DE1180347B

DE1180347B - Verfahren zum Herstellen von sehr kleinen Teilchen, die im Innern eine in OEl emulgierte Fluessigkeit enthalten, durch Koazervierung

Info

Publication number: DE1180347B
Application number: DEU6731A
Authority: DE
Inventors: Everett Nelson Heistand; Erik Hugo Jensen; Peter Dietrich Meister
Original assignee: NCR Corp
Current assignee: NCR Voyix Corp
Priority date: 1958-12-22
Filing date: 1959-12-12
Publication date: 1964-10-29
Also published as: CH395939A; GB929403A; BR5915721D0

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: BOIg

Deutsche Kl.: 12 c - 3

Nummer: 1180 347

Aktenzeichen: U 6731IV c /12 c

Anmeldetag: 12. Dezember 1959

Auslegetag: 29. Oktober 1964

Bei der Koazervierung handelt es sich um die Trennung eines Sols eines Polymeren oder der Kombination von Polymeren in eine polymerreiche und eine polymerarme flüssige Phase. Das Koazervat erscheint anfänglich als feine Dispersion von mikroskopisch kleinen Tropfen des Polymeren in der im Gleichgewicht befindlichen Flüssigkeit. Wenn diese Tropfen in einem reinen Kolloidsystem gebildet wurden, sind sie im wesentlichen einheitlich. Wenn jedoch fremde Stoffe in der ursprünglichen Dispersion anwesend sind, schließt sich das Koazervat um diese Stoffe. Technisch gesehen umfaßt die Koazervierung daher ein Verfahren, bei welchem das flüssige, kolloidale Konzentrat als ein Phasenbestandteil des ursprünglichen Sols oder der ursprünglichen Lösung gebildet wird. Praktisch besteht die Koazervierung in einem Verfahren, durch das die bei der Bildung des Koazervats in dem Sol anwesenden Fremdstoffe von dem Koazervat eingehüllt und eingekapselt werden. Wenn das Koazervat aus einem einzigen Kolloid besteht, wird das Verfahren als einfache Koazervierung bezeichnet. Sind, wie hier, mehr als ein Kolloid in dem Koazervat vorhanden, nennt man das Verfahren komplexe Koazervierung.

Es ist bekannt, Öltröpfchen als solche und öltröpfchen, die gelöste oder dispergierte Stoffe enthalten, durch komplexe bzw. einfache Koazervierung einzukapseln (vgl. USA.-Patentschriften 2 800457 und 2800458). Zwar beschreiben diese Patente die Bildung von Koazervaten aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, es wird jedoch lediglich die ölphase von dem Koazervat eingekapselt. Die Einkapselung einer Emulsion war bisher nicht versucht worden, und die bedeutenden Vorteile einer mit einem Koazervat überzogenen Emulsion, in der die Phasen gelöste oder suspendierte Bestandteile enthalten, waren bis jetzt nicht erkannt worden.

Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise Teilchen, die aus einer Emulsion hydrophiler Flüssigkeit in öl bestehen, mittels Komplexkoazervierung eingekapselt werden können, wenn die Ölphase der primären Emulsion einen Stabilisator enthält, der die Umkehrung der Emulsion verhindert.

Es wurde weiterhin gefunden, daß diese Komplexkoazervierung von Teilchen einer Emulsion von hydrophiler Flüssigkeit in Öl besonders gut durchführbar ist, wenn zu der hydrophilen Flüssigkeit ein Verdickungsmittel gegeben wird, das den in dieser Phase gelösten oder suspendierten Stoff während der Koazervierung fixiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von undurchdringlichen, sehr festen Verfahren zum Herstellen von sehr kleinen
Teilchen, die im Innern eine in öl emulgierte
Flüssigkeit enthalten, durch Koazervierung

Anmelder:

The National Cash Register Company,

Dayton, Ohio (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. BeU, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,

Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.- Höchst, Antoniterstr. 36

Als Erfinder benannt:

Everett Nelson Heistand,

Erik Hugo Jensen,

Peter Dietrich Meister, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 22. Dezember 1958

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Überzügen bzw. von Überzügen, die bei wasserlöslichen Stoffen den Inhalt nur allmählich freigeben, ein Problem, das bisher durch die bekannten Koazervierungsmethoden nicht gelöst werden konnte. Beispielsweise können EmulsionsteUchen eingekapselt werden, die in den Emulsionsphasen Stoffe enthalten, die als gleichmäßig wirkende Düngemittel, Pflanzenschutzhormone und Schädlingsbekämpfungsmittel, z. B. Mittel gegen Pilze, Nematoden, Bakterien oder Viren, in der Landwirtschaft verwendet werden sollen. Außerdem können in vorgemischte Futterstoffe Bestandteile eingearbeitet werden, die normalerweise wegen der Verluste während des Trocknungsvorganges nicht beigemischt werden, da diese eingekapselten Bestandteile durch die Scherwirkung beim Mischen vor der eigentlichen Verwendung freigesetzt werden. Ebenso können Vitamine, hauptsächlich Verbindungen aus wasserlös-

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lichen und öllöslichen Vitaminen, in trockene Getreidepräparate zwecks langsamer Wirkung im Körper eingearbeitet werden. Die Beständigkeit von ungesättigten Fetten, wie Margarine, kann durch diese Überzüge erhöht werden. Kosmetische Mittel können hergestellt werden, in denen das für die lokale Anwendung bestimmte Mittel von undurchdringlichen, aber leicht zerstörbaren Koazervathüllen eingekapselt ist. Pharmazeutische Präparate können zwecks langsamer Freigabe im Körper eingekapselt werden, die bei Berührung mit einem vorher bestimmten pH-Wert oder einem Enzymsystem freigesetzt werden. Oder sie werden eingekapselt, wenn Beständigkeits-, Geruch-, Geschmacks- oder Verträglichkeitsprobleme auftauchen. Diese Stoffe können von Überzügen eingeschlossen werden, die sich oral, örtlich oder injizierbar verwenden lassen, indem man die Teilchengröße und die Dicke der Überzüge, die Undurchdringlichkeit und Härte reguliert oder indem die Koazervatbestandteile besonders gewählt werden. Ungeziefervernichtungsmittel mit selektiver Toxizität für Insekten, die jedoch für den menschlichen Körper verhältnismäßig unschädlich sind, können z. B. mittels Koazervatüberzügen eingekapselt werden, die sehr undurchdringlich sind, außer wenn sie mit den Enzymen der Insekten zusammenkommen. Nagergift, das dann wirkt, wenn es von den Tieren gefressen wird, dessen Geruch die Tiere jedoch warnt oder abstößt, kann mit einem Stoff überzogen werden, der den Geruch praktisch nicht durchdringen läßt.

Es wird zunächst eine Emulsion einer hydrophilen Flüssigkeit in Öl gebildet, die einen die Umkehrung der Emulsion verhindernden Stabilisator enthält. Diese Emulsion wird dann in einer wäßrigen Dispersion aus wenigstens zwei Kolloiden, von denen wiederum eines gelierbar und eines isoelektrisch ist, bei einer Temperatur, die über dem Gelierungspunkt des gelierbaren Kolloids liegt, dispergiert. Verdünnung der dabei entstehenden Emulsion mit Wasser oder eine Veränderung des pH-Wertes führt in bekannter Weise zur Ablagerung einer Hülle auf den Teilchen der ursprünglichen Emulsion.

Die Koazervierung wird bei einem pH-Wert durchgeführt, bei dem verschieden geladene Kolloide vorhanden sind. Zu den verwendbaren Koazervierungskolloiden gehören bekanntermaßen insbesondere die natürlich vorkommenden, gelierbaren hydrophilen Kolloide und deren Derivate. Beispiele sind Gelatine, Agar-Agar, Eiweißstoff, Alginate, Casein, Pektin, Gummiarabikum, Stärke, Fibrinogen.

Als hydrophile Flüssigkeiten können Wasser, wäßrige Lösungen oder Suspensionen und nicht wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die mit der ölphase der ursprünglichen Emulsion nicht mischbar sind, verwendet werden.

Außer um Emulsionen, die in der hydrophilen Flüssigkeitsphase lösliche oder suspendierbare Stoffe enthalten, können die Hüllen auch um eine Emulsion abgelagert werden, die gelöste oder suspendierte Stoffe in der Ölphase enthält. Die Wahl der Bestandteile, die entweder in der hydrophilen Flüssigkeitsphase oder in der ölphase gelöst oder suspendiert werden sollen, ist nur hinsichtlich der Löslichkeit, der Suspendierungseigenschaften oder der Verträglichkeit der Bestandteile in beiden Phasen begrenzt.

Aus der hydrophilen Flüssigkeit, die gelöste oder suspendierte Bestandteile enthalten kann, und aus dem gewählten öl, das ebenfalls gelöste oder suspendierte Bestandteile enthalten kann, wird die ursprüngliche Emulsion gebildet. Die Wahl des Öls ist nicht von entscheidender Bedeutung und hängt von der Funktion des Öls ab, d. h. davon, ob es als Lösungsmittel oder Suspendiermedium oder einfach als äußere Phase der primären Emulsion dient. Daher kann praktisch jedes tierische, pflanzliche, mineralische oder synthetische öl, das die erforderlichen physikalischen Eigenschaften besitzt, für diesen ίο Zweck verwendet werden. Lanolin, Maisöl, Sojaöl, Rizinusöl, Lebertran und Mineralöl sind Beispiele hierfür. Bei der Herstellung der Emulsion verwendet man gewöhnlich die gebräuchlichen Emulgiermittel, z. B. die Ester von mehrwertigen Alkoholen, Sorbitderivate und Sorbitpolyoxyäthylenderivate.

Der erfindungsgemäß in Frage kommende oberflächenaktive Stabilisator oder eine Kombination von Stabilisatoren für eine bestimmte Emulsion wird am besten nach dem HLB-System ausgewählt (hydrophile-lipophile balance = Gleichgewicht zwischen einer hydrophilen und einer lipophilen Flüssigkeit), das in Remingtons »Practice of Pharmacy«, 11. Auflage, Mack Publishing Company, 1956, S. 191, beschrieben ist. Wenn den Anforderungen des HLB-Systems für die in Frage kommende Emulsion entsprochen wird, kann ein geeigneter Stabilisator oder eine Kombination von verschiedenen Stabilisatoren ermittelt werden. Wie bei allen Fragen, die bei der Bildung von Emulsionen auftreten, muß auch bei der Wahl der geeignetsten Stabilisatoren letztlich der Versuch entscheiden. Dementsprechend sollte eine Probe der Endemulsion beispielsweise verdünnt und mit einer verhältnismäßig großen Menge Wasser verrührt und untersucht werden, um festzustellen, ob wirklich eine beständige Emulsion der gewünschten Art hergestellt worden ist. Außerdem müssen die gewählten Stabilisatoren mit der Bildung eines Koazervats vereinbar sein.

Die Stabilisatoren sollen bei der Dispergierung der Emulsion in dem Koazervierungsmedium die Umkehrung der primären Emulsion hydrophiler Flüssigkeit in öl in eine Emulsion aus Öl in hydrophiler Flüssigkeit verhindern. Zu den geeigneten Stabilisatoren gehören oberflächenaktive Mittel, vorzugsweise die nichtionischen, und die Öl-Verdickungsmittel, wie natürliche und synthetische Wachse, feste Fette, Stearine oder andere gebräuchliche Öl-Gelier- oder Öl-Verdickungsmittel.

Beispiele für oberflächenaktive Mittel sind die Ester der Sorbitfettsäure und die Ester der Polyoxyäthylensorbitfettsäure. Beispiele für Öl-Verdickungsmittel sind Bienenwachs, Carnaubawachs, Paraffinwachs, gesättigte Fettsäureester, Sitosterin, Cholesterin, Stigmasterin und hydriertes Rizinusöl. Öl-Verdickungsmittel und Öl-Geliermittel, die sich als Stabilisatoren eignen, sind solche, die im öl zurückbleiben, d. h. Mittel, die in der hydrophilen Flüssigkeit eine größere Eintauchwärme haben als in dem öl. Über die erforderliche Menge des Stabilisators in einem gegebenen Emulsionssystem kann Allgemeines nicht gesagt werden, da sich die Menge mit dem hier verwendeten, besonderen Öl verändert. Regelmäßige Prüfungen der Beständigkeit der herzustellenden Emulsion durch Verdünnung mit Wasser zeigen die erforderliche Konzentration an.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verdickungsmittel sind Stoffe, die im wesentlichen in der ölphase der primären Emulsion unlöslich sind und die Vis-

kosität der inneren hydrophilen Flüssigkeit oder des Koazervierungsmediums erhöhen können. Für diesen Zweck eignen sich die bekannten natürlichen und synthetischen Verdickungsmittel und deren Derivate, insbesondere die, die in »Thickening Agents Used in Pharmacy« (Verdickungsmittel in der Pharmazie) von Charles H. Becker, American Professional Pharmacist, 20, S. 939, (Oktober) 1954, angeführt sind, z.B. Gummiarabikum, Tragant, Carboxymethylcellulose, Magnesiumaluminiumsiükat und andere Verdickungsmittel, wie Polyglykol, Glycerin, Sirupe. Die Menge dieser Stoffe kann sich mit dem in Frage kommenden Mittel und mit dem jeweiligen System ändern und kann durch routinemäßige Versuche leicht bestimmt werden.

Die Wahl der Bestandteile, die in der hydrophilen Flüssigkeit und in den Ölphasen gelöst oder suspendiert werden sollen, ist nur hinsichtlich der Löslichkeit, der Suspendierungseigenschaften oder der Verträglichkeit der Bestandteile in beiden Phasen beschränkt.

Der Ausdruck Koazervierungsmedium bezeichnet das Gemisch der wäßrigen Sole oder Lösungen der oben beschriebenen Koazervierungskolloide vor der Abscheidung der kolloidreichen Phase (Koazervat).

Wenn die primäre Emulsion zu dem Koazervierungsmedium gegeben wird, bildet sich, bevor die Koazervierung stattfindet, die sekundäre Emulsion. Die sekundäre Emulsion ist eine doppelte Emulsion, die aus der primären, in dem Koazervierungsmedium dispergierten Emulsion besteht; sie besteht als Gemisch nur so lange, bis sich ein Koazervat über den Teilchen der sekundären Emulsion bildet.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Emulsion aus Wasser in Öl hergestellt, indem man eine wäßrige Lösung, die den gewünschten Bestandteil und eine kleine Menge Methylcellulose enthält, in etwa der gleichen Menge eines pflanzlichen Öls, z. B. Maisöl, das wenig wasserhaltiges Rizinusöl als Stabilisator enthält, bei 55° Cemulgiert. Diese Emulsion wird langsam unter Rühren bei 55°C in ein wäßriges Sol aus Gummiarabikum und Gelatine als Koazervierungskolloide gegeben und bildet in dem Koazervierungsmedium eine doppelte Emulsion. In diese doppelte Emulsion gibt man genügend Wasser, um die Bildung eines Koazervats zu bewirken. Das auf diese Weise hergestellte Koazervat wird dann geliert, indem die im Gleichgewicht befindliche Flüssigkeit, die das Koazervat enthält, 30 Minuten auf 5⁰C abgekühlt wird. Während das Koazervat auf dieser Temperatur gehalten wird, verändert man den pH-Wert der Gleichgewichtsflüssigkeit so, daß er im alkalischen Bereich liegt. Eine Formaldehydlösung wird zugegeben, um die Koazervathülle zu härten. Das gehärtete Koazervat wird dann gewaschen und getrocknet.

Bei der Herstellung der Anfangsemulsion verwendet man zweckmäßig die gebräuchlichen Emulgierungsmittel, um die Bildung einer beständigen Emulsion zu ermöglichen und zu verstärken, und um sicher zu sein, daß die richtige Art von Emulsion erzielt wird, nämlich eine Emulsion hydrophiler Flüssigkeit in Öl. Da die Größe der endgültigen eingekapselten Emulsionsteilchen zum Teil von der Größe der Emulsionströpfchen der primären Emulsion abhängt, sollte der Grad der Dispergierung der hydrophilen Flüssigkeit in dem Öl entsprechend der gewünschten Teilchengröße des Endkoazervats reguliert werden.

