DE2015800C3 - Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden sowie d 5 (10), 9 (U)-4-Oxasteroide als Zwischenprodukte - Google Patents

Description

R¹

R¹
\

R²

// CH₂ O
R⁵

\ M

(VIII)

worin R', R², R³, R⁵ und M obige Bedeutung 4< > besitzen.

(I)

worin M den Rest von Ring D des Steroidgerüsts, R¹ niederes primäres Alkyl mit I 5 Kohlenstoffatomen, R² und R³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder niederes Alkyl und R⁵ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

überführt und

G) die Verbindung der obigen Formel VIII zu
einem 3-Oxo-l9-nor- l⁴-steroid der obigen Formel I -n aus desA-Steroiden der Formel cyclisicrl.

2. Verfahren nach Anspruch I, wobei M in Formel III einen Rest der Partialformcl R³

■so

Z"

(CH₂

bedeutet, worin Z" Carbonyl ist und in die Zahl I oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III vor Durchführung des Schritts C von Anspruch I mit einem Alkinylierungsmittcl behandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel III von Anspruch I (±)-2-Me(hyl-6a//-älhyl-7.\-älhinyl - 2,3,4,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,l0,ll - lctradccahydrocyclopcntaf 5,6inaphtho[2,1 - bjpyran * 7 - öl verwendet.

(II)

worin R¹. R², R³, R⁵ und M obige Bedeutung besitzen und R⁴ —OR" bedeutet,wobei R"durch monocyclisches Aryl substituiertes niederes Alkyl, Wasserstoff, Acyl oder einen Rest der Formel

R⁷
-C-R"

worin R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander je niederes Alkyl sind, bedeutet,

in welchem die Verbindungen der Formel Il zunächst in Verbindungen der Formel

oder einem Säureaddilionssalz davon in eine Verbindung der Formel

R⁵

CH-,

(III)

HO

R⁵ R

worin R¹, R², R³, R⁵ und M obige Bedeutung besitzen,

übergeführt werden.

Das verbesserte Verfahren gemäß vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man

A) die Verbindung der obigen Formei II durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure oder — für den Fall, daß R" Wasserstoff ist durch Erhitzen oder durch Behandlung mit einer Säure in eine Verbindung der Formel

Γ)

worin R', R², R³, R⁵, R und M obige Bedeutung besitzen,

überführt.

D) die Verbindung der obig..· Formel VI selektiv zu einer Verbindung der Formei

(VIII

R⁵ R

(IV)

CH,

R⁵

woi in R¹, R². R³, R⁵ und M obige Bedeutung besitzen,

überführt,

B) die erhaltene Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und einer Base zu einer Verbindung der obigen Formel III hvdriert und/oder

C) die Verbindung der obigen Formel III durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel

R-NH₂

worin R¹, R², R³. R⁵. R und M obige Bedeutung r> besitzen.

oxydiert und

E) die Verbindung der obigen Formel VII durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure in einem iner-

4« ten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in ein 3-Oxo-l9-nor- l*-steroid der obigen Formel I überführt oder

F) die Verbindung der obigen Formel VII durch Behandlung mit einem reaktive Carbonylgruppen

4"> enthaltenden Reaktionspartner in eine Vei bindung der Formel

worin R Hydroxy, niederes Alkoxy oder einen Rest der Formel

(VIII)

worin R¹, R², R³, R⁵ und M obige Bedeutung besitzen.

— N

worin X und Y unabhängig voneinander je niederes Alkyl sind, bedeutet.

überführt und

G) die Verbindung der obigen Formel VIII zu einem 3-Oxo-l9-nor- 1⁴-steroid der obigen Formel I cyclisiert.

Der verfahrensgemäße Aspekt der vorliegenden Erfindung isl in dem nachfolgenden Reaktionsschema A enthalten.

Reaklionsschcma Λ

HO I I

R⁵ R

R³

In dem vorstehenden Reaktionsdiagramm ist die Herstellung der 3-Oxo^l9-nor*l⁴-steroidc der Formel I aus den desA-Sleroiden der Formel II schcmalisch dargestellt. Die erfinderischen Schritte umfassen Stufen (A), (B), (C), (D), (E), (F) und (G). Im Rcaklionsschema A haben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R und M obige Bedeutung. Die Molekülstrukturen sind lediglich durch Partialformeln wiedergegeben* da der verbleibende Teil der Moleküle entweder an der Reaktion nicht teilnimmt oder im Verlauf der Reaktionssequenz Verändert und dann wieder in seine ursprüngliche Struktur zurückverwandelt wird. Es ist /u beachten, daß der als M bezeichnete Rest von Ring D Gruppen tragen kann, welche unter den Verfahrensbedingungen niehl angegriffen werden, beispielsweise an C-17. nämlich Alkylgruppen (wie Methyl. Äthyl oder Propyl), Alkoxygruppen (wie Methoxy oder Äthoxy) oder Alkanoyloxy oder Aroyloxygruppen mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen (wie Aceiox), Pmpionyioxy oder Benzoyloxy). Es ist auch zu beachten, daß ungesä'tipie Gruppen, beispielsweise an C-17, nämlich Alkenylgruppen (wie Vinyl und Allyl) oder Alkinylgruppen (wie Äthinyl oder Propargyl) in den vor einer kalalytischen Hydrierung erfolgenden Stufen der Reaktionssequenz noch nicht im Molekül vorhanden sein sollen. Außerdem sollte, falls eine sekundäre Hydroxygruppe an C-17 erwünscht ist, während der Reaktionssequenz eine geeignete Schulzgruppe, wie Alkoxy oder Acyl, vorhanden sein; diese Schulzgruppe kann in der letzten Stufe der Sequenz auf so au sich bekannte Weise wieder entfernt werden. Zudem kann eine Oxogruppe an C-17 im Verlauf der Reaktion in ein stickstoffhaltiges Derivat übergeführt und vor Ende der Sequenz wieder regeneriert werden.

In der vorliegenden Beschreibung und in den nach- y> folgenden Ansprüchen bedeutet der Ausdruck »niederes Alkyl« eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit I 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck »primäre Alkylgruppe« bezeichnet eine Alkylgruppe, weiche über ein durch mindestens 2 Wasserstoffatome substituiertes Kohlenstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck »monocyclisches carbocyclisches Aryl« bezeichnet eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe. Substituierte Phenylradikale tragen an irgend einer substituierten Stelle einen oder mehrere gleiche oder Verschiedene Substituenten, beispielsweise niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl u. dgl., verestertes Hydroxyl, wie niederes Alkoxy, ζ. B. Methoxy, Äthoxy u. dgl. so Der Ausdruck durch »monocyclisches carbocyclisches Aryl substituiertes niederes Alkyl« umfaßt beispielsweise niederes Phenylalkyl, wie Benzyl, I-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl u. dgl. Der Ausdruck »Kohlenwasserstoffgruppe« bezeichnet einen einwertigen Sub- ^ stituenten, welcher ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht. Der Ausdruck »aliphatisch« im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoff bezeichnet Gruppen, welche keine aromatischen Mehrfachbindungen aufweisen, sondern gesättigt oder anderweitig ungesättigt sind, d. h. Alkylgruppen oder aliphatische Gruppen, enthaltend olefinische oder acetylenische Mehrfachbindungen. Der Ausdruck »Acylgruppe« bezeichnet den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsaure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen (beispielsweise einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder einer monocyclischen Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure und Toluylsäure), welcher durch Entfernung der Hydroxylgruppe der Carboxyifunktion erhalten wird.

Wie bereits oben erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Umwandlung von dcsA^ Steroiden in bekannte, pharmazeutisch wertvolle 3-Oxo-l9-nor-/J⁴-Steroide. Durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen kann man wertvolle Steroide in außerordentlich hohen Ausbeulen erhalten. Ein besonders wertvolles Steroid, welches durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen erhallen werden kann, ist Norgeslrel (O/J-Athyl-n-x-athinyi-IIMiydroxy-gon-4-en-3-on). Bei der Herstellung dieser Verbindung muß auf einer geeigneten Stufe der Synthese am Kohlenstoffatom in !7-Stellung eine <*-Äthinylgruppc eingeführt werden. Es ist eine heikle Operation, die Äthinylgruppc mit hohen Ausbeuten in das Slcroidgerüst einzuführen, und häufig geht diese Gruppe in den späteren Verfahrensstufen der Synthese wieder verloren. Die Herstellung von i7<n-ÄiniMyidi;rivaien wird durch das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich erleichtert, indem diese Gruppe auf verschiedenen Stufen vor dem Ende der Synthese eingeführt werden kann, ohne daß sie nachträglich wieder verloren gehl. Dies verhält sich so, weil die Äthinylgruppe unter den hierin verwendeten Verfahrensbedingungen stabil ist. Außerdem ist die Bildung von Nebenprodukten in dem erfindungsgemäßen Verfahren erheblich vermindert, wodurch Trenn- und Reinigungsmaßnahmen erleichtert werden. Die Unterdrückung der Bildung von Nebenprodukten trägt auch dazu bei, daß hohe Ausbeuten an Endprodukten erzielt werden.

