DE1173468B

DE1173468B - Verfahren zur Herstellung von Monoaethern von 17-sauerstoffhaltigen 3-Hydroxyoestra-1, 3, 5-trienen

Info

Publication number: DE1173468B
Application number: DEV22292A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1961-04-07
Filing date: 1962-04-05
Publication date: 1964-07-09

Description

Verfahren zur Herstellung von Monoäthem von 17-sauerstoffbaltigen 3-Hydroxyöstra-1,3,5-trienen Im Hauptpatent 1 157 610 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von östrogenen Hormonen beschrieben; insbesondere werden Pentyläther von 3-Hydroxy-östra-1,3,5-trienen beschrieben, die eine überlegene östrogene Wirkung im Vergleich mit den entsprechenden Phenolen nachweisen.
Es wurde nun gefunden, daß man unter den im Hauptpatent beschriebenen Bedingungen neue Äther von 3-Hydroxy-östra-1,3,5-trienen erhält, die eine höhere Wirkung als die entsprechenden freien Hydroxysteroide besitzen.
Die neuen hierbei herstellbaren Verbindungen, sind durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet: in der X eine worin R ein 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest ist, und Y Wasserstoff oder, wenn X eine ist, auch eine Hydroxylgruppe darstellt.
Die neuen Ccylopentyläther werden nach dem Verfahren des Hauptpatents hergestellt, indem man das entsprechende 3-Hydroxy-östratrien oder sein Natrium- bzw. Kaliumsalz mit einem Cyclopentylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt. Als Kondensationsmittel kann man ein Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat vorteilhaft verwenden.
Die überlegene östro#ene Wirkung der erfindungsgemäß herstellbaren Ather im Vergleich zu den entsprechenden Hydroxysteroiden wurde nach der bekannten Methode von R u b i n (Endocrinology, Bd. 49, 195 1, S. 429) nachgewiesen, die aus der Bestimmung der Fähigkeit eines östrogenen Stoffs, das Wachstum und die Proliferation des Uterus von weiblichen, unreifen Mäusen zu bewirken, besteht. Dabei wurden 20 bis 23 Tage alte Tiere von etwa 10 g verwendet. Die in Sesamöl gelösten Verbindungen wurden bei verschiedenen Dosierungen einmal täglich 3 Tage nacheinander per os verabreicht. Dann wurden die Tiere geopfert und das Gewicht des Uterus der behandelten und unbehandelten Tiere auf einer Drehwaage bestimmt. Das Zunehmen des Gewichtes des Uterus wird als Index der uterotrophischen Wirkung betrachtet.

In der Tabelle werden die Ergebnisse der uterotrophischen Wirkung einiger erfindungsgemäßer Cyclopentyläther im Vergleich sowohl mit den entsprechenden Hydroxyverbindungen als auch mit östron gegeben.

Oraler uterotrophischer

Wirkungswert

Geprüfte Verbindungen Hydroxy-

östron - 1 Ver-

bindung

Cyclopentyläther des

17-Epi-östriols ......... 3 30

Cyclopentyläther des

17a-Methyl-östradiols ... 30 bis 40 15

Die Tabelle zeigt, daß der Cyclopentyläther des Epi-östriols, per os verabreicht, 30rnal wirksamer als die entsprechende Hydroxyverbindung und 3mal wirk' samer als Östron ist, während der Cyclopentyläther des 17a-Methyl-östradiols 15mal wirksamer als 17a-Methyl-östradiol und 30- bis 40mal wirksamer als Östron ist.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Einer Lösung von Natriumäthylat (aus O,lg Natrium) in 6 cm3 absolutem Äthylalkohol fügt man 1,1 g 17-Epi-östriol und 1,1 g Cyclopentylbromid hinzu. Die Mischung wird 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Am Ende der UmsetzVng wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand mit wenig Wasser versetzt. So trennt sich der Cyclopentyläther des 17-Epi-östriols, der, nach Umkristallisieren aus Methanol, bei 114 bis 115'C schmilzt [al-" + 137' (Dioxan).
Beispiel 2 Zu 40cm3 absolutem Methanoi fügt man l,Ig 17a-Methyl-östradiol und 1,5 g Cyclopentylbromid, dann 1,5g Kaliumcarbonat hinzu. Die Mischung wird 4Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht, dann wird ein Großteil des Lösungsmittels durch Abdestillieren entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt; so trennt sich als Niederschlag der Cyclopentyläther des 17a-Methyl-östradiols, der aus einer Mischung Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert wird, F. 107 bis 1080C; +45' (Dioxan).
Auf gleiche Weise erhält man den Cyclopentyläther des 17a-Äthyl-östradiols; F. 122 bis 124'C; [al 43,5' (Dioxan).
Beispiel 3 Einer Lösung von 0,2 g Kaliumhydroxyd in 10 cm3 absolutem Äthanol fügt man 1,2 g a-Östradiol (3,17a-Dihydroxy-östra-1,3,5-trien) und 1 g Cyclopentylchlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt; so erhält man 1, 1 g Cyclopentyläther des a-Östradiols, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird; F. 124 bis 125'C; [al ii? # #- 6 1 ' (Chloroform). Beispiel 4 Einer Lösung von Natriumäthylat (aus 0,2g Natrium) in 12 cm3 absolutem Methanol fügt man 1,5 g 3,16fl, 1 7a-Trihydroxy-östra- 1,3,5-trien und 1,2 g Cyclopentyljodid hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt. Der mit wenig Wasser versetzte Rückstand liefert den Cyclopentyläther des 3,16fl, 1 7a-Trihydroxy-östra-1,3,5-triens; F. 205 bis 206'C; [a] -a = 61' (Dioxan).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Monoäthem von 17-sauerstoffhaltigen 3-Hydroxy-östra-1,3, 5-trienen der allgemeinen Formel in der X eine worin R ein 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest ist, und Y Wasserstoff oder, wenn X eine ist, auch eine Hydroxylgruppe darstellt, nach dem Verfahren des Patents 1 157 6 10, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man das entsprechende 3-Hydroxy-östratrien oder sein Natrium-bzw. Kaliumsalz mit einem Cyclopentylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.