DE1184764B

DE1184764B - Process for the preparation of 3-acetyl-10- (3'-dialkylaminopropyl) -phenthiazines

Info

Publication number: DE1184764B
Application number: DEK29459A
Authority: DE
Inventors: Dr Oskar Bub
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1956-07-27
Filing date: 1956-07-27
Publication date: 1965-01-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-10-(3'-dialkylaminopropyl)-phenthiazinen Es ist bekannt, daß man Phenthiazin am Stickstoff durch basische Gruppen enthaltende Reste substituieren kann, wenn man Phenthiazin in Gegenwart basischer Mittel, die das Wasserstoffatom der Iminogruppe durch Alkalimetall zu ersetzen vermögen, mit tertiären Aminoalkylhalogeniden umsetzt. Hierbei wird die Umsetzung üblicherweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel bei deren Siedetemperatur durchgeführt.Process for the preparation of 3-acetyl-10- (3'-dialkylaminopropyl) -phenthiazines It is known that phenthiazine can be obtained on the nitrogen by means of basic groups Can substitute radicals if you phenthiazine in the presence of basic agents that able to replace the hydrogen atom of the imino group by alkali metal, with tertiary aminoalkyl halides. Here the implementation is customary in aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, as solvents carried out at their boiling point.

Phenthiazine, die gleichzeitig kernständige Acetylgruppen besitzen, wurden bisher auf dem genannten Wege nicht gewonnen, da bei der bekannten Empfindlichkeit von Carbonylverbindungen gegenüber alkalischen Reagenzien unter den erwähnten Reaktionsbedingungen eine einheitliche Reaktion nicht zu erwarten war. Tatsächlich zeigt sich, daß die Umsetzung von 3-Acetylphenthiazin unter den obigen Reaktionsbedingungen zu den gewünschten, am Stickstoff durch basische Gruppen enthaltende Reste substituierten Verbindungen nur in unbefriedigender Ausbeute gelingt.Phenthiazines, which also have acetyl groups in the nucleus, have not been obtained in the above-mentioned way because of the known sensitivity of carbonyl compounds versus alkaline reagents under the reaction conditions mentioned a uniform reaction was not to be expected. In fact, it turns out that the Conversion of 3-acetylphenthiazine under the above reaction conditions to the desired, compounds substituted on the nitrogen by radicals containing basic groups succeeds only in unsatisfactory yield.

Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten zu 3-Acetyl-10-(3 =dialkylaminopropyl)-phenthiazinen der allgemeinen Formel worin B eine Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet, gelangt, -wenn man 3-Acetylphenthiazin mit dem entsprechenden 3-Dialkylamino-1-halogenpropan in Gegenwart von Natriumamid bei mäßig erhöhter Temperatur in Dimethylformamid als Lösungsmittel umsetzt. Der überraschend glatte Verlauf der Reaktion ist dadurch zu erklären, daß die als Zwischenprodukt auftretende Alkaliverbindung des 3-Acetylphenthiazins sich in Dimethylformamid schon bei Zimmertemperatur sehr rasch bildet und in diesem Lösungsmittel leicht löslich ist, so daß die Umsetzung mit den entsprechenden 3-Dialkylamino-l-halogenpropanen in homogenem Medium erfolgt und infolgedessen selbst bei nur mäßig erhöhter Temperatur in kurzer Zeit beendet ist.Surprisingly, it has now been found that 3-acetyl-10- (3 = dialkylaminopropyl) -phenthiazines of the general formula can be obtained in a simple manner and in high yields where B denotes a dimethylamino or diethylamino group, if 3-acetylphenthiazine is reacted with the corresponding 3-dialkylamino-1-halopropane in the presence of sodium amide at a moderately elevated temperature in dimethylformamide as solvent. The surprisingly smooth course of the reaction can be explained by the fact that the intermediate alkali compound of 3-acetylphenthiazine forms very quickly in dimethylformamide even at room temperature and is easily soluble in this solvent, so that the reaction with the corresponding 3-dialkylamino-l -halopropane takes place in a homogeneous medium and is consequently terminated in a short time even at a moderately elevated temperature.