Aus der FR-PS 13 64 556 ist eine Steroid-Totalsynthese bekannt, bei der das Steroidgerüst ausgehend von 2-MethylcycIopenlandion-(l,3) mehrstufig über ein 3,5-Dioxo-4,5-secosteroid aufgebaut wird. Obschon bei diesem bekannten Verfahren die Umwandlung des genannten Secosteroids in das tetracyclische Steroidmolekül in guter Ausbeute verläuft, leidet die Gesamtsynthese an der vergleichsweise schlechten Ausbeute, in der das Secosteroid erhältlich ist. Ors erfindungsgemäße Verfahren geht von dem Secosteroid-Zwischenprodukt der erwähnten FR-PS strukturell ähnlichen Zwischenprodukten aus, die wesentlich ökonomischer hergestellt werden können. Die überführung dieser Zwischenprodukte in Steroide könnte in Analogie zu dem Verfahren der FR-PS 13 64 556, allerdings mit unbefriedigender Ausbeute, erfolgen. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können diese Zwischenprodukte dagegen in wesentlich besserer Ausbeute in Steroide umgewandelt werden. Die Vorzüge des neuen Verfahrens treten in besonderem Maße bei der Synthese von 17-AthinyI-Steroiden in Erscheinung.

Die Verfahrensaspekte der vorliegenden Erfindung werden im folgenden näher erläutert, um dem Fachmann die Ausübung der Erfindung zu ermöglichen.

Die im Reaktionsschema A durch die Partialformel II wiedergegebenen Ausgangsprodukte können nach weiter unten beschriebenen Methoden hergestellt und entweder als Benz[e]indenderivate oder als desA-Steroide bezeichnet werden; beiden Bezeichnungsmöglichkeiten werden hierin verwendet.

Die Enoläther der Formel III können gemäß Verfahrensstufen (A) und (B) erhalten werden. Die desA-Steroide der Formel II werden entsprechend Stufe (A) von Reaktionsschema A zu den neuen Verbindungen der Formel IV cyclisierL Die Cyclisation erfolgt zweckmäßigerweise durch Einwirkung von Hitze in

Gegen wafl einer Mineralsäure (wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff^ z. ß. Chlorwasserstoff) oder einer organischen Säure, vorzugsweise einer Arylsulfonsälife wie z. B. Benzolsulfonsäurc oder p-Toluolsulfonsäure. Die Cyclisation kann in irgend einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden; vorzugsweise aber verwendet man einen kohlenwasserstoff wie z. B. Benzol oder Toluol. Die Reaktion wird zweckrnäßigerweise bei Rücknußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, doch können auch tiefere Temperaturen verwendet werden, sofern sie die Durchführung der Reaktion in einem Minimum von Zeit und ohne unnötige Schwierigkeiten gewährleisten. Wenn das desA-Steroid der Formel II so definiert ist, daß R⁴ — OR" bedeutet und R" für Wasserstoff steht, so kann die Cyclisation durch alleinige Einwirkung von Hitze, der oben genannten Säuren oder einer Kombination von beiden erfulgen.

Die Enoläthcr der Formel III können gemäß Stufe (B) von Reaktionsschema A durch eine neue selektive Hydrierung der durch Formel IV wiedergegebenen Diene erhalten werden. Diese Hydrierung kann zweck mäßigerweise unter Verwendung eines Edelmelallkalalysators (wie Palladium, Platin oder Rhodium) erfolgen, wobei Palladium der bevorzugte Katalysator ist. Vorzugsweise wird der Katalysator auf einem geeigneten Trägermaterial niedergeschlagen, und es hat sich herausgestellt, daß hierfür Kohle am besten geeignet ist. Die Hydrierung erfolgt zwtckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzo¹ oder Toluol. I m allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, um ίϊηε ins Gewicht fallende Hydrierung der /l" '"-Bindung zu vermeiden. Die Hydrierung muß unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, und es hat sich gezeigt, daß ein niederes Trialkylamin, wie Triäthylamin, als Base besonders geeignet ist.

Die Enoläthcr der Formel III können aus den desA-Steroiden der Formel II auch gemäß Stufen (A') und (B') von Reaktionsschema A hergestellt werden, was jedoch nicht Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist.

Die desA-Steroide der Formel II werden zunächst gemäß Stufe (A') von Reaktionsschema A zu den gesättigten 3-Oxoverbindungen der Formel IX hydriert. Für diese Hydrierung verwendet man zweckmäßigerweise einen Edelmetallkalalysator, wie Palladium, Platin oder Rhodium, wobei Palladium der bevorzugte Katalysator ist. Diese Katalysatoren können als solche verwendet werden oder auch auf einem geeigneten Trägermaterial, vorzugsweise Kohle. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines niederen Trialkylamins, wie Triäthylamin, und eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs, wie Toluol oder Benzol oder eines niederen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol. Die Hydrierung kann bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl diese Bedingungen nicht kritisch sind und höhere oder tiefere Temperaturen und Drucke ebenfalls in Frage kommen.

Die Enolälher der Formel III können aus den gesättigten 3-Oxoverbindungen der Formel IX gemäß Schritt (B') von Reaktionsschema A durch Cycli«ition erhalten werden. Diese Cyclisation kann so durchgeführt werden; daß man die gesättigte 3-Oxoverbindung der Formet IX auf eine Temperatur zwischen 50 und 150"C, vorzugsweise zwischen 75 und 95°C erhitzt. Die Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Säure als Katalysator, wobei organische Säuren, beispielsweise Afylsulfonsäuren, wie p-TolUoIsulfonsäure bevorzugt sind.

Man kann davon ausgehen, daß alle Substiluentcn, welche an dem weiter oben definierten Grundgerüst sitzen können, bereits vorhanden sind. Es ist jedoch zu beachten, daß gewisse dieser Substitucnten noch nicht vorhanden sein müssen, sondern zweckmäßigerweise auf einer geeigneten Stufe des Verfahrens in das Stcroidgeriist eingeführt werden können. Es hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen, auf dieser Stufe des Verfahrens an C-17 Alkinylgruppen, insbesondere die Älhinylgruppe einzuführen, falls ein entsprechend substituiertes Steroid als Endprodukt erwünscht ist. Enoläther der Formel III, welche an C-17 eine Oxo-

glUppi» aUI VYl/iatrflf, Illflllll<ll Illlt gl*V<Igl 11/11*11 IIIV^IUII-organischen Acetyliden alkinyliert werden. Beispiele für geeignete Alkinylierungsmittel zur Durchführung dieser C-17-Substitulion sind Alkaliacetylide, wie Lithiumacetylid, Kaliumacctylid, Natriumacetylid u. dgl. Die Reaktion erfolgt in flüssigem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittelsystcm, beispielsweise in einem Äther wie Tetrahydrofuran, oder in einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei der Rückflußlempcratur des Reaktionsgemisches durchgeführt, obwohl Tempe-

JO raturen zwischen -60 und -30"C geeignet sind.

Andere Substituenten sofern nicht von Anfang an im Steroidgerüsl vorhanden können nach an sich bekannten Methrden eingeführt werden. Beispielsweise können C-17-AIkylsubstituenten vermittels Alkylierungsmitteln, wie Grignardverbindungen oder Melallalkyle, nach bekannten Methoden eingeführt werden.

Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die überführung der Enoläther der Formel III in die .VOxo-lQ-nor- l⁺-steroide der Formel I gemäß Sturen (C).(D), (F) und (G) oder Stufen (C), (D; und (E) von Reaktionsschema A. Der allgemeine Erfindungsgedanke dieses Verfahrensaspekls besteht darin, daß die potentielle Carbonylfunktion der Enoläther der Formel III als stickstoffhaltiges Derivat dargestellt durch das Radikal =NR, worin R obige Bedeutung besitzt abgefangen wird.

Gemäß Stufe (C) von Reaktionsschema A erhält man die stickstoffhaltigen Derivate der Formel VI

v) aus den Enoläthern der Formel III durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel

NH₂-R (V)

worin R obige Bedeutung besitzt.

Schwefelsäure oder eine Halogenwassersloffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff) oder einer organischen Säure (wie z. B. aliphatische organische Säuren, beispielsweise niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Oxalsäure, oder Arylcarbonsäuren, wie Benzoesäure) abgeleitet. Im allgemeinen kann jede für die Salzbildung genügend starke Säure verwendet werden.

