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Verfahren zur Herstellung von a,ß-Methylenketonen der Steroidreihe
Unter den ac,ß-Methylenketonen der Steroidreihe sind einige Vertreter mit therapeutisch
wertvollen Eigenschaften bekannt. Genannt seien beispielsweise das 1,2a-Methylen-d4,g-pregnadien-17oc-ol-3,20-dion-17-acetat,
1,2ca-Methylen-d4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat, 1,2a-Methylen-6-Chlor-d4#e-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat,
16,17a-Methylen-d4-pregnen-3,20-dion, 1,2oc-Methylen-androstan-17ß-ol-3-on, 1,2oc-Methylen-d4-androsten-17ß-ol-3-on
und deren 17-Acetate.
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Für die Herstellung solcher Verbindungen standen allerdings bisher
nur technisch wenig befriedigende Methoden zur Verfügung, wie z. B. die Verfahren
der deutschen Patentschriften 1 096 353, 1 072 991, 1 107 663 und 1096 902.
Diese Methoden beruhten entweder auf der Addition von Diazomethan an die entsprechenden
a,ß-ungesättigten Ketone, gefolgt von Stickstoffabspaltung aus den hierbei entstandenen
Pyrazolinen, bzw. auf der Halogenwasserstoffabspaltung aus den entsprechenden ß-Halogenmethylketonen.
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In der Umsetzung von a,ß-ungesättigten Ketonen, insbesondere von Benzalacetophenon
mit Dimethylsulfoniummethylid (Tetrahedron Letters [1962], S. 661 und 662) oder
mit Dimethylsulfoxoniummethylid (Journ. Am. Chem. Soc., 84 [1962], S. 867 und 868)
wurde kürzlich eine neue Methode zur direkten x,ß-Methylenierung von oc,ß-ungesättigten
Ketonen bekannt.
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Diese Methoden schienen jedoch auf x;ß-ungesättigte Steroidketone
nicht ohne weiteres übertragbar zu sein, da nach ausdrücklicher Feststellung in
der letztgenannten Arbeit d 4-Cholestenon sich gegen Dimethylsulfoxoniummethylid
resistent erwiesen hatte.
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Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise a,ß-ungesättigte Steroidketone,
die am ß-ständigen Kohlenstoffatom noch -ein Wasserstoffatom tragen, insbesondere
die d 1-3-Ketosteroide und die d 18-20-Ketosteroide die beim d 4-Cholestenon beobachtete
Resistenz gegen die erwähnten neuen Methylenierungsmittel nicht zeigen. Sie reagieren
damit vielmehr überraschend glatt - unter Bildung der entsprechenden a,ß-Methylenketone,
insbesondere der 1,2a-Methylen-3-ketosteroide bzw. der entsprechenden 16,17a-Methylen-20-ketosteroide.
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Die Umsetzung erfolgt derart, daß man von den Trimethylsulfonium-bzw.
Trimethylsulfoxoniumsalzen (wie z. B. den Halogeniden, Perchloraten, Methylsulfaten)
ausgeht, sie in Dimethylsulfoxyd mit Basen, wie z. B. Kalium- oder Natrium-tertiär-butylat,
Kalium- oder Natriummethylat oder Äthylat oder Natriumhydrid in Lösungsmitteln wie
Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, zum Sulfoniummethylid bzw. zum Sulfoxoniummethylid
umsetzt und diese ohne Isolierung bei Temperaturen von -40 bis 100°C, vorzugsweise
bei Zimmertemperatur mit dem a,ß-ungesättigten Keton zur Reaktion bringt.
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Beispiel 1 3 g Trimethylsulfoniumjodid werden in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd
unter Stickstoff und Rühren mit 0,4 g Natriumhydrid versetzt. Nach 15 Minuten werden
3 g d 1-5a-Androsten-17ß-ol-3-on-acetat hinzugegeben. Es wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur
und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Überschüssiges Natriumhydrid wird mit Alkohol vernichtet.