Beispiel 1

Eine Lösung von 25 g Harnstoff in 25 cm³ Wasser wird mit 40 cm³ Erdnußöl, das 5 g Bienenwachs enthält, bei 40° C emulgiert. Unter ständigem Rühren wird die Emulsion zu dem Sol, das 27 g Gummiarabikum und 20 g Gelatine in 350 cm³ Wasser enthält, gegeben, wobei sich eine doppelte Emulsion bildet. Dieser wird tropfenweise und unter ständigem Rühren 600 cm³ vorher auf 40° C erhitztes Wasser zugesetzt und deren Temperatur dann zur Gelbildung auf 5° C herabgesetzt. Man setzt so viel Wasser einer lO°/oigen Natriunihydroxydlösung zu, daß der pH-Wert auf 10 steigt, und gibt 20 cm³ einer 37%igen Formaldehydlösung zu dem entstandenen Produkt, um die Koazervathülle in bekannter Weise zu härten. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 5° C stehengelassen. Das gehärtete Koazervat wird dann aus dem Gemisch durch Zentrifugieren abgeschieden, gewaschen und getrocknet.

Dieses Produkt kann als Düngemittel verwendet werden, bei dem Stickstoff durch den langsam freigesetzten Harnstoff längere Zeit verfügbar ist.

Anstatt das Gemisch aus Emulsion und Sol zu verdünnen, um die Bildung des Koazervats zu bewirken, kann die Koazervierung auch dadurch eingeleitet werden, daß der zur Koazervierung notwendige pH-Wert eingestellt wird.

Beispiel 2

100 g pulverisiertes Coffein werden bei 50° C in 100 cm³ Wasser suspendiert. Ferner wird ein Gemisch von 50 g Sitosterin und 150 cm³ Maisöl bei 50⁰C hergestellt. Die Koffeinsuspension wird in das Ölgemisch emulgiert, indem die Stoffe zusammen durch eine Kolloidmühle geleitet werden. 200 g Kollagen und 200 g Natriumalginat werden in 8 1 Wasser dispergiert und auf 50° C erhitzt. Der pH-Wert dieser Dispersion wird mit einer 10°/oigen Natriumhydroxydlösung auf 7 erhöht. Unter ständigem Rühren des Sols wird die Emulsion darin dispergiert. Die Dispersion wird noch weitere 10 Minuten umgerührt und dabei auf 50° C gehalten. Dann gibt man tropfenweise unter ständigem Rühren verdünnte Essigsäure zu und setzt den pH-Wert auf 3,2 herab. Das Rühren wird noch 30 Minuten fortgesetzt und das Endkoazervat innerhalb von 30 Minuten auf 5° C abgekühlt, dann durch Zentrifugieren abgeschieden und durch Gefrieren bei —40° C getrocknet.

Beispiel 3

Man stellt eine Emulsion von Glycerin in Öl dadurch her, daß 50 cm³ Glycerin bei 50° C in 50 cm³ Erdnußöl, das 0,5 g hydriertes Rizinusöl enthält, emulgiert werden. Man stellt ein Sol her aus 27 g Gummiarabikum und 20 g Gelatine in 350 cm³ Wasser, das auf 50° C erhitzt ist. Die Emulsion wird langsam, unter ständigem Rühren zu dem Sol gegeben. Zu dem Gemisch aus Emulsion und Sol werden tropfenweise 650 cm³ vorher auf 50° C erhitztes Wasser gegeben. Die Temperatur des Gemisches wird auf 5° C herabgesetzt, um das Koazervat zu gelieren. Dann gibt man so viel einer 10%igen Natriumcarbonatlösung hinzu, daß der pH-Wert des Gemisches auf etwa 9,5 steigt, und setzt 20 cm³ einer 37%igen Formaldehydlösung, zu, um die Koazervathülle zu härten.

Das gehärtete Koazervat wird durch Zentrifugieren aus dem Gemisch ausgeschieden, gewaschen und getrocknet.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen von sehr kleinen Teilchen, die im Innern eine in öl emulgierte Flüssigkeit enthalten, durch Koazerviecung mittels einer Mischung zweier Kolloide, dadurch gekennzeichnet, daß eine Emulsion, die einen Stabilisator enthält, in bekannter Weise koazerviert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisator hydriertes Rizinusöl oder Bienenwachs verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zu koazervierende Emulsion zusätzlich ein Verdickungsmittel in der Flüssigkeit enthält.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2 800457, 2 800458;
Jürgensons—Straumanis, Kurzes Lehrbuch der Kolloidchemie, 1949, S. 238 ff.