Bei dieser Umwandlung zu den stickstoffhaltigen Derivaten der Formel VI gemäß Stufe (C) wird die Verbindung der Formel V vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure eingesetzt. Dieses Salz ist zweckmäßigerweise von einer anorganischen Mineralsäure (insbesondere

Unter den Verbindungen der Formel V sind diejenigen bevorzugt, worin R niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy bedeutet.

Die Überführung der Enoläther der Formel III in die stickstoffhaltigen Hydroxyderivate der Formel Vl wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man den Eriolälher in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Pyridin, Dimethylformamid, einem Äther (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) öder einem niederen sekundären Alkanol (beispielsweise Isopropanol) mit der Stickstoffverbindung der Formel V behandelt. Der soeben verwendete Ausdruck »inertes organisches Lösungsmittel« bezeichnet ein organisches Lösungsmittel, welches die Reaktionspartner zu lösen vermag, ohne an der Reaktion teil- zunehmen. Außer den obenerwähnten Lösungsmitteln werden sich andere, ebensogut geeignete Lösungsmittel dem Fachmann ohne weiteres anbieten. Die ή „„i,i;„„ „.;_«4 —..,„„I-_i4η;«^-,,.^!_Λ_ *» „;„„,„ τ*-.—.- — -i\taMiuii wiiu i.wtLMiiaui^i wt-iat. in tniuiii ι viiifsc raturbereich zwischen 0 und 60' C durchgeführt, vorzugsweisü aber bei Raumtemperatur. Die verwendeten Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen sind nicht kritisch, sondern stehen einfach für zweckmäßige Bedingungen, weiche die Durchführung der Reaktion in einem Minimum von Zeit und ohne unnötige Schwierigkeiten gewährleisten.

Wenn die Verbindung der Formel V in Form eines Salzes eingesetzt wird, so muß die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für Basen, welche hierbei verwendet werden können, sind jo Pyridin, niedere Trialkylamine (wie Triäthylamin), von organischen Carbonsäuren abgeleitete Alkalimetallsalze (wie Natriumacetat), Alkalimetallhydroxyde (wie Natriumhydroxyd) u. dgl.

Die stickstoffhaltigen Oxoverbindungen der Formel VII können gemäß Stufe (D) von Reaktionsschema A dadurch erhalten werden, daß man die stickstoffhaltigen Hydroxyverbindungen der Formel VI oxidiert. Im allgemeinen kann diese Oxidationsreaktion unter Verwendung irgend eines geeigneten Oxidationsmittels durchgeführt werden. Als Oxidationsmittel bzw. Oxidationsmethode eignen sich Chromsäure in Aceton, die Oppenauer-Oxidation, siehe R. V. Oppenauer, Rec trav. Chem. 56, 137 (1937) oder Silbercarbonat in einem am Rückfluß siedenden Kohlenwasserstoff, wie Xylol.

Es muß jedoch beachtet werden, daß in denjenigen Fällen, in welchen das stickstoffhaltige Hydroxy-,„derivat der Formel VI einen gegenüber dem Oxidationsmittel nicht inerten Substituenten enthält, spezielle Bedingungen eingehalten werden müssen. Enthält z.B. die C-17-SteIIung eine ungesättigte Gruppe, beispielsweise eine Alkinylgruppe, wie den Äthinylrest, so muß die Reaktion unter sehr milden Oxidationsbedingungen durchgeführt werden. Eine geeignete milde Oxidationsmethode, die sich als besonders zweckmäßig erwiesen hat, ist diejenige nach S η a t ζ k e, welche in Chem. Ber., 94, 729 (1961) ausführlich beschrieben ist. In Kürze besteht die Methode nach S η a t ζ k e darin, daß man ein Chromtrioxid-Schwefelsäure-Reagens in Dimethylformamidlösung verwendet. Es wurde gefunden, daß man verbesserte Resultate erhält, wenn man die Oxidationsmethode nach S η a t ζ k e unter Modifikation der verwendeten Reaktionsbedingungen auf die vorliegende Erfindung anwendet. So hat es sich als wünschenswert erwiesen, doppelt so viel Säure einzusetzen als S η a t ζ k e angibt. Die Oxidation unter Verwendung dieses Reagens kann in einem Temperaturbereich von etwa — 10 bis etwa +40⁰C erfolgen. Es hat sich jedoch als besonders vorteilhaft erwiesen, die Reaktion in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 25"C durchzuführen. Die Reaktion kann zweckrnäßigerweise in irgend einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, obwohl es sich gezeigt hai, daß niedere N,N-di-Alkylamide niederer Alkancarbonsäuren, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, ganz be^ sonders geeignet sind.

Die Diketoverbindungen der Formel VlIl können aus den stickstoffhaltigen Keloverbindungen der Formel VII gemäß Schritt (F) von Reaktionsschema A durch hydrolytischen Austausch erhalten werden. Zur Durchführung dieser Reaktion verwendet man zweckmäßigerweise einen Reaktionspartner, welcher reaktive Carbonylfunktionen enthält, wie z. B. Dialkylkelone, wie Aceton, oder eine organische Ketosäure.

wie Brci'i/.iitiUDCii.säufC- odci LäVuiiilsäüie. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure oder HalogenwasserstofTsäuren (z. B. Salzsäure) in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 50 C. Es hat sich jedoch als zweckmäßig erwiesen die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen. Hierbei kann jedes für diese Umwandlung geeignete inerte organische Lösungsmittel verwendet werden; Beispiele für solche Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Stickstoffhaltige Derivate einer allfälligen C-17-Oxogruppe werden unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen ebenfalls in die Öxogruppe zurückverwandell.

Die als Endprodukte erwünschten 3-Oxo-19-nor-/l*-steroide der Formel I können gemäß Schritt (G) vom Reaktionsschema A durch Cyclisation der Diketoverbindungen der Formel VIII erhalten werden. Diese Cyclisation kann nach an sich bekannten Methoden entweder unter basischen oder sauren Bedingungen erfolgen. Die basische Cyclisation kann mit verdünntem Alkalihydroxyd, beispielsweise Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, durchgeführt werden, was sich als besonders zweckmäßig erwiesen hat. Beispiele für Säuren, welche zur Durchführung der Tvclisation verwendet werden können, sind anorganische Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff u. dgl., oder organische Säuren wie niedere Alkancarbonsäuren oder Arylcarbonsäuren und insbesondere Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von 50°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei letzteres bevorzugt ist. Die Reaktion kann in irgend einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, wobei Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bevorzugt sind.

Nach einer Verfahrensvariante können die stickstoffhaltigen Ketoverbindungen der Formel VII gemäß Stufe (E) von Reaktionsschema A direkt in die 3-Oxo-19-nor- !^-steroide der Formel I übergeführt werden. Diese direkte überführung umfaßt säurekatalysierte Hydrolyse und Cyclisation und erfolgt unter Verwendung einer wäßrigen organischen oder Mineralsäure in einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkanol (wie Methanol), in Tetrahydrofuran oder in Dioxan. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels

durchgeführt, obwohl die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist und Temperaturen unterhalb der Rückflußtemperatur ebenfalls in Frage kommen, sofern sie die Durchführung der Reaktion in einem Minimum von Zeit und ohne unnötige Schwierigkeiten gewährleisten. Beispiele für Mineralsäuren sind Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure; Beispiele für organische Säuren sind niedere Alkancurbonsäuren (wie Essigsäure) oder Arylcarbonsäuren und insbesondere Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.

In einem anderen Aspekt umfaßt diese Erfindung gewisse neue Verbindungen, welche im Reaktionsschema A durch die Partialformel IV dargestellt sind, sowie auch die Herstellung dieser neuen Verbindungen gemäß Stufe Ά), wie vorstehend ausführlich beschrieben.

In einer bevorzugten Ausführungsform der verschiedenen verfahrensmäßigen und stoffmäßigen Aspekte der vorliegenden Erfindung ist M ein Rest der Partialformel

(CH₂)_m

oder

Z'

(CH₂)_m

worin Z' Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

OR¹⁰
\ /

C /

R"

Z Carbonyl. C = NR oder eine Gruppe der Formel

OR"

R¹²

R¹" Wasserstoff oder niederes Acyl, R" Wasserstoff oder einen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. R¹² Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R die für Formel V angegebene Bedeutung hai und »ι die Zahl I oder 2 bedeuten.

Weiterhin sind bevorzugte Ausfiihrungsformen diejenigen, worin R² und R³ je Wasserstoff sind, R⁵ Wasserstoff ist, R* OR" ist, wobei R" für

R⁷

-C-R⁸
\

R"

steht, worin R⁷, R⁸ und R* je niederes Alkyh insbe

sondere Methyl bedeuten, R niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy ist, m für die Zahl 1 steht, Z Carbonyl oder

OR¹⁰

R¹·

ist, worin R¹⁰ Wasserstoff und R^u einen niederen aliphatischen KohlenwasserstofTrest, insbesondere niederes Alkinyl bedeutet, und R¹ für Methyl oder Äthyl steht.

Beispiele für Verbindungen der Formel IV sind

2-Methyl-6*,/i-äthyI-2,3,4,6,8,9,9a,9b,10,ll-deca-2« hydrocy clopenta[ 5.6]-naphtho[2.1 -blpyran-

7(6aH)-on:'

naphtho[2,l-b]pyran-7-ol;
2- Met hy l-6a,/i-methy 1-Z3,4,6,8,9,9 a.9 b. 1 ΟΙ l-decahydrocyclopental^.olnaphthofZ.l-b]-pyran-6(6a H)-on.

Beispiele für Verbindungen der Formeln VI und VII sind

6 (3-üxobuiyl!-3a,,.'-äthy!-7 rnethoxyirnino-3-»-äthinyl-3-hydroxyperhydro[3H]benz[e]- indan:

6-(3-OxobutyI)-3a,/i-methyl-3,7-dimethyliminoperhydro[3 H]benz[e]indan:

6-(3-Hydroxybutyl)-3a,/<-äthyl-3'x-äthinyI-3/<-hydroxyperhydro[3H]benz[e]indan-7-on- N.N-dimethylhydrazon;

6-l3-HvdroxybutyI)-3a./i-methyI-3,7-dimethoxyimino-perhydro[3H]benz[e]indan; 6-(3-HydroxybutyI)-3a./<-äthyl-3.7-dimethoxyimino[3 H]ben/[e]indan:

6-(3-O\obutyl|-3a,/i-methyl-3.7-dimethoxyimino-perhydrof3H]bcn/[e]indan

Die im Reaktionsschema A durch die Partialformel II vviedergegebenen Ausgangsprodukte können nach den in dem nachfolgenden Reaktionsschema B dargestellten Methoden erhalten werden. Die hierin nicht spezifisch gezeigten Verbindungen der Formel II können nach jedem Fachmann zugänglichen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können diejenigen Verbindungen der Formel II. worin R^h durch monocyclisches carbocyclische* Aryl substituiertes niederes Alkyl (wie Bcn/yl) ist. ausgehend von demselben Ausgangsmaterial. nämlich 5-Chlor-2-pentanon. welches zur Herstellung der übrigen Derivate der Formel II verwendet wird, erhalten werden So wird das 5-Chlor-2-pentanon /u S-Chlor-z-pentanol reduziert, welches seinerseits mit einem Bcnzylhalogenidi vorzugsweise dem Bromid, in benzolischer Lösung in Gegenwar: einer Base, zweckmäßigerweisc Natriumhydrid, umgesetzt wird. Das erhaltene 5-Chlor-benzyloxy-pentan wird dann in Analogie zu den nachstehend beschriebenen Methoden in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt. In ähnlicher Weise erhält man Verbindungen der Formel II, worin R'' Acyl ist.

909 624/69

17 18

Die Verbindungen der Formel II, worin R" Wasser- In den nachfolgenden Beispielen, welche die Er-

stoff ist, können ausgehend von den entsprechenden findung erläutern, ihren Umfang aber nicht einschrän-

Verbindungen, worin R" Acyl ist, durch alkalische ken sollen, sind alle Temperaturen in Celsiusgraden

Hydrolyse nach an sich bekannten Methoden er- angegeben,

halten werden. 5

Reaktionsschema B

L-C₄H₉

CH₂=CH-CH₂-MgCl

O-t.-QH₉

0-1.-C₄H₉

HaSO₄

HiSO₄

OH

0-1.-C₄H₉

0-1.-C₄H₉

0-1.-C₄H₉

Cr₂O₃

Chromsäure

Q-L-C₄H₉

NaOH

1.-C₄H₉-O

14,Ig ',±)'6-(3-tert.-yyy
^S.S^a.Qb-hexahydro- I H-benz[e]indcn-3,7(2H, 3 a H)-dion werden in Benzol gelöst, mit 0,6 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rückfluß während 4'/2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff bei 4^<J im Dunkeln in üblicher Weise aufgearbeitet, und man erhält (i^-Methyt-oa^-äthyl· 2,3,4,6,8,9^,90,10,11-decahydro-cyclopenta[5,6]naphtho[2,l-b] - pyran - 7-(6a H)-OIi. Eine zweimal aus Hexan umkrislallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 109*—116°.

Das Ausgangsmatcriat kann wie folgt hergestellt Werden:

1.-C₄H₉O

Beispiel I

A. 71,5 g S-Chlor-2-pentanon wird in 25OmI Äther gelöst und bei -40" innerhalb von 50 Minuten zu einer Aufschlämmung von 12 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer weiteren halben Stunde bei -30" gerührt und dann mit 115 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung versetzt. Der Festkörper wird abfillriert und mit Äther gewaschen. Beim Entfernen des Äthers im Vakuum erhält man 5-Chlor-2-pentanol.

B. 238g 5-Chlor-2-pentanol werden in 500ml Methylenchlorid gelöst und dann zu einem Gemisch von 24 ml konzentrierter Schwefelsäure in 50OmI Methylenchlorid gegeben. Hieraufgibt man 1 !flüssiges

Isobutylen zu und läßt das Gemisch während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man 5-ChIor-2-terl.-butoxy-pentan.

C. 10 g metallisches Magnesium-werden mit dem aus einem Jodk. istall entwickelten Dampf aktiviert und dann mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bedeckt. Dann gibt man 5 Tropfen Dibromäthan zu und rührt das Gemisch unter Rückfluß während 15 Minuten. Hierauf gibt man zu dem Gemisch 5-ChIor-2-tert.-butoxy-pentan in zwei Schritten, nämlich wie folgt:

Um die Reaktion in Gang zu setzen gibt man zu dem Gemisch 20 ml einer Lösung des Chloräthers (63,5 g/250 ml). Nachdem die Reaktion eingesetzt hat (was 15 Minuten bis 24 Stunden dauern kann) gibt man die übrigen 230 ml der obigen Lösung innerhalb einer Stunde zu. Hierauf wird da? Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und durch Filtration von f-estkürpern befreit.

Die erhaltene Grignard-Lösung wird bei -25 zu einer Lösung von 39 g frisch destilliertem Glycerinaldehyd in 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach i5minütigem Rühren bei — 25^r während einer Stunde bei 0 gehalten. Hierauf gibt man 650 ml einer 20%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu und stellt das pH durch Zugabe von 100 ml 1 n-Salzsäure auf 4 ein jo Durch Extraktion mit Äther erhält man 91 g 6-(4-tert.-Butoxy)-2-tetrahydropyranol als öliges Rohprodukt. Zur Reinigung rührt man das Rohprodukt mit 650 ml einer 20%igen Natriumsulfitlösung und stellt das pH mittels Eisessig auf 6.5 ein. Hierauf wird das pH durch r> Zugabe von 20%iger wäßriger Nat riumh>drox ν dlÖMing auf 7.5gebracht.Nach weiterem Istündigem Rühren bei 40 wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen des Äthers im Vakuum erhält man reines 6-(-+-tert.-Butoxy)-2-tetrahydropyranol.

D. 4,6g 6-(4-tert.-Butoxy)-2-tetrahydropyranol werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelost und langsam innerhalb von 20 Minuten bei 0 zu einer Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt 4-. man 200 ml Äther und dann 100 ml einer 20%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung /u. Durch Extraktion mit Äther erhält man 3.7-Dihydroxy-l I-tert.-butoxydodec-1-en als wachsartigen Festkörper.

F. 41.3 g 3.7 - Dihydroxy - 11 - tert. - butoxydodex- -,0 1-en werden in Benzol gelöst und zu einer Aufschlämmung von 320 g aktiviertem Mangandioxid in 1600 ml Benzol, enthaltend 120 ml Diäthylamin. gegeben. Das Gemisch wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Filtration von Fest- y-, körpern befreit. Beim Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum cihält man ein schwach braunes öl Man nimmt dieses öl in Äther auf, extrahiert mit 1 n-wäßriger Salzsäure und versetzt hierauf den sauren Extrakt mit Natriumhydroxyd. Durch Extraktion mit Äther ω und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(2Oiathylaminoäthyl) - 6 -(4 - tert. - butoxypentyl) - 2 * tetra* hydropyranol.

F. Zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von 22 g 2-Äthylcyclopentan-l,3-dion in 440 ml Xylol, enthaltend 220 ml Essigsäure, gibt man 42,2 g 2-(2-Diäthylaminoäthyl) - 6 ■ ?4 - tert. - butoxypentyl) - 2 - letrahydfopyfanol. Das Gemisch wird während einer Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Waschen mit Wasser von der Essigsäure befreit. Man entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und erhält rohes 3-(4-tert.-Butoxypenty!)-6a/; - äihvl - 2,3.5,6,6a,8 - hexahydrocyclopenta[f]ri]-benzopyran-7(l H)-on als schwach rotes öl. Durch Chromatographie an 1,2 kg Aluminiumoxid (Aktivität III, neutral) erhält man 38,8 g reines Material.

G. Eine Lösung von 8,6 g 3-(4-tert.-Butoxypentyl|- 6a₍; - äthyl - 2.3.5,6,6a,8 - hexahydrocyclopenla[f][ 1 ]-benzopyran-7(I II)-on in 80 ml Äther wird bei - 10 zu 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 20 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung zu. Die Festkörper werden dann abfiltriert und mit 150 ml Äther gewaschen. Beim Entfernen der LösungsmittelimVakuumerhältman3-(4-tert.-Butoxypentvl - 6a/i - äthvl - 2.3.5.6.6a.8 - hexahydrocvclopenta[f}il]benzopyran-7(l H)-ol. welches durch Lmkristahsieren aus Hexan gereini^. wird und dann bei 71 74 schmilzt.

H. 5.3 g 3 - (4 - tert. - Butoxypentyl) - 6a . - äthyl-2,3.5.6.6a.8 - hexahydrocyclopentafntHben/opyran-7[lH]-ol werden in lOOml Toluol, enthaltend"l.5 g eine? Palladiumkatalysators (auf Kohlei gelöst und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird (was nach Aufnahme von 1.05 Mol Wasserstoff der Fall ist) Hierauf filtriert man vom Festkörper ab. entfernt die Lösungsmitte! im Vakuum und erhält öliges 6a.9a - trans - 3 - (4 - tert. - Butoxypentyl) - 6a,; - äthyl-2.3.5.6.6a 8.9.9a - octahydrocyclopenta[f][ l]benz'opyran-7(I Hl-ol. welches sich bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten als reines Produkt erweist.

I. 35.9g 6a.9a -trans- 3 -(4- tert - Butoxypentyl I-6a,; - äthyl - 2.3.5.6.6a.8.9.9a - oclahvdrocvclopenta-[f][l]benzopyran-7(l H)-ol werden in 700 m. Aceton gelöst und mit 200 ml 3n-wäßnger Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wird während 2 Tagen bei l.aumtemperatur stehengelassen. Man verdünnt mit Natriumchloridlösung, extrahiert mit Äther, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält ein Gemisch von 6a.9a -trans- 3 -(4- ten. - Butoxypentyl I-6a,; - äthyl - perhydrocyclopenla[lj{ l]benzopyran-4a.7-diol und 3a.7a-trans-4-(7-tert ■ Butoxy-3-hydroxyoctyll - 7a/; - äthyl - perhydroindan - 1.5 - dion

J. 4.65 g des in Stufe I erhaltenen rohen Gemischs werden in 200 ml Aceton gelöst, mit 10 mlC'hromsäurelösung nach Jones versetzt und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumchloridlösung verdünnt UPf⁴ mit Äther extrahiert. Beim Entfernen des Losungsmittels im Vakuum erhält man 3a.7a-trans-4-(7-tert-Butoxy-3-oxoo^-;yl)-7a,.-äthy1-perhydr.> n<ian-1.5-dion als öl. welches bei der dünnschichtchromatisch:n Untersuchung lediglich einen Flecken zeigt.

K.25.4 g 3a.7a-trans-4-(7-tert.-Butoxy-3-oxooctyil·- 7a,.-äthyl-per.iydroindan-1.5-dion werden in 70ml tert.-But/lalkohol gelöst und zu 25OmI tcrt.-Butylalkohol gelöst und zu 250 ml tert.-Butylalkohol. enthaltend 1 g pulverisiertes NatriuMhydroxyd, gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 55" während einer Stunde gerührt, dann abgekühlt, mit Natriumchloiidlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Man entfernt die Lösungsmittel im Vakuum, chromatographiert an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität III) und erhält bei der Elution mit Gemischen

Von Äther und Petroläther (15—25%) reines 10 - (3 - tcrt. - Butoxybutyl) -18 - methyl -19 - nor - desA-androst-9-en-5,I7-dion, welches auch als 6-(3^tcrt.^ Buloxybulyl) - 3a/; - äthyl - 4,5,8,9,9a,9b - hexahydro-III-benz[e]indcn-3,7(2H₍3aH)-dion bezeichnet werden kann. Eine Probe des erhaltenen klaren Öls wird im Kugclrohr destilliert und zeigt einen Siedepunkt von 18070,05 mm.

Beispiel 2

33,3g rohes ( * )- 2- Methyl - 6a// -älhyl - 2.3.4.6.S-9,9a. 9b, 10,11 - dccahydrocyclopcnta[5,6]naphlho-[2,1-b]pyran-7(6a H)-on in 300 ml Toluol werden mit 5 g eines Palladium-Katalysators (auf Kohle) und 2,5 ml Triäthylamin versetzt und dann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis kein weiterer Wasserstoff mehr abgenommen wird (2,81; über Nacht). Man filtriert die Festkörper ab. enlfernl die Lösungsmittel im Vakuum und erhält (f )-2-Methyl - 6a/; - äthyl - 2,3,4.4b.5,6.8.9.9a.9b.lO.l I - dodccahydrocyclopenta[5,6]naphtho[2,l-b]pyran-7(6a H)-on als öl. Bei dem erhaltenen Produkt handelt es sich um ein Gemisch der beiden C₂-[someren im Verhältnis 1:1. Eine zweimal aus Hexan umkristallisicrlc Probe schmilzt bei 111 -115 . Durch mehrmaliges Kristallisieren aus Hexan erhält man ein bezüglich des einen isomcien angereichertes (85%) Produkt vom Schmelzpunkt 118 122'.

Beispiel 3

600 ml flüssiges Ammoniak werden während 45 Minuten mit trockenem, durch eine auf - 72 abgekühlte Kühlfalle geleitetem Acetylen gesättigt und dann unter weiterem Durchleiten von Acetylen mit 3 g metallischem Kalium versetzt. Dieses Gemisch wird während weiterer 30 Minuten gerührt und dann innerhalb von 20 Minuten mit 8 g rohem ( ± )-2-Methyl-6a,f-äthyl-2,3.4.4b.5,6.8.9.9a.9b.l0,l 1 -dodecahydrocyclopcnta-[5,6]naphtho[2,l-b]-pyran-7(6a H)-on (Schmelzpunkt 118 122"), gelöst in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran, versetzt. Hierauf wird das ganze Gemisch während weiterer 2 Stunden gerührt. Dann gibt man 40OmI Äther zu und läßt die Hälfte des Ammoniaks abdampfen. Hierauf gibt man 20 g festes Ammoniumchlorid und 15 Minuten später 180ml Wasser zu. Man stellt die Acetylenzufuhr ein und arbeitet das Produkt in üblicher Weise mit Äther auf. Durch Kristallisation des Produkts aus Hexan erhält man reines ( t )-2-Methyl-6a,.-äthyl-7\-äthinyl-2.3.4.4b-5.6.6a, 7.8.9.9a. 9b. 10.11 - tetr'adecahydrocyclopenta-[5.6]naphtho[2.1-b]pyran-7-oI vom Schmelzpunkt 138 !43 .

Analyse für C₂₁H₃₀O₂:

Berechnet ... C80.21: H9,62:

gefunden C 80.19: H 9.48:

IR-Banden bei 3600 (-OH). 3300 (H- C = C-) 1675 cm"¹ (O—C = C).

Das Ausgangsprodukt kann wie in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 beschrieben oder auch wie folgt hergestellt werden:

A. Das gemäß Schritt K in Beispiel 1 erhaltene 6-(3-tert.-ButoxybutyI)-3a/f-äthyI-4,5,8,9,9a,9b-hexahydro-1 H-benz[e]inden-3.7(2H,3aH)-dion wird in 50 m! Äthanol gelöst und mit 0,3 in! Triethylamin und 100 mg eines Palladiumkatalysators (5% auf Kohle) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahmc hydriert. Man filtriert von den Festkörpern ab. entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und erhält I0-(3-tcrt.-Butoxybulyl)-18-methyl-l9-nordcsA-androstan-5,17-dion, welches bei der dünnschichlchromalographischcn Analyse lediglich einen Flecken zeigt.

B. 500 mg 10-(3-tert.-Butoxybutyl)-l8-mcthyll9-nor-dcsA-androstan-5,17-dion werden in 25 ml Benzol, enthaltend eine Spur p-Toluolsulfonsäurc.

ίο gelöst. Man erhitzt das Gemisch während 2'ί Stunden am Rückfluß, wäscht dann die Säure mittels sväßriger Natriumbicarbonallösung aus der organischen Phase aus und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum. Man löst den Rückstand in Hexan und erhält durch Kristallisation reines (± )-2-Methyl-6a/(-äthyl-2,3,4,4^5,6,8.9,93,9^10,11 -dodecahydrocyclopcnta[5,6]naphtho[2,l-b]pyran-7(6aH)on vom Schmelzpunkt 111 115 .

Beispiel 4

'

1,5 g( t )-2-Methyl-6a.f/-äthyl-7x-äthinyl-2,3.4,4b-

5,6,6a, 7,8,9,9a, 9b. 10,11 - tetradecahydrocyclopenta-[5,6]naphtho[2,l-b]-pyran-7-ol werden in 5 ml Pyridin, enthaltend 0,25 rnl Wasser, gelöst und mit I g

Mcthoxyaminhydrochlorid versetzt. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur (ein Flecken bei der Diinnsdvchtchromatographie) versetzt man das Gemisch mit Natriumchloridlösung und extrahiert das organische Material mit Methylenchlorid. Der

jo organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man (±)-6-(3-Hydroxybutyl)-3a/;-äthyl-3\-äthinyl-3-hydroxy - 7 - methoxyimino - perhydro[4 H]benz[c]indan als Festkörper erhält. Bei der Kristallisation einer

j5 Probe dieses Materials aus Isopropyläther erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 163 165'. Analyse für C₂₂Hj₅NOj:

Berechnet ... C 73,09; H 9,76: N 3,87; gefunden .... C 73.23; H 9,81; N 3,81.

Beispiel 5

Man versetzt eine Lösung von 1 g Chromtrioxid in 10 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 3 ml Dimethylformamid und gibt das Ganze bei 5" zu einer Lösung von 1 g rohem (+ )-6-(3-Hydroxybutyl)-3a/f-äthyU 3 \ - äthinyl - 3 - hydroxy - 7 - methoxyimino - perhydro-[3 H]benz[e]-indan in 10 ml Dimethylformamid. Hierauf wird das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und während einer Stunde gerührt. Man gibt Methylenchlorid und wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung und 10 ml einer 2%igen wäßrigen Natriumbisulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man (± )-6-(3- Oxobutyl)-3a,//-äthyl-7-methoxyimino-3t -äthinyl -3 - hydroxy-perhydro-[3 H]benz[e]indan

als glasartigen Festkörper erhält.

Beispiel 6

140mg (±)-6-(3-Oxobutyl)-3a,/f-äthyl-7-methoxyimino - 3\ - äthinyl - 3 - hydroxyperhydro[3 H]-benz[e]indar. (erhalten durch chroniatographische Reinigung des glasartigen Rohprodukts) werden in 5 ml Chloroform gelöst, mit Lävulinsäure in 5 ml 1 n-Salzsäure (9:1) versetzt und während 48 Stunden

bei Raumtemperatur gerührt (anschließend Dünnschichtcliromatographie). Man versetzt das Gemisch mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Beim Entfernen der Lösungsmittel iiti Vakuum erhält man (±) - 6 - (3 - Oxobutyl) - 3a,// - äthyl -_ 3,\ - äihinyl-3-hydroxyperhydro£3H]benz[e]indan-7-on als Öl. Bei Verwendung von Brenztraubensäure erhält man das gleiche Resultat. Das erhaltene Material konnte nicht zur Kristallisation gebrächt werden und zeigt bei der Dünnschichtchromato{<raphic lediglich einen Flecken.

Beispiel 7

a) 128 mg rohes ( t )-6-(3-()xobulyl)-la./f-a'tliyl-3% -äthinyl - 3 - hydroxyperhydro[3H]benz[e]indan-7-on in 5 ml Benzol, enthaltend 25 mg p-Toluolsulfonsäure, werden wählend einer Stunde am Rückfluß crhiizi (überwachung durch DuiiiiscnicnichrnmaU)-graphie). Durch Verdünnen mit einer weiteren Portion Benzol. W-'schen mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man einen halbfesten Rückstand, kristallisation aus Methylenchlorid Isopropyläthcr liefert ( ± )-13/(-Äthyl-17\-äthinyl-17-hydroxy-gon-4-en-3-on als Festkörper vom Schmelzpunkt 198 bis 201°. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Hexan Aceton erhöht den Schmelzpunkt auf 204- 206'.

b) Dieselbe Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden: 430 mg rohes ( t )-6-(3-OxobutyD- j₀ 3 a,// -äthyl - 7 - methoxyimino - 3·λ - äthinyl - 3 - hydroxyperhydro[3H]benz[e]indan in 15 ml Methanol werden mit 7,5 ml 4 η-wäßriger Salzsäure versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid isoliert, und man erhält einen y, fast weißen Festkörper, welcher an Kiesclgel (0,2 bis 0,5 mm mesh) Chromatographien wird. Elution mit Gemischen von Essigester und Benzol (5%, 10% und 20%) liefert ein Produkt, welches im Dünnschichtchromatogramm lediglich einen Flecken zeigt und bei 185—195' schmilzt. Kristallisation aus Hexan/ Aceton gibt mit Mutterlaugenmaterial reines (±)-13/i-ÄthyI-17\-äthinyl-17-hydroxy-gon-4-en-3-on.

Beispiel 8

45

I g ( ± )-2-Methyl-6a,/i-äthyl-7x-äthinyl-2,3,4,4b- · 5,6,6a, 7,8,9,9a, 9b, 10,11 - tetradecahydrocyclopenta-[5,6]naphtho[2,l-b]pyran-7-ol in 5 ml Pyridin enthaltend 0,1 ml Wasser und 0,5 g Ν,Ν-Dimethylhydrazin, wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Aufarbeitung des organischen Materials und Isolierung mit Methylenchlorid liefert (±) - 6 - (3 - Hydroxybutyl) - 3a,// - äthyl - 3x - äthinyl-3//-hydroxyperhydro[3H]benz[e]indan-7-on-N,N-di- methylhydrazon.

Beispiel 9

60

(±) - 6 - (3 - Hydroxybutyl) - 3a// - äthyl - 3a - äthinyl-3//-hydroxyperhydro[3H]benz[e]indan-7-on-N,N-dimethylhydrazon wird nach den in Beispiel 5,6 und 7a beschriebenen Verfahren in (±)-13//-Äthyl-17«-äthiny!-17-hydroxy-gon-4-3-on übergeführt, wobei man als Zwischenprodukte (± )-6-(3-Oxobutyl)-3a,/Z-äthyl-3λ - äthinyl - 3 - hydroxyperhydro[3H]benz[e]indan-7-on-N,N-dimethylhydrazon und (±)-6-(3-Oxobutyl)-3a/i - äthyl - 3.\ - älhinyl - 3 - hydroxypcrhydro[3 H]-benz[e]indiln-7-on erhält.

Beispiel 10

10g ( ±) - 6 - (3 - tcrl. - Butoxybutyl) - 3a// - methyl-4,5,8,9,9a,9 b - hexahydro -1 H - benz[e]inden - 3,7(2 H-3a HJdion werden in 300 ml Benzol, enthaltend 500 mg p-Toluolsulfonsäufe, gelöst und während 3'/i Stunden zum Rückfluß erhitzt, Nach dem Abkühlen Wascht man das Rcaktiönsgefnisch mit wäßriger Natriumbicarbonallösung. entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und erhäfl ( t )-2-Methyl-6a/f-methyl-2,3,4,6.8-9,9a.9b,10,ll - decahydrocyclopenta[5,6] - naphtho-[2,l-b]pyran-7(6aH)-on als öl, welches im Infrarotspektrum Banden bei 1735 (Cyclopentanon) und 1645 cm ¹ (Dicnoläther) zeigt. Das U.V.-Spcktrum zeigt ein )._max von 249 m<i U_mttx 17 500).

DctS rtüSjjcifigSpfOuüKi Kann WiC lOigt uCr^CStCiii

Werden:

A. 28g ( t )-2-(2-Diäthylaminoälhyl)-6-(4-tert.-butoxypcntyl)tetrahydropyran - 2-oI (hergestellt gemäß Stufe E von Beispiel I), gelöst in 140 ml Xylol, werden zu einem Gemisch von 13,7 g 2-MethyIcyclopenlan-l,3-dion, 280ml Xylol und 140ml Essigsäure gegeben und während 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und wäßriger Nalriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel und Chromatographie an 870 g Aluminiumoxid (neutral. Aktivität III) erhält man reines (±)-3-(4-terl.-Buloxypentyl)-6a/i - methyl -1,2,3,5,6,6a - hexahydrocyclopenla[f][l]-benzo-7(8 H)-on als öl.

Berechnet
gefunden .

Das Ultravioletspektrum

C 76,27; H 9,89;
C 76,47; H 10,03.

zeigt einen ).„_mx von

B. 23,1 g( ±)-3-(4-tert.-Butoxypentyl)-6a/(-methyl-1,2,3,5,6,6a - hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8 H)-on werden in 464 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei —10" zu einer Aufschlämmung von 4,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 232 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird während weiterer 45 Minuten bei 0° gerührt und dann mit Wasser versetzt. Man filtriert von den Festkörpern ab, entfernt die Lösungsmittel und erhält ( ± )-3-(4-lert.-Butoxypentyl) - 6a// - methyl - 1,2.3,5,6,6a,7,8 - octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7/Z-ol. Eine Probe des erhaltenpn Produkts wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 97—10Γ.

Berechnet
gerunden .

C75,78; H 10,41;
C 76,01; H 10,28.

C. 22,5g (±)-3-(4-tert.-Butoxypentyl)-6a/Z-methyl - l,23,5,6,6a,7,8 - octahydrocyclopenta[f][l]-benzopyran-7//-oI werden in 450 ml Toluol gelöst, mit 3,4 g eines Palladiumkatalysators (5% auf Kohle) versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Aufnahme eines Mols Wasserstoff filtriert man von dem Festkörper ab, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und erhält (± )-3-(4-tert.-Butoxypentyl) - 6 a/Z - methyl - 1 .Z3.5,6,6a.7,8,9,9 a - decahydrocycIopenta[f][l]benzopyran-7//-ol als schwach gelbes öl. Eine Probe wird an Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) chromatographiert und liefert ein

analysertreincs Produkt, welches keine nennenswerte U.V.-Absorption zeigt.

Berechnet
gefunden .

C 75,38; H 10,93;
C 75,15; H 10,93.

Berechnet
gefunden .

C 72,49; H 9,95;
C 72,21; H 10,00.

Beispiel 11

Man löst 8 g (± )-2-Methyl-6a/i-methyI-2,3,4,6,8-9, 9a, 9b, 10, II - decahydrocyclopenta[5,6]naphtho-[2,l-b]pyran-7(6aH)-on in 200 ml Toluol, enthaltend 1,5 ml Triäthylamin und 1,5 g Palladium auf Kohle (5%), und hydriert bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis ein MoI Wasserstoff aufgenommen ist. Man filtriert von den Festkörpern ab, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und erhält (±)-2-Mefhyl-6a/f-methyl-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,l l -dodecahydrocyclopenta[5,6]naphtho[2,l -b]pyran-7(6a H)-on als öl. Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral. Aktivität III) liefert ein reines Produkt.

Das I. R.-Spektrum (Chloroform) zeigt Banden bei 3625 (OH) und 1680 cm ~' (Enol-äthcr).

D. 22,1 g(i)-3-(4-terl.-Butoxypcntyl)-6ii/i-mcthyll,2,3,5,6,6a,7,8,9,9il-decahydrocyclopenta[r][l]benzopyran-7/f-ol in 220 ml Aceton v/erden mit 110 ml 1 n^wüßriger Schwefelsäure versetz! und während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man entfernt den größten Teil des Acetons bei 35 im Vakuum und isoliert das organische Material mit Äther. Beim Entfernen des Äthers erhält man ( ί )-3-(4-lerl.-Butoxypentyl)-6a/)-methyl-perhydiOcyclopenta[r][nbcnzopyran-4a,7/i-diol als glasartigen Festkörper. Eine Probe wird an Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) üiiiuiiiuiugi'upi'iicfi und iicfcfi ciii Piudüki, weiches im Infrarotspektrum Banden bei 3625cm"¹ (OH) und 1200 cm"¹ (O-t-Butyl) aber keine Enolälher-Bande zeigt.

E. 17.4g( f )-3-(4-terl.-Butoxypentyl)-6a//-mcthylpcrhydrocyclopenta[f][l]bcnzopyran-4a,7//-diol, gelöst in 700 ml Aceton, werden auf 15" gekühlt und innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 12,7 g Chromtrioxid in 63,5 ml wäßriger Schwefelsäure versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur isoliert man die Produkte mit Benzol und erhält ( t) - trans - 4 - (3 - Oxo - 7 - tert. - butoxyoctyl) - 7a/i - methyl-perhydroindan-l,5-dion als öl.

Eine Probe wird einer Molekulardestillation unterworfen (bis Sdp. 195 205 0,01 mm) und zeigt dann im Infrarotspektrum Banden bei 1735 (Cyclopentanon), j 708 (Cyclohexanon und Alkylketon) und 1200 cm ' (O-t-Butyl).

F. 13,8 g( t)-trans-4-(3-Oxo-7-lert.-butoxyoctyl)-7a/i-methyI-perhydroindan-I,5-dion, gelöst in 38 ml tert.-Butylalkohol, werden uftter Stickstoff zu einer Lösung von 544 mg Natriumhydroxyd in 136 ml tert.-Butylalkohol gegeben. Das Gemisch wird während einer Stunde bei 55" gerührt und dann mit 1 ml Essigsäure versetzt, worauf das organische Material mit Benzol isoliert wird. Beim Entfernen des Benzols im Vakuum erhält man (± )-6-(3-tert.-Butoxybutyl)-3a// - methyl - 4,5,8,9,9a,9b - hexahydro -1 H - benz[e]-inden-3,7-(2H,3aH)-dion als hellgelbes öl. Das Produkt zeigt eine starke U.V.-Absorption, ?._max 247ηΐμ (f_max 13 000) und charakteristische Banden im Infrarotspektrum bei 1730 (Cyclopentanon) und 1660 und 1600 cm"¹ (Cyclohexanon).

Berechnet
gefunden .

C 78,98; H 9,42;
C 78,79; H 9,55.

Das Infrarolspektrumzeigt Banden bei 1740 (Cyclopentanon) und 1680 cm"¹ (Etiol-äther).

Beispiel 12

747 mg (-fc)-;

9,9a,9b,IO,l I - dodecahydrocyclopcnta[5,6]naphtho-[2,1-b]pyran-7(6a H)-on (Gemisch der beiden möglichen Cyisomcren im Verhältnis 1:1) in 4 ml Pyridin werden mit 0,1 ml Wasser und 500 mg Mcthoxyamin-hydrochlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man verdünnt mit Mcthylenchlorid, extrahiert mit Natriumchloridlösung,

C'tlifci [li das LuSüngSiTiitiCi iiTi Vüii'uürn l!Pnj ΟΓιιίϊιί

954mg( t )-6-(3-Hydroxybulyl)-3a,/f-melhyl-3.7-dimcthoxyimino-perhvdro[3 H] benz[c] indan. Man Chromatographien an 50 g Kieselgel (0,2 -0.5 mm mesh) und cluiert mit Mischungen von Essigesler und Benzol (10%, 20%) ein reines Produkt, welches nicht kristallisiert.

Das Ausgangsprodukt kann wie in den vorstehenden Beispielen 10 und 11 beschrieben oder auch wie folgt hergestellt werden:

Man löst 1,5 g ( ± )-6-(3-tert.-Butoxybutyl-3a,i-methyl - 4,5,8.9,9a,9b - hexahydro - I H - bcnz[e]inden-3.7-(2H,3aH)-dion in 25 ml Äthanol, enthaltend 0.15 ml Triäthylamin und 200 mg Palladium auf Kohle (5%), und hydriert bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriert von den Festkörpern ab, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und erhält raccmischcs 6 - (3 - tert. - Butoxybutyl) - 3 a/i - methylperhydrobenz[e]inden-3,7-dion als öl, welches im Infrarotspektrum Banden bei 1735,1705 und 1200 cm"¹ zeigt. Dieses Material wird in 25 ml Benzol, enthaltend 100 mg p-Toluolsulfonsäure, aufgenommen um' während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wäscht man das Reaktionsgemisch mit Natriumchloridlösung, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum.filtriertdenRückstanddurcheincAluminiumoxid (neutral. Aktivität III) enthaltende Säule und erhält reines ( t )-2-Methyl-6a^-methyl-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a-9b,IO,ll -dodecahydrocyclopenta[5,6]naphtho[2,l-b]-pyran-7(6aH)-on.

Beispiel 13

640 mg (±) - 6 - (3 - Hydroxybutyl) - 3a/i - methyl-3,7-dimethoxyifnonoperhydro[3 H]benz[e]indan in 30 ml Xylol werden mit 3 g Silbercarbonat auf Celit versetzt und während einer Stunde unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt (anschließend Dünnschichtchromatographie). Die Festkörper werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Beim Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man ein öl, welches bei der Kristallisation aus Hexan reines (± )-6-(3-Oxobutyl) - 3a,/i - methyl - 3,7 - dimethoxyiminoperhydro-[3 H]benz[e]indan vom Schmelzpunkt 110—111° liefert.
Analyse für C₂₀H₃₂N₂O₃:

Berechnet ... C68,93; H9,26; N8,04;

gefunden.... C69,09; H9,24; N8,14.

29
Beispiel 14

107 mg ( ±) - 6 - (3 - Oxobutyl) - 3a,// - methyl - 3,7 - dimcthoxyimino*perhydro[3H]benz[e]indan in 5 ml Methanol werden mit 1 ml 6n-Salzsäure versetzt und während 2'/₂ Stunden am Rückfluß erhitzt (anschließend üünnschichlchromatographic). Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlüsung aufgearbeitet. Beim Entfernen der organischen Lösungsmittel im Vakuum erhält man ein Rohprodukt, welches bei der Kristallisation aus Aceton/Hexan ( ± )-l 9-Norandrost-4-en-3,17-dion liefert.

Beispiel 15

3 g 2 - Methyl - 6a/f - methyl - 2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b-10,11 - dodecahydrocyclopenta[5,6]naphtho[2,l-b]-pyran-7(6a H)-on in 20 ml Äther werden bei 10' zu einer Aufschlämmung vein 600 mg Liihiumaiuminiumhydrid in 25 ml Äther gegeben. Nach lstöndigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man Wasser zu und filtriert von den Festkörpern ab. Beim Entfernen der Lösungsmittel erhält man (±)-2-Methyl-6a/f-mcthyl-2,3,4,4b. 5,6,6a, 7,8,9,9a. 9b, 10,11 - letradccahydrocyclopenta[5,6]naphtho[2,l-b]pyran-7/i-ol in Form eines glasartigen Festkörpers, welcher im Infrarotspektrum Banden bei 3600 (OH) und 1680 cm ' (Enol-äther) zeigt.

Beispiel 16

Man löst 837 mg (-)-2-Methyl-6a/J-mcthyl-2,3.4.4b, 5,6,6a. 7,8,9,9a, 9b, 10,11 - tetradecahydrocyclopenta[5,6]naphtho[2,l-b]pyran-7-^-ol (Gemisch der beiden C₂-Isomeren im Verhältnis 1 : 1) in 5 ml Pyridin, enthaltend 500 mg Methoxyamin-hydrochlorid und 0,2 ml Wasser. Nach 48stündigem Stehen bei Raumtemperatur (das Dünnschichtchromatogramm zeigt nach 24 Stunden keine Veränderung) werden die Produkte mit Methylenchlorid und Natriumchloridlösung isoliert. Beim Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man ein öl, welches an 60 g Kieselgel (0,2—0,5 mm mesh) chromatographiert wird. Elution mit Gemischen von Essigester und Benzol (30%--75%) liefert ( ± )-6-(3-Hydroxybutyl) - 3a,ff - methyl - 3f/ - hydroxy - 7 - methoxyiminoperhydro[3H]benz[e]indan als glasartigen Festkörper.

Beispiel 17

417 mg ( ± ) - 6 - (3 - Hydroxybutyl) - 3a,(( - methyl-3/i-hydroxy-7-methoxyimino-perhydro[3H]benz[e]-indan in 5 ml Dimethylformamid werden mit einem Gemisch von 500 mg Chromtrioxid, 0,25 ml Schwefelsäure und 5,5 ml Dimethylformamid versetzt und während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen (anschließend Dünnschichtchromatographie). Man verdünnt mit Wasser, gibt gesättigte Natrium-

bicarbonallösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid und erhält das rohe Diketon als öl. Man löst dieses Material in 15 ml Methanol,enthaltend 7,5 ml 4n-Salzsäure, und erhitzt während 2 Stunden am Rückfluß (überwachung durch DünnschichtchroTiaiogVaphie). Man verdünnt mit Natriumchlofidlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und erhält (±)-19-Nor-androst-4-en-3,17-dion als öl. Durch Chromatographie an Kieselgel (0.2—0,5 mm mesh) und Elution mit Gemischen von Essigesler und Benzol (10%, 20%) erhält man einheitliches Material vom Schmelzpunkt 145 bis 155". Kristallisation aus Methylenchlorid/Isopropropyläther liefert reines (±)-19-Nor-androsl-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 155 157°.

Beispiel 18

( ± )-2-Methyl-6a,/i-methyl-2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b-10, Il - dodecahydrocyclopenta[5,6]naphtho[?.l - b]-pyran - 7 jöa H)- on wird nach dem in Beispiel 3 beschriebcncn Verfahren in ( ± )- 2- Methyl - 6a,f< - methyl-7 % -ä thinyl -2,3,4,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b, 10,11 - letradecahydrocycIopcnta[5,6]naphtho[2,l-b]pyran-7-ol übergeführt.

Beispiel 19

980mg ( ±)-2-Methyl-6a,/f-methyl-2,3,4.4b,5,6,8-9,9a,9b,10,l I -dodecahydrocyclopenta[5,6]naphtho-[2.1-b]pyran-7(6a H)-on werden in 5 ml Pyridin. enthaltend 0,1ml Wasser und 550 mg Hydroxylaminhydrochlorid. während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Extraktion mit Methylenchlorid liefert ( ± ) - 6 - (3 - Hydroxybutyl) - 3a,/< - methylperhydro[3H]benz[e]indan-3,7-dion-bis-oxim als öl.

Bei

20

spiel

Man löst 700 mg( ± )-6-(3-Hydroxybutyl)-3a,//-methylperhydro[3 H]benz[e]indan-3,7-dion-bis-oxim in Benzol, enthaltend 4 ml Methyläthylketon und 700 mg Aluminiumisopropylat, ind erhitzt während 24 Stun- -to den am Rückfluß. Man versetzt das Gemisch mit wäßriger Sodalösung und isoliert das entstandene (± ) - 6 - (3 - Oxobutyl) - 3a,/i - methyl - perhydro [3 H]-benz[e]indan-3,7-dion-bis-oxim mit Methylenchlorid.

Beispiel 21

Das gemäß Beispiel 2 erhaltene (± )-2-Methyl-6a,( - äthyl - 2,3,4,4b,5,6.8,9.9a,9b, 10,11 - dodecahydrocyclopenta [5,6] naphtho [2,1 - b] pyran - 7 (6a H) - on

so wird nach den in den Beispielen 12,13 und 14 beschriebenen Verfahren in 13-ff-Äthyl-gon-4-en-3.17-dion übergeführt, wobei man als Zwischenprodukte (±)-6-(3-Hydroxybutyl)-3afi-äthyl-3,7-dimethoxyimino-perhydroPH]-benz[e]-indan und (±)-6-(3-Oxobutyl) - 3aft - äthyl - 3.7 - dimethoxyiminoperhydro-[3H]benz[e]indan erhält.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-I9-nor-I⁴-Steroiden der Formel

(D

10

15

worin M den Rest von Ring D des Steroidgerüsts, R^! niederes primäres Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R² und R³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder niederes Alkyl und R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

aus desA-Steroiden der Formel

Jl) übergeführt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) die Verbindung der obigen Formel II durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure oder — für den Fall, daß R" Wasserstoff — durch Erhitzen oder dui'uh Behandlung mit einer Säure in eine Verbindung der Formel

worin R', R², R³, R⁵ und M obige Bedeutung besitzen,

überführt,

B) die erhaltene Verbindung der Formel JV in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und einer Base zu einer Verbindung der obigen Formel III hydriert und/oder

C) die Verbindung der obigen Formel III durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel

R-NH₂

(V)

worin R¹, R², R³, R⁵ und M obige Bedeutung besitzen und R^A —OR⁶ bedeutet, wobei R^(> durch monocyclisches Aryl substituiertes niederes Alkyl, Wasserstoff, Acyl oder einen Rest der Formel

R⁷ /

Λ- pH

R"

worin R⁷, R⁸ und R" unabhängig voneinander je niederes Alkyl sind, bedeutet, \n

in welchem die Verbindungen der Formel Il zunächst in Verbindungen der Formel

(III)

worin R', R², R³, R⁵ und M obige Bedeutung besitzen.

worin R Hydroxy, niederes Alkoxy oder einen Rest der Formel

4 \

worin X und Y unabhängig voneinander je niederes Alkyl sind, bedeutet,

oder einem Säureaddilionssalz davon in eine Verbindung der Formel

R³

worin R¹, R², R³, R⁵, R und M obige Bcdeu* tune besitzen.

lung besitzen,
überführt.

D) Dje Verbindung der obigen Formel V] selektiv zu. einer Verbindung der Formel

(VII) ίο

worin R\ R², R³, R⁵, R und M obige Bedeutung besitzen,

oxydiert und

E) die Verbindung der obigen Formel VII durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure in einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in ein 3-üxo-19-nor- P-steroid der obigen Formel I überführt oder

F) die Verbindung der obigen Formel VII durch Behandlung mit einem reaktive Carbonylgruppen enthaltenden Reaktionspartner in eine Verbindung der Formel

20 4, 15(10),9(l I H-Oxusteroidverbindung der folgenden Formel

(IV)

worin R¹, R², R³, R^s und M die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren 3-Oxo-l9-nor- l⁴-steroiden, weiche einer bekannten Klasse von Steroiden angehören und wertvolle progestative Eigenschaften aufweisen.

Im speziellen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von VOxo-19-nor- ^-steroiden der Formel