Ersetzt man das Dimethylformamid durch die bisher üblichen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, so verläuft die Reaktion dagegen in heterogener Phase und erfordert höhere Reaktionstemperaturen sowie längere Reaktionszeiten, wobei das im Reaktionsgemisch enthaltene nicht umgesetzte Natriumamid an der Acetylgruppe angreift und so bevorzugt zur Entstehung unerwünschter Nebenprodukte Anlaß gibt.If the dimethylformamide is replaced by the previously common solvents, like benzene, toluene or xylene, the reaction proceeds in a heterogeneous phase and requires higher reaction temperatures and longer reaction times, wherein the unreacted sodium amide contained in the reaction mixture on the acetyl group attacks and so preferably gives rise to undesirable by-products.

Der Ersatz des Natriumamids durch das in der Fachliteratur als Kondensationsmittel bei Einführung basischer Seitenketten in 1-Stellung von Phenthiazinen empfohlene Natriumäthylat führt im beanspruchten Temperaturbereich nicht zu der gewünschten Umsetzung. Bei Erhöhung der Reaktionstemperatur treten gleichfalls unerwünschte Nebenreaktionen, wie Kondensationen an der Acetylgruppe unter Verharzung ein.The replacement of the sodium amide by that in the technical literature as a condensing agent recommended when introducing basic side chains in the 1-position of phenthiazines Sodium ethylate does not lead to the desired temperature range in the claimed temperature range Implementation. When the reaction temperature is increased, undesirable effects also occur Side reactions such as condensation on the acetyl group with resinification.

In Ausführung des neuen Verfahrens werden die Reaktionskomponenten in Dimethylformamid als Lösungsmittel zusammengegeben und kurze Zeit auf 60 bis 80°C erwärmt. Besonders günstige Ergebnisse erhält man, wenn man bei Zimmertemperatur aus 3-Acetylphenthiazin und Natriumamid in Dimethylformamid als Lösungsmittel zunächst die Natriumverbindung des 3-Acetylphenthiazins herstellt und darauf das tertiäre Aminoalkylhalogenid bei erhöhter Temperatur zusetzt. An Stelle der entsprechenden freien 3-Dialkylamino-1-halogenpropane können auch deren Salze verwendet werden, wobei der zur Neutralisierung der Säure des Salzes notwendige Uberschuß an Natriumamid hinzugefügt werden muß.In executing the new process, the reaction components combined in dimethylformamide as a solvent and a short time to 60 to 80 ° C heated. Particularly favorable results are obtained when working at room temperature from 3-acetylphenthiazine and sodium amide in dimethylformamide as solvent initially the sodium compound of 3-acetylphenthiazine and then the tertiary Aminoalkyl halide added at elevated temperature. Instead of the corresponding free 3-dialkylamino-1-halogenpropanes can also be used their salts, the excess of sodium amide necessary to neutralize the acid of the salt must be added.

