DE1154805B - Verfahren zur Abtrennung und Isolierung der L-Form aus D, L-ª‡-Phenoxypropylpenicillin - Google Patents

Description

• Verfahren zur Abtrennung und Isolierung der L-Form aus D,L-a-Phenoxypropylpenicillin a Phenoxypropylpenicillin zeichnet sich vor anderen natürlichen oder synthetischen Penicillinen dadurch aus, daß es penicillin-G-resistente Staphylococcen in ihrem Wachstum hemmen kann und dabei auch eine gute Wirkung gegenüber anderen Mikroorganismen besitzt. Überdies hat es weitere therapeutische Vorteile; beispielsweise gestattet es, schneller höhere Blutspiegel nach oraler Darreichung zu erhalten, als dies mit anderen Penicillinen möglich ist. Es ist bei pH 3 wesentlich stabiler als Penicillin G und mindestens ebenso stabil wie Penicillin V.
• Das a-Phenoxypropylpenicillin kann nicht durch Fermentation unter Verwendung von a-Phenoxybuttersäure als »Präcursor« hergestellt werden. Vielmehr ist man darauf angewiesen, es aus 6-Aminopenicillansäure und a-Phenoxybuttersäure zu gewinnen. Das dabei entstehende a-Phenoxypropylpenicillin enthält vier asymmetrische Kohlenstoff atome, die in der Formel durch x bzw. xx gekennzeichnet sind. Drei dieser Kohlenstoffatome (x) entstammen der 6-Aminopenicillansäure, das vierte (xx) der Phenoxybuttersäure. Bei Verwendung von D,L-a-Phenoxybuttersäure erhält man D-a-Phenoxypropylpenicillin und L-a-Phenoxypropylpenicillin stets im Gemisch, die nur in bezug auf das Kohlenstoffatom (xx) Diasteromere sind. Man kann sie getrennt erzeugen, indem man D- bzw. L -a-Phenoxybuttersäure als Ausgangsmaterialien benutzt.
• Das D-a-Phenoxypropylpenicillin wird von Penicillinase schneller zerstört als das D,L-a-Phenoxypropylpenicillin. Entsprechend ist seine antibiotische Wirksamkeit gegen verschiedene Bakterien geringer. Deshalb bietet seine Abtrennung aus dem Gemisch Vorteile.
• Das verfahrensgemäß erhältliche L-a-Phenoxypropylpenicillin - Kalium (I) ist dem bekannten D,L-a-Phenoxypropylpenicillin-Kalium (1I) und dem bekannten L-a-Phenoxyäthylpenicillin-Kalium (1I1) bezüglich der Bakteriostasedauer gegenüber Staphylococcus aureus überlegen, wie die nachstehende Tabelle zeigt:

  Bakteriostasedauer gegenüber Staphylococcus aureus

  in Minuten

  Versuchs-Nr.

  1363 I 5363

  Ejml

  2 3 4 2 3 4

  1 160 223 252 138 315 > 360

  11 52 80 98 119

  111 57 98 83 78 121 168

  Die Abtrennung und die Isolierung der reinen L-Form gelingt verfahrensgemäß mit Hilfe von D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-dioxypropan.
• Man löst D,L-a-Phenoxypropylpenicillin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, oder man extrahiert eine wäßrige Lösung seiner Salze nach dem Ansäuern mit einem mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel. Derartige Lösungen liefern, mit einer Lösung von D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-propandiol versetz, dessen schwerlösliches Salz mit L-a-Phenoxypropylpenicillin.
• Als Lösungsmittel sind Ester niederer Fettsäuren mit niederen Alkoholen (wie Essigsäureäthyl- oder -butylester) oder niedere Alkohole (wie Butanol) oder Äther (wie Diäthyl- oder Diisopropyläther) geeignet. Von besonderem Vorteil ist ein Gemisch aus Essigester und Butanol Es ist auch möglich, das Amin in Form eines Salzes, beispielsweise des Acetats, einzusetzen.
• Nach der Abtrennung de-. schwerlöslichen Salzes von L-a-Phenoxypropylpenicillin kann man die Mutterlauge vorn Lösungsmittel befreien und aus dem als Rückstand verbleibenden Salz durch Zerlegung das D - a - Phenoxypropylpenicillin in angereicherter Form gewinnen.
• Das schwerlösliche Salz des erwünschten L-a-Phenoxypropylpenicillins wird in wäßriger Suspension mit Säurer zerlegt, gegebenenfalls nach vorherigem Umlösen aus Wasser-Alkohol-Gemischen. Durch Extraktion der sauren Suspension mit einem niederen Fettsäureester wie Essigsäureäthyl- oder butylester oder mit Äