AT233184B

AT233184B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>-steroiden

Info

Publication number: AT233184B
Application number: AT30461A
Authority: AT
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1960-01-15
Filing date: 1961-01-13
Publication date: 1964-04-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung von   3-Oxo-A-steroiden   
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    GruppierungZ   Formel I : 
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 worin R Wasserstoff oder einen Acylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,   R'und R"* Wasserstoff oder Me-   thyl darstellen und   R"eine   Gruppe entsprechend einer der Formeln : 
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 bedeutet. 



   Die neuen   3-Oxo-At 4 -steroide   der Formel I sind auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften bedeutungsvoll. Bestimmte Substanzen gemäss der Erfindung zeigen beispielsweise eine starke gestagene Wirkung. Zusätzlich können diese Verbindungen noch andere biologische Eigenschaften besitzen, wie   z. B.   die Wirkung eines Ovulation-Inhibitors, welche Eigenschaften beispielsweise auf dem Veterinärgebiet von Bedeutung sind. So besitzen beispielsweise die   17a-Acetate   gemäss der Erfindung gestagene Wirkung und können zusätzlich eine claudogene Wirkung (Antifertilitätsvermögen) aufweisen, während die   17a-Hydroxy-6a-methylverbindungen   eine entzündungshemmende Wirkung besitzen. 



   Die Erfindung zielt insbesondere auf die Schaffung der folgenden neuen speziellen Verbindungen ab : 
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 das gegebenenfalls zusätzlich durch ein oder zwei Chloratome substituiert sein kann, umsetzt. In gleicher
Weise gelangt man nach einem andern nichtzum Stande der Technik gehörenden Verfahren zu 3 - Oxo- - und   3-Oxo-A'-steroiden,   wenn man von den entsprechenden   3-Oxo-A4-oder 3-Oxo-A*' -ste-     roiden ausgeht.    



   Gemäss der Erfindung besteht das Verfahren zur Herstellung von   3-Oxo-A-steroiden der oben   ange- führten allgemeinen Formel I darin, dass man das entsprechende   3-0xo-A4 -steroid   der allgemeinen For- mel   II :   
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 worin R, R', R" und R"' die oben angegenbene Bedeutung haben, mit 2,3-Dicyan-1,4-benzochinon, das noch zusätzlich durch ein oder zwei Chloratome substituiert sein kann, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Als bevorzugtes Reaktionsmittel wird 2,3-Dicyan-5,   6-dichlorbenzochinon   verwendet. 



   Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 60 und 1200C ausgeführt werden und zweckmässig beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wenn dieser nicht über 1200C liegt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Benzol und Dioxan, doch können auch andere inerte Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Äthylacetat, Propylacetat und Essigsäure verwendet werden. 



   Die Vollendung der Reaktion wird durch einen Umschlag der Farbe des Chinons und durch die Abscheidung   von festem Hydrochinonderivat   angezeigt, doch kann dies gewünschtenfalls auch genauer durch spektrometrische Prüfung aliquoter Anteile des Reaktionsproduktes bestimmt werden. 



   Das Reaktionsprodukt kann auf irgendeine gebräuchliche Weise isoliert werden, beispielsweise durch 
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 einem Lösungsmittel wie Äther, Waschen, Abdampfen des Äthers und Auskristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel. 



   Nachstehend wird an Hand von Beispielen die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutert. 



     Beispiel 1: 2 g 17&alpha;-Acetoxy-16-methylenpregna-4-en-3,20-dion und 1,8 g 2,3-Dichlor-5,   6-   - dicyan-l, 4-benzocbinon   in 20 ml wasserfreiem Benzol werden 12   h lang   unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Anteil an Feststoffen durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser, das 4 g Natriumhydroxyd enthält, gegossen wird. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war. Die Reinigung des Rück- 
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 auf die Lösung in 200   m1 Wasser   mit einem Gehalt von 3   gNatriumcarbonat   gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert wird.

   Die ätherische Lösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und der Rückstand aus wässerigem Methanol unter Bildung von   17a-Hydroxy-16-methylenpregna-l,   4- 
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   Beispiel 3 : 2 g   17&alpha;-Acetoxy-4-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion und 1,8 g 2,3-Di-   cyan-l, 4-benzochinon in 20 ml wasserfreiem Benzol werden 12   h unter Rückflusskühlung   erhitzt, wonach das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war.

   Die Reinigung des Rückstandes durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol (70%ig) ergibt   17&alpha;-Acetoxy-4-methyl-16-   -methylenpregn-1,4-dien-3,20-dion in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 217 C, 
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    x] p =-910 (c = 0,Beispiel 4: 2 g 17&alpha;-Acetoxy-6&alpha;-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,   20-dion und 1,8 g 2-Chlor- -5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 20 ml wasserfreiem Benzol werden 12   hunter Rückflusskühlung   erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war.

   Die Umkristallisation des Rückstandes aus   Aceton/Hexan ergibt   Nadeln von   17&alpha;-Acetoxy-6&alpha;-methyl-16-   
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 0,27, in Chlorofor),   #max     - 243 m  (# = 15 265)   in Äthanol. 



   Beispiel 5 : 2 g   17&alpha;-Acetoxy-16-äthylidenpregn-4-en-3,20-dion und 1,8 g 2,3-Dichlor-5,6   -dichan-1,4-benzochinon in wasserfreiem Chlorbenzol werden 10 h bei   800C   erhitzt, worauf die Mischung abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war. Die Reinigung des Rückstandes durch Umkristallisieren aus   60'igem   wässerigem Methanol ergibt   17&alpha;-Acetoxy-16-äthyliden-   
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   4-dieChloroform), #max = 242,5 m  (# = 15 500).   



   Das im Rahmen dieses Beispieles verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
10 g 3-Acetoxypregna-5, 16-dien-20-on werden in 250 ml einer   ätherischen   Lösung von Diazoäthan, das aus 40 g N-Äthyl-N-nitrosotoluen-p-sulfonamid hergestellt worden war, gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, sodann unter vermindertem Druck abgedampft und hierauf der Rückstand aus Methanol unter Bildung von 3 ss-Acetoxy-16, 17- (1'-methyl-2',3'-diazacyclopent- 
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 [a]"-- 840 (c = 0, 2, in Chloroform) umkristallisiert. 



   5 g 3ss-Acetoxy-16,17-(1'-methyl-2',3'-diazacyclopent-2'-eno)-pregn-5-en-20-on in 100 ml Di-   butyläther   werden 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt ; danach wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 3ss-Acetoxy-16-äthylpregna-5,16-dien- 
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 im Verlaufe von 10 min zugesetzt wird. Die Lösung wird 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wonach in Wasser gegossen und die ausgefällte feste Substanz aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird, wobei 
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      =-12 5 g 16&alpha;,17&alpha;-Epoxy-16ss-äthyl-3ss-hydroxypregn-5-en-20-on werden in   10 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin gelöst und 1 h lang bei 1000C gehalten. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und 
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 säure behandelt. Nach 15 min wird die Lösung mit   Natriumbicarbonatlösung gewaschen,   über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei   3ss-Acetoxy-16-äthyliden-17&alpha;-hydroxypregn-5-en-20-on   in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 
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 bei Zimmertemperatur wird die Lösung in eine grosse Menge Wasser gegossen und zwecks Zersetzung des Essigsäureanhydrids gerührt.

   Die ausgefällte feste Substanz wird aus wässerigem Methanol umkristalli- 
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 < x] Zimmertemperatur mit 1 g Kaliumhydroxyd in 1 ml Wasser behandelt. Nach 45 min wird die Lösung in eine grosse Wassermenge gegossen und der ausgefällte Feststoff aus wässerigem Methanol unter Bildung 
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   Eine Lösung von 6,6 g   17&alpha;-Acetoxy-16-äthyliden-3ss-hydroxypregn-5-en-20-on   in 90 ml Cyclohexanon und 60 ml Toluol wird 1 h lang mit 6,5 g Aluminium-tert.-butoxyd unter   Rückflusskühlung   erhitzt. Es werden 20 g Kaliumnatriumtartrat zugesetzt und die Lösung wird zur Beseitigung der organischen Lösungsmittel der Dampfdestillation unterworfen.

   Sodann wird der feste Rückstand getrocknet, mit Leicht- 
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    Aceton umkristallisiert,- 5, 6-dicyan-1, 4-benzochinon   in wasserfreiem Äthylacetat werden 10   h unter Rückflusskühlung   erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Was- 
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 des Rückstandescyan-l, 4-benzochinon in wasserfreiem Propylacetat werden 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Produkt wird dann mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war.

   Die Umkristallisation 
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 chlor-5, 6-dicyan-1,4-benzochinon in Essigsäure werden 4 h auf 1000C erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war.

   Die Umkristallisation des Rückstandes aus   60% gem   wässerigem Methanol ergibt   17&alpha;-Acetoxy-4-methyl-16-methylenpregna-1,   4- 
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    dien-3, 20-dioncyan-l,   4-benzochinon in 20 ml wasserfreiem Benzol unter Zusatz von 50 mg p-Nitrophenol werden 5 h unter   Rückflusskühlung   erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser, das 4 g Natriumhydroxyd enthält, gegossen wird.

   Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft 
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 -2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinou in wasserfreiem Äthylacetat werden 10 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 50 ml Wasser, das 1 g Natriumhydroxyd enthält, gegossen wird. Das Produkt wird dann mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wor- 
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Claims

4, 6-trien-3, 20-dionPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-A-steroiden der allgemeinen Formel I : EMI5.1 worin R Wasserstoff oder einen Acylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, R'und R" Wasserstoff oder Methyl darstellen und R" eine Gruppe entsprechend einer der Formeln : EMI5.2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Oxo-A4-steroid der allgemeinen Formel Il: EMI5.3 worin R, R', R"und R"die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit 2, 3-Dicyan-l, 4-benzochinon, das zusätzlich durch 1 oder 2 Chloratome substituiert sein kann, vorzugsweise mit 2, 3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon, zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 60 und 1200C ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Benzol oder Dioxan verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Chlorbenzol, Äthylacetat, Propylacetat oder Essigsäure verwendet.