Das neue Verfahren gestattet somit 3-Acetyl-10-(3'-dialkylaminopropyl)-phenthiazine der oben angegebenen allgemeinen Formel, die als solche pharmakologisch wirksam bzw. alsZwischenprodukte zum Aufbau von Arzneimitteln verwendbar sind, in überaus einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten herzustellen. Beispiel 1 3-Acetyl-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin In eine Lösung von 12 g 3-Acetylphenthiazin in l00 ccm Dimethylformamid werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 2,5g feingepulvertes Natriumamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch färbt sich sofort braunschwarz und wird allmählich viskoser. Nach einer halben Stunde wird auf 80°C erwärmt und bei dieser Temperatur unter weiterem Rühren eine Lösung von 7,2 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan im Verlauf einer Stunde zugetropft. Man rührt noch 1/2 Stunde bei 80°C weiter, destilliert darauf -das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und saugt vom Ungelösten ab. Man gewinnt so 3,2 g fast reines 3-Acetylphenthiazin zurück. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 10,5 g eines zähen roten Uls zurück, das in Alkohol aufgenommen und mit einem geringen Uberschuß Oxalsäure als saures Oxalat gefällt wird. Man erhält so 12,5 g fast reines, gelblich gefärbtes saures Oxalat des 3-Acetyl-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazins; F. 186 bis 187C (aus Methanol). Ausbeute: 85% der Theorie (unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).The new process thus permits 3-acetyl-10- (3'-dialkylaminopropyl) -phenthiazines of the general formula given above, which are pharmacologically active as such or can be used as intermediate products for the construction of pharmaceuticals easy to manufacture and with high yields. example 1 3-Acetyl- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine In a solution of 12 g of 3-acetylphenthiazine 2.5 g finely powdered in 100 cc of dimethylformamide while stirring and cooling with ice water Sodium amide entered. The reaction mixture immediately turns brown-black and gradually becomes more viscous. After half an hour, the mixture is heated to 80 ° C. and at this temperature with further stirring a solution of 7.2 g of 3-dimethylamino-1-chloropropane added dropwise over the course of an hour. The mixture is stirred for a further 1/2 hour at 80 ° C. and distilled then - the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in dilute hydrochloric acid up and sucks off the unsolved. 3.2 g of almost pure 3-acetylphenthiazine are obtained in this way return. The aqueous solution is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and the separated oil is absorbed into ether. After drying and distilling off the Solvent leaves 10.5 g of a viscous red Ul, which is taken up in alcohol and is precipitated as acid oxalate with a small excess of oxalic acid. You get so 12.5 g of almost pure, yellowish colored acid oxalate of 3-acetyl-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine; F. 186 to 187C (from methanol). Yield: 85% of theory (taking into account of the recovered raw material).

Beispiel 2 3-Acetyl-1-(3'-diäthylaminopropyl)-phenthiazin `12 g 3-Acetylphenthiazin, 2,2 g Natriumamid und 9 g 3-Diäthylamino-l-chlorpropan werden in 50 ccm Dimethylformamid unter Rühren 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Man erhält 12 g 3 - Acetyl -1- (Y- diäthylaminopropyl) - phenthiazin ; Kp.o,s 245 bis 250°C; saures Oxalat F 145 bis 146 C (aus Alkohol). Daneben werden 2,5 g unverändertes 3-Acetylphenthiazin zurückgewonnen. Ausbeute: 88% der Theorie (unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).Example 2 3-Acetyl-1- (3'-diethylaminopropyl) -phenthiazine `12 g of 3-acetylphenthiazine, 2.2 g of sodium amide and 9 g of 3-diethylamino-l-chloropropane are stirred in 50 cc of dimethylformamide at 80 ° for 1 hour C heated. Working up is carried out in the manner described in Example 1. 12 g of 3 - acetyl -1- (Y- diethylaminopropyl) - phenthiazine are obtained; Bp 245 to 250 ° C; acid oxalate F 145 to 146 C (from alcohol). In addition, 2.5 g of unchanged 3-acetylphenthiazine are recovered. Yield: 88% of theory (taking into account the recovered starting material).

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of 3-acetyl-10- (3'-dialkylaminopropyl) -phenthiazines of the general formula where B denotes a dimethylamino or diethylamino group, characterized in that 3-acetylphenthiazine is reacted with the corresponding 3-dialkylamino-1-halopropanes in the presence of sodium amide at a moderately elevated temperature in dimethylformamide as solvent.

2. The method according to claim 1, characterized by a reaction temperature of 60 to 80'C. Publications under consideration Published documents of Belgian patent No. 542 352; British Patent No. 731016, Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, 1952, pp. 2273 and 2274.