3a-Acetoxy-17a-methyI-D-homo-androst-9(ll)-en-17/tf-ol. Umkristallisieren aus Aceton—Äther gibt reines Produkt, das bei 184 bis 186°C schmilzt. IR (CHCl3): 3600 (breit) und 1720 cm"1.
Analyse für C23H38O3 (360,52):
Berechnet
gefunden
C 67,62, H 10,07; C 76,84, H 10,18.
Beispiel 9
CH3COO''
CH3COO''
OH
CH3COO'''
CH3COO''
CH3
CH3COO''
OH CH3COO''
NOH
Zu einer Lösung von 450 mg dl-3a-Acetyloxy-17a-methyl-D-homo-5/i-androst-9(ll)-en-17-ol in 3,5 ml wasserfreiem Pyridin werden tropfenweise 0,44 ml Phosphoroxychlorid unter Eiskühlen zugegeben ; das Gemisch wird während 40 Minuten auf 60 bis 650C erwärmt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nacheinder mit 2 η - Salzsäure, 2 η - Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es verbleiben 440,7 mg Rückstand, das das isomere Gemisch von dl-Sa-Acetyloxy-n-methyl-D-homo-5/?-androsta-9(l 1), 16-dien und dWa-Acetyloxy-l 7-methyl - D - homo - 5ß - androsta - 9(11),17 -dien enthält. Der Rückstand wird in 15 ml wasserfreiem Benzol
(frei von Thiophen) gelöst, und es wird eine Lösung von 380 mg Osmiumtetroxyd in 0,46 ml wasserfreiem Pyridin unter Eiskühlen zugegeben. Das Gemisch wird zum Klären geschüttelt; man läßt es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Ausgefallene Substanzen werden durch Zusetzen von 30 ml Dioxan gelöst, und es wird Schwefelwasserstoff in das Gemisch während 20 Minuten eingeblasen. Ausgefälltes Osmiumsulfid wird durch Filtrieren durch Infusorienerde (Celite) entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; es bleiben 477,7 mg Rückstand. Der Rückstand wird an neutrale Tonerde chromatographiert. Aus den Eluaten mit Äther und Äther—Pentan werden 110 mg dl-Sa-Acetoxy-na-methyl-D-homo-5jtJ-androst-9(ll)-en-17/U7a|tf-diol erhalten. Aus den Eluaten mit Benzol-Chloroform-(9 : 1-) Gemisch und Benzol-Chloroform- (8 : 2-) Gemisch werden 67,8 mg dl-3a-Acetoxy-17/3-methyl-D-homo-5/?-androst-9(ll)-en-17a,17aa-diol er-, halten. Aus den Eluaten mit Benzol-Chloroform-(8 : 2-) Gemisch, Benzol-Chloroform- (7 : 3-) Gemisch, Benzol-Chloroform- (5 : 5-) Gemisch, Benzol-Chloroform-(3 : 7-) Gemisch und Chloroform werden 56,2mg dl - 3 α - Acetoxy -1 la - methyl - D - homo-5/i-androst-9(ll)-en-16/U7|J-diol erhalten. Aus den Eluaten mit Chloroform-Methanol- (99 : 1-) Gemisch werden erhalten: 48,3 mg dl-3a-Acetoxy-17//-methyl-D-homo-5iti-androst-9(l 1 )-en-l 6a, 17a-diol. dl-Sa-Acetoxy-na-methyl-D-homo-Sjö-androst-9(ll)-en-17/?.17ap'-diol: Säulen vom Schmelzpunkt 183 bis 185 0C, umkristallisiert aus Aceton—Äther. IR (CHCI3): 3560 bis 3440 und 1720 cm"1.
Analyse für C23H36O4 (376,52):
Berechnet ... C 73,36, H 9,64; gefunden ... C 73,49, H 9.92.
dl - 3 α - Acetoxy -1 7 β -methyl - D - homo - 5ß - androst-9(ll)-en-17a.l7aa-diol: Plättchen vom Schmelzpunkt 181 bis 183 0C, umkristallisiert aus Aceton— Äther. IR (CHCl3): 3520 und 1720 cm-1.
Analyse fur C23H36O4 (376,52):
Berechnet ... C 73,36, H 9,64; gefunden ... C 71,50, H 9,55.
dl-3a-Acetoxy-na-methyl-D-homo-S/J-androst-9(ll)-en-16/U7/5-diol: kleine Säulen vom Schmelzpunkt 205 bis 2070C, umkristallisiert aus Aceton— Äther. IR (CHCl3): 3550 bis 3440 und 1718 cm"1.
Analyse für C23H36O4 (376,52):
Berechnet ... C 73,36, H 9,64; gefunden ... C 71,95, H 9,60.
dl-Sa-Acetoxy-nß-methyl-D-homo-S/i-androst-9(ll)-en-16a,17a-diol: Säulen oder Plättchen vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C, umkristallisiert aus Aceton—Äther. IR (CHCl3): 3550 und 1715 cm-1.
Analyse für C23H36O4 (376,52):
Berechnet ... C 73,36, H 9,64; gefunden ... C 73,10, H 9,68.
CH3COO''
OH
CH3COO''
Man kann auch zu einer Lösung von 50 mg während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die dl -3a- Acetoxy- 17a -methyl - D - homo - 5ß - androst- Aufarbeitung geschieht etwa wie vorstehend be-9(11 )-en-16/i, 17/i-diöl in 2 ml Dioxan und 1,5 ml schrieben. Es werden 50 mg dl-3a-Acetoxy-l7-acetyl-M ethanol eine Losung von 42 mg Perjodsäuredihy- 16,17-seco-5/?-androst-9(ll)-en-16-al als öliger Rückdrat in 0.9 ml Wasser geben; man läßt das Gemisch 50 stand erhalten.
CH3COO''
NOH
CH3COO'''
Alternativ kann folgendermaßen gearbeitet werden : Zu einer Lösung von 40 mg dl-3a-Acetoxy- 17 β - methyl - D - homo -5ß- androst - 9(11) - en -16α, 17a-diol in 1,3 ml Dioxan und 1 ml Methanol wird eine Lösung von 35 mg Perjodsäuredihydrat in 0,8 ml Wasser -zugegeben; man läßt das Gemisch während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Aufarbeitung erfolgt etwa wie vorstehend beschrieben. Erhalten werden 49,3 mg dl-3a-Acetoxy- 17-acetyl- 16,17-seco-5/?-androst-9(ll)-en-16a,17a-diol als öliger Rückstand. IR (CHCl3): 2700 und 1715 cm-1.
Beispiel
CH3
CH3COO'
Zu einer Lösung von 100 mg dI-3a-Acetyloxy-17-acetyl-16,17-seco-5/?-androsta-9(ll)-en-16-al (ölig) in 2,5 ml Xylol werden 2,5 ml eines Xylolgemisches zugegeben, hergestellt .wie im Beispiel 19; das Gemisch wird unter 0,6 mm Quecksilberdruck verschlossen. Es wird dann das verschlossene Rohr während 8 Stunden in ein siedendes Xylolbad gegeben. Das Behandeln des Gemisches entspricht dem des Beispiels 19. Erhalten werden 94,2 mg Rückstand. Der Rückstand wird an 4 g neutrale Tonerde chromatographiert; aus den Eluaten mit Petroläther-Benzol-(8 : 2-bis 7 : 3-) Gemisch werden 19,6mgdl-3a-Acetoxy-5ß-prega-9(ll),16-dien-20-on durch Umkristallisieren aus Äther—Pentan oder Methanol erhalten. Ein weiteres Umkristallisieren aus Methanol oder Äther Pentan gibt ein reines Produkt, das als kleine Säulchen vorliegt und einen Schmelzpunkt von 153 bis 155°Cbesitzt. UV(Äthanol):206n^(£=4880), 238 ΐημ (6960); IR (CS2): 1725, 1660 und 1240 cm1. Analyse für C23H32O3 (356,49):
Berechnet ... C 77,49, H 9,05;
gefunden ... C 76,75, H 9,15.
35
Von den oben speziell erwähnten Verbindungen können die Verbindungen mit einem ketalisierten Oxyrest und/oder einem acylierten Hydroxylrest deketalisiert und/oder deacyliert werden in der dem Fachmann geläufigen Weise zur Erhaltung der entsprechenden Verbindungen mit freier Oxygruppe und/oder Hydroxylgruppe.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-5a-(oder -/0-pregna-9(ll),16-dien-20-on bzw.
    CH3COO' dessen 3-Acylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden (Stufe I) ein 3-Hydroxy- bzw. Acyloxy-D-homo-18-nor-5a-(oder -/S)-androst-13(17a)-en-17-on mit einem Enolisierungsmittel umsetzt, die erhaltene enolisierte Verbindung halogeniert und anschließend dehydrohalogeniert. (Stufe II) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-D-homo-18-nor-5a-(oder -/S)-androsta-l 1,13(17a)-dien-l 7-on enolisiert und nachfolgend vorzugsweise sauer hydrolysiert. (Stufe III) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-D-homo-18-nor-5a-(oder -ß)-androsta-9(ll).13(17a)-dien-17-on mit einem eine Cyangruppe liefernden Mittel umsetzt. (Stufe IV) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-17-oxo-D-homo-5a-(oder -/0-androst-9(ll)-en-18-nitril in 17-SteIlung ketalisiert, mit einem Metallhydridkomplex reduziert, die reduzierte Verbindung hydrolysiert, die erhaltene Verbindung nach dem Verfahren von Wolff— Kishner reduziert und die Ketalgruppe spaltet, (Stufe V) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-D-homo-5α-(oder -/i)-androst-9(ll)-en-17-on mit einem Methyl-Magnesiumhalogenid umsetzt und nachfolgend hydrolysiert, (Stufe VI) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-methyl-D-homo-5α-(oder -#)-androst-9(ll)-en-17-ol dehydratisiert, (Stufe VII) das erhaltene 3-Hydroxy-bzw. -Acyloxy-17-methyl-D-homo-5a- (oder -/?)-androsta-9(ll),16-dien mit einem Oxydationsmittel behandelt und (Stufe VIII) das erhaltene 3-Hydroxy- bzw. -Acyloxy-17-acetyl-l 6,17-seco-5a-(oder -/?)-androst-9(l l)-en-16-al mit einer Base cyclisiert.
    509 718/489 10.65 Q Bundesdruckerei Berlin
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