Nach Eingießen in Eiswasser, Abfiltrieren, Waschen und Trocknen wird das Fällungsprodukt
aus Methanol-Wasser und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 0,4 g loc,2a-Methylen-5a-androstan-17ß-ol-3-on
vom F. 183,5 bis 184/185°C.
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Beisp.e,l2 1 g Trimethylsuifoxoniumjtrdid in 20 ml Dimethylsulfoxyd
wird mit 0,11 g Natriumhydrid versetzt, 15 Minuten unter Stickstoff geführt und
anschließend 1 g 16,17-Dehydropregnenolon hinzugägeben. 1 Stunde wird bei Raumtemperatur
und ansdhließend 1 Stunde bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von Methanol wird. in Eiswasser
eingegossen, abültriert, gewaschen und getrocknet. 1,04 g Rohprodukt-; F. 182/188
bis 199°C. Nach Umkristallisieren aus -Methanol werden 0,45 g 16a,17a-Methylen-ds-pregnen-3ß-ol-20-on
vom F. 205 bis 207'C erhalten.
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Beispiel 3 1 g Trimethylsulfoxoniumjödid in 10 ml Dimethylsulfoxyd
wird mit 0,11 g Natriumhydrid versetzt, es wird 15 Minuten unter Sticktöff gerührt
und anschließend 1 g Androsta-1,4,6-trien-17ß-ol-3-on hinzugegeben. 1 Stunde wird
.bei. Raumtemperatur und
anschließend eine Stunde bei 50°C gerührt.
Nach Zugabe von Methanol wird in Eiswasser gegossen, abfiltriert, gewaschen und
getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Essigester-Hexan werden 0,6g
la,2a-Methylenandrosta-4,6-dien-17ß-ol-3-on
vom F. 164/164,5 bis 165,5°C erhalten.
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Zur Analyse wird aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert:
F. 170,5/171 bis 172°C.
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Durch Aufarbeitung der Mutterlaugen lassen sich die Ausbeuten -wie
übrigens auch bei den voranstehenden Beispielen - noch wesentlich erhöhen.
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Beispiel 4 1,3g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 15m1 Dimethylsulfoxyd
gelöst und unter Stickstoff mit 0,13 g Natriumhydrid versetzt. Man rührt
15 Minuten unter Stickstoff und gibt 1,85g d4#18-Pregnadien-21-ol-3,20-dion-acetat
hinzu. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50°C, versetzt
mit Methanol, gießt in Eiswasser, filtriert die Fällung ab, wäscht sie mit Wasser,
trocknet und chromatographiert sie an 100 g Silicagel. 501, Essigester in
Methylenchlorid eluiert 16,17a-Methylen-21,acetoxyprogesteron. Nach Umkristallisieren
aus Essigester erhält man 0,41 g vom F. 154,5/155 bis 156°C.
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Beispiel s 2,6g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 40m1 Dimethylsulfoxyd
gelöst und unter Stickstoff mit 0,22 g Natriumhydrid versetzt. Man rührt 15 Minuten
unter Stickstoff und gibt dann 3,3 g d 1-5a-Androsten-17ß-ol-3-on-acetat hinzu.
Man rührt weitere 5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur, gießt in Eiswasser,
filtriert die Fällung ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und kristallisiert sie
aus Hexan um. Man erhält 3 g 1,2a-Methylen-5a-androstan-17flol-3-onacetat. Zur Analyse
kristallisiert man aus Diisopropyläther um: F. 138,5 bis 140°C.
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Beispiel 6 0,66 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden, in 10 ml Dimethylsulfoxyd
gelöst, unter Stickstoff mit 57 mg Natriumhydrid versetzt und 15 Minuten .bei Zimmertemperatur
gerührt. Man setzt 1,02 g 2-Brom-d 1-5a-androstan-17ß-ol-3-on-acetat hinzu und rührt
5 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff: Man fällt mit Eiswasser, filtriert
ab,.wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 1,05g 2-Brom-1,2-methylen-5a-androstan-17ß-ol-3-on-acetat.
