DE1184764B - Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-10-(3'-dialkylaminopropyl)-phenthiazinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-10-(3'-dialkylaminopropyl)-phenthiazinen Es ist bekannt, daß man Phenthiazin am Stickstoff durch basische Gruppen enthaltende Reste substituieren kann, wenn man Phenthiazin in Gegenwart basischer Mittel, die das Wasserstoffatom der Iminogruppe durch Alkalimetall zu ersetzen vermögen, mit tertiären Aminoalkylhalogeniden umsetzt. Hierbei wird die Umsetzung üblicherweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel bei deren Siedetemperatur durchgeführt.
• Phenthiazine, die gleichzeitig kernständige Acetylgruppen besitzen, wurden bisher auf dem genannten Wege nicht gewonnen, da bei der bekannten Empfindlichkeit von Carbonylverbindungen gegenüber alkalischen Reagenzien unter den erwähnten Reaktionsbedingungen eine einheitliche Reaktion nicht zu erwarten war. Tatsächlich zeigt sich, daß die Umsetzung von 3-Acetylphenthiazin unter den obigen Reaktionsbedingungen zu den gewünschten, am Stickstoff durch basische Gruppen enthaltende Reste substituierten Verbindungen nur in unbefriedigender Ausbeute gelingt.
• Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten zu 3-Acetyl-10-(3 =dialkylaminopropyl)-phenthiazinen der allgemeinen Formel worin B eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet, gelangt, -wenn man 3-Acetylphenthiazin mit dem entsprechenden 3-Dialkylamino-1-halogenpropan in Gegenwart von Natriumamid bei mäßig erhöhter Temperatur in Dimethylformamid als Lösungsmittel umsetzt. Der überraschend glatte Verlauf der Reaktion ist dadurch zu erklären, daß die als Zwischenprodukt auftretende Alkaliverbindung des 3-Acetylphenthiazins sich in Dimethylformamid schon bei Zimmertemperatur sehr rasch bildet und in diesem Lösungsmittel leicht löslich ist, so daß die Umsetzung mit den entsprechenden 3-Dialkylamino-l-halogenpropanen in homogenem Medium erfolgt und infolgedessen selbst bei nur mäßig erhöhter Temperatur in kurzer Zeit beendet ist.
• Ersetzt man das Dimethylformamid durch die bisher üblichen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, so verläuft die Reaktion dagegen in heterogener Phase und erfordert höhere Reaktionstemperaturen sowie längere Reaktionszeiten, wobei das im Reaktionsgemisch enthaltene nicht umgesetzte Natriumamid an der Acetylgruppe angreift und so bevorzugt zur Entstehung unerwünschter Nebenprodukte Anlaß gibt.
• Der Ersatz des Natriumamids durch das in der Fachliteratur als Kondensationsmittel bei Einführung basischer Seitenketten in 1-Stellung von Phenthiazinen empfohlene Natriumäthylat führt im beanspruchten Temperaturbereich nicht zu der gewünschten Umsetzung. Bei Erhöhung der Reaktionstemperatur treten gleichfalls unerwünschte Nebenreaktionen, wie Kondensationen an der Acetylgruppe unter Verharzung ein.
• In Ausführung des neuen Verfahrens werden die Reaktionskomponenten in Dimethylformamid als Lösungsmittel zusammengegeben und kurze Zeit auf 60 bis 80°C erwärmt. Besonders günstige Ergebnisse erhält man, wenn man bei Zimmertemperatur aus 3-Acetylphenthiazin und Natriumamid in Dimethylformamid als Lösungsmittel zunächst die Natriumverbindung des 3-Acetylphenthiazins herstellt und darauf das tertiäre Aminoalkylhalogenid bei erhöhter Temperatur zusetzt. An Stelle der entsprechenden freien 3-Dialkylamino-1-halogenpropane können auch deren Salze verwendet werden, wobei der zur Neutralisierung der Säure des Salzes notwendige Uberschuß an Natriumamid hinzugefügt werden muß.
• Das neue Verfahren gestattet somit 3-Acetyl-10-(3'-dialkylaminopropyl)-phenthiazine der oben angegebenen allgemeinen Formel, die als solche pharmakologisch wirksam bzw. alsZwischenprodukte zum Aufbau von Arzneimitteln verwendbar sind, in überaus einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten herzustellen. Beispiel 1 3-Acetyl-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin In eine Lösung von 12 g 3-Acetylphenthiazin in l00 ccm Dimethylformamid werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 2,5g feingepulvertes Natriumamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch färbt sich sofort braunschwarz und wird allmählich viskoser. Nach einer halben Stunde wird auf 80°C erwärmt und bei dieser Temperatur unter weiterem Rühren eine Lösung von 7,2 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan im Verlauf einer Stunde zugetropft. Man rührt noch 1/2 Stunde bei 80°C weiter, destilliert darauf -das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und saugt vom Ungelösten ab. Man gewinnt so 3,2 g fast reines 3-Acetylphenthiazin zurück. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 10,5 g eines zähen roten Uls zurück, das in Alkohol aufgenommen und mit einem geringen Uberschuß Oxalsäure als saures Oxalat gefällt wird. Man erhält so 12,5 g fast reines, gelblich gefärbtes saures Oxalat des 3-Acetyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazins; F. 186 bis 187C (aus Methanol). Ausbeute: 85% der Theorie (unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).
• Beispiel 2 3-Acetyl-1-(3'-diäthylaminopropyl)-phenthiazin `12 g 3-Acetylphenthiazin, 2,2 g Natriumamid und 9 g 3-Diäthylamino-l-chlorpropan werden in 50 ccm Dimethylformamid unter Rühren 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Man erhält 12 g 3 - Acetyl -1- (Y- diäthylaminopropyl) - phenthiazin ; Kp.o,s 245 bis 250°C; saures Oxalat F 145 bis 146 C (aus Alkohol). Daneben werden 2,5 g unverändertes 3-Acetylphenthiazin zurückgewonnen. Ausbeute: 88% der Theorie (unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-10-(3'-dialkylaminopropyl)-phenthiazinen der allgemeinen Formel worin B eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß man 3-Acetylphenthiazin mit den entsprechenden 3-Dialkylamino-l-halogenpropanen in Gegenwart von Natriumamld bei mäßig erhöhter Temperatur in Dimethylformamid als Lösungsmittel umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Reaktionstemperatur von 60 bis 80'C. In Betracht gezogene Druckschriften Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 542 352; britische Patentschrift Nr. 731016, »Journal of the american chemical Society«, Bd. 74, 1952, S. 2273 und 2274.