DE1247309B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnenverbindungen - Google Patents

Description

HJNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07C CO 7 J

Deutsche Kl.: 1.2 ο-25/05

Nummer: 1 247 309

Aktenzeichen: A 45502IV b/12 ο

Anmeldetag: 16. März 1964

Auslegetag: 17. August 1967

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Steroidketalen der folgenden allgemeinen Formel

CH₃

(Ri — C — Rs)«

In dieser Formel bedeuten R, Ri und Ro Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R3 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom, R4 einen Alkanoyloxyrest, R₅ einen niederen Alkylrest und η die Zahl 0 oder 1.

Die neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel sind im allgemeinen kristalline feste Stofl'e, die in Wasser praktisch unlöslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol und Toluol, etwas löslich sind.

Die neuen Ketale der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel

11

R₅

in der R4 und Rj die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Glykol der allgemeinen Formel

^ KJlX

(Ri-C-Ro)_n

R₃-C-OH H

III Verfahren zur Herstellung von neuen
Pregnenverbindungen

Anmelder:

American Cyanamid Company,

Wayne, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. I. M. Maas und Dr. W. G. Pfeiffer,

Patentanwälte, München 23, Ungererstr. 25

Als Erfinder benannt:

George Rodger Allen jun., Old Tappan, N. J.;

Martin Joseph Weiss, Oradell, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 17. Mai 1963 (281 345)

in der R, Ri, R2, R3 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 180⁰C in Gegenwart einer starken Säure und vorzugsweise eines inerten Lösungsmittels hergestellt.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man von 3-Ketosteroiden der allgemeinen Formel II aus. Beispielsweise kann man ein 3,20-Diketo-4-pregnen mit einem a,ß- oder einem a,y-Glykol, wie Äthylenglykol, 2,3-Butandiol, 1,2-Propandiol, Chloräthan-l,2-diol, 2,2-Diäthyl-1,3-propandiol, 1,3-Propandiol oder 1,3-Butandiol, in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, umsetzen. Die Umsetzung zur Herstellung der neuen Verbindungen wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei Riickflußtempcratur während etwa 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 4 bis 8 Stunden, durchgeführt. Hierbei ist es ferner günstig, wenn das als Nebenprodukt gebildete Wasser während des Fortschreitens der Umsetzung aus dem Reaklionsgemisch entfernt wird, damit die Reaktion möglichst vollständig abläuft. Nach dem Ende der Umsetzung kann das gebildete Steroidketal durch Filtrieren, Extrahieren und Kristallisieren und in manchen Fällen durch Chromatographie gereinigt werden. Derartige Reinigungsmaßnahmen werden in bekannter Weise durchgeführt.

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Die erfindungsgemäß hergestellten Steroidketale zeigen keine bemerkenswerte Ultraviolettabsorption.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen progestativ wirksam sind und sich an Stelle von bekannten progestativen Steroidverbindungen, wie Progesteron, zur Behandlung von beispielsweise habituellem Abort eignen. Die neuen Verbindungen haben den zusätzlichen Vorteil, daß sie gut wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden. Bei Verabreichung von beispielsweise na-Acetoxy-S-äthylendioxy-6-methyl-5-pregnen-20-on oral an östrogen vorbehandelte geschlechtsunreife weibliche Kaninchen einmal täglich 5 Tage lang ergibt sich nach Vorbereitung der Uteri für die histologische Untersuchung (Clauberg-Prüfung), daß die Wirkung einer Gesamtdosis von 0,1 mg dieser Substanz derjenigen einer Gesamtdosis von 10 mg 17a-Acetoxyprogesteron, eines allgemein bekannten, klinisch angewandten oralen progestativen Mittels, äquivalent ist. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich ferner als in Verbindung mit östrogenen Mitteln oral verabreichbare Empfängnisverhütungsmittel.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

25 Beispiel 1

Herstellung von na-Acetoxy^-äthylendioxy-6-methyl-5-pregnen-20-on

Eine Lösung von 2,00 g 17a-Acetoxy-6a-methylprogesteron und 60 mg p-ToluoIsulfonsäure-Monohydrat in 100 ml Benzol und 16 ml Äthylenglykol wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das sich bildende Wasser wird mit Hilfe einer Dean-Stark-Destilliervorlage entfernt. Die abgekühlte Lösung wird in 100 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Äther verdünnt, mit Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton—Petroläther (Siedebereich 60 bis 70⁰C) umkristallisiert und liefert weiße Kristalle vom F. = 185 bis 187⁰C; [a)l⁵ - -55°C (c = 1,0, Chloroform) ohne bemerkenswerte Ultraviolettabsorption; λ™ = 5,75, 5,85, 7,92, 7,98, 9,10, 8,30 μ.

Bei der Prüfung nach der Clauberg-Methode nach oraler Verabreichung an weibliche Kaninchen ergibt sich, daß die Wirkung dieser Verbindung bei einer Gesamtdosis von 0,1 mg der Aktivität einer Gesamtdosis von 10 mg Ha-Acetoxyprogesteron äquivalent ist.

Beispiel 2

Herstellung von 17a-Acetoxy-3-(l,2-dimethyläthylendioxy)-5-pregnen-20-on

Durch Umsetzung von na-Acetoxy-oa-methylprogesteron mit 2,3-Butandiol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 17a-Acetoxy-3-(l,2-dimethyläthylendioxy)-5-pregnen-20-on vom F. — 188 bis 192⁰C ohne bemerkenswerte Ultraviolettabsorption.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnenverbindungen der allgemeinen Formel

   CH₃

   (Ri — C — Ra)_n

   in der R, Ri und R2 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, Rg Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom, R4 einen Alkanoyloxyrest, R5 einen niederen Alkylrest und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein J⁴-3-Keton der Pregnanreihe der allgemeinen Formel

   CH₃

   R₅

   mit einem Glykol der allgemeinen Formel

   R H
   — C — OH (Ri — C -R₂), R, — C
   H — OH

   vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 180° C in Gegenwart einer starken Säure und vorzugsweise eines inerten Lösungsmittels umsetzt, wobei R, R] bis R5 und η die vorstehend genannte Bedeutung haben.