Zur Analyse kristallisiert man aus Methanol um und erhält 0,46 g vom Schmelzpunkt
162 bis 163°C. 30°/oigem Natriumamid in Benzol versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt. Man setzt 3,3 g d 1-5a-Androsten-17ß-ol-3-on=acetat hinzu und rührt 5 Stunden
bei Zimmertemperatur unter Stickstoff: Man fällt mit Eiswasser, filtriert ab; wäscht
mit Wasser und trocknet. Durch Umkristallisieren. aus Hexan erhält man 1 g 1,2a-Methylen-5a-androstan-17ß-ol-3-on-acetat
vom F. 128 bis 113°C. Zur Analyse kristallisiert man nochmals aus Isopropyläther
um und erhält dabei ein mit dem im Beispiel 6 erhaltenen identisches Produkt. Beispiel
? 2,6g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 50m1 Dimethylsuifoxyd gelöst, unter Stickstoff'.
mit 0,29g
Natriumhydrid versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Man setzt 3,1 g 16-Dehydroprogesteron hinzu und rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur
unter Stickstoff. Dann fällt man mit Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser
und trocknet. Man erhielt 3,2 g rohes 16,17a-Methylenprogesteron vom F. 176 bis
180°C. Zur Analyse kristallisiert man aus Essigester um und erhält 2,0 g 16a,17a-Methylenprogesteron
vom F. 187,5 bis 188'C.
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Beispiel 8 2,6g Trimethylsulfoxoniumjodid werden .in 50m1 Dimethylsulfoxyd
gelöst, unter Stickstoff mit 0,6m1 Beispiel 9 990 mg Trimethylsulfoxoniumjodid werden
in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, unter Stickstoff mit 75 mg Natriumhydrid versetzt
und bis zur vollkommenen Lösung gerührt, etwa 15 Minuten. Man setzt 991 mg d 1-5a-Pregnen-1
7ca-ol-3,20-dion hinzu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff.
Daun-fflt man mit Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach
Umkristailisieren aus Essigester erhält man 0,63 g 1,2a-Methylen-5a-pregnan-17nc-ol-3,20-dion
vom F. 227 bis 237°C. Zur Analyse kristallisiert man aus Methanol-Essigester um:
F. 233 bis 237,5°C.
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Beispiel 10
1,17 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 25 ml
Dimethylsulfoxyd gelöst, unter Stickstoff mit 0,l05 g Natriumhydrid versetzt und
bis zur vollkommenen Lösung gerührt (etwa 20 Minuten). Man setzt 1,64 g 2-Chlor-d
1-5a-androsten-17ß-ol-3-on-acetat hinzu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter
Stickstoff. Man fällt mit Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol 1,31 g 2ß-Chlor-1,2oc-methylen-5oc-androstan
17ß-ol-3-on-acetat vom F. 168 bis 169°C. Zur Analyse kristallisiert man ein zweites
Mal aus Methanol um, F. 170,5 bis 171,5°C.
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Beispiel 11
3,12 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 70 ml
Dimethylsulfoxyd gelöst, unter. Stickstoff mit 0,32 g Natriumhydrid versetzt und
-bis zur vollkommenen Lösung gerührt (etwa 20 Minuten). Man setzt 3,6 g 17a-Methyl-d
1-5a-androsten-17ß-ol-3-on hinzu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff:
Man fällt mit Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält
nach Umkristalli Bieren aus Essigester 2,45 g 1,2a-Methylen-17ac-methyl-Sca-androstan-17ß-ol-3-on
vom F. 195 bis 197°C.
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Zur Analyse kristallisiert man nochmals aus Essigester um, F. 201
bis 202°C.
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Beispiel 12 260 mg Trimethyisuifoxoniumjodid werden in 5 ml Diinethylsulfoxyd
gelöst, unter Stickstoff mit 58 mg Natriumhydrid versetzt und etwa 20 Minuten geführt,
bis alles in Lösung gegangen ist. Man setzt 330 mg 21-Methylen-A5-pregnen-3ß-ol-20-on
hinzu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff: Man fällt mit angesäuertem
(Essigsäure) Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man reinigt
durch Chromatographie an Silicagel. 5 °/s Essigester in Methylenchiorid eluiert
100 mg 21,21-Athylendä-pregnen-3ß-ol-20-on. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester
erhält man den Schmelzpunkt F. 164 bis 165°C.
Das 21,21-Äthylen-A5-pregnen-3ß-ol-20-on
läßt sich zur Weiterverarbeitung z. B. nach O p p e n a u e r in üblicher Weise
zum 3,20-Diketon oxydieren, wobei die verfahrensgemäß eingeführte Methylengruppe
nicht stört.
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Beispiel 13 Man löst 330 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 15m1 Dimethylsulfoxyd,
gibt unter Stickstoff 36 mg Natriumhydrid hinzu und rührt etwa 20 Minuten unter
Stickstoff: Man versetzt mit 385mgd 1-Cholesten-3-on und rührt 6 Stunden unter Stickstoff.
Man gießt in essigsaures Eiswasser, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und
erhält nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol 120 mg 1,2a-Methylen-5oc-cholestan-3-on
vom F. 81 bis 83°C.
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Beispiel 14 1,59 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 30 ml Dimethylsulfoxyd
gelöst und unter Stickstoff mit 173 mg Natriumhydhd versetzt. Man rührt etwa 20
Minuten unter Stickstoff, trägt 1,8 g 2-Methylentestosteron ein, rührt weitere 5
Stunden unter Stickstoff, gießt in 400 ml essigsaures Eiswasser ein, filtriert ab,
wäscht mit Wasser, trocknet und chromatographiert an 100 g Silicagel. Mit 10 °/o
Essigester in Methylenchlorid werden 0,7 g 2,2-Äthylentestosteron eluiert. Nach
Umkristallisieren aus Essigester-Hexan schmilzt die Substanz bei 148,5 bis 149,5°C.
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Beispiel 15
Man löst 412 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 7m1
Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung mit 46 mg Natriumhydrid unter Stickstoffatmosphäre.
Man rührt etwa 25 Minuten unter Stickstoff, gibt 500 mg 19-Nord 1-androsten-17ß-ol.3-on-acetat
hinzu, rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und arbeitet durch Wasserfällung
(essigsauer) auf. Man wäscht mit Wasser, trocknet und chromatographiert an 80 g
Silicagel. 50 °/o Methylenchlorid in Benzol eluiert 370 mg 1,2a-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ß-ol-3-on-acetat.
Nach Umkristallisieren aus Essigester schmilzt die Methylenverbindung bei 149,5
bis 151'C.
Beispiel 16
Man löst 286 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in
5m1 Dimethylsulfoxyd, versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 52 mg Natriumhydroxydpulver,
rührt etwa 20 Minuten und gibt 330 mg d 1-5a-Androsten-17ß-ol-3-on-acetat hinzu.
Man rührt 5 Stunden unter Stickstoff, fällt mit essigsaurem Eiswasser, filtriert
ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 320 mg eines UV-transparenten Rohproduktes.
Durch Chromatographie lassen sich 70 °/0 1,2a-Methylen-5a-androstan-17ß-ol-3-on-acetat
und 5 °/0 1,2a-Methylen-5a-androstan-17ß-ol-3-on isolieren.
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Beispiel 17
Man löst 246 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 5 ml
Dimethylsulfoxyd, versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 29 mg Natriumhydrid,
rührt etwa 20 Minuten und gibt 342 mg 2-Methylentestosteronacetat (aus 2-Methylentestosteron
durch Acetyheren hergestellt) hinzu. Man rührt 5 Stunden unter Stickstoff und fällt
mit essigsaurem Eiswasser. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält
230mg rohes 2,2-Äthylentestosteronacetat. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther
schmilzt die Verbindung bei 195,5 bis 196,5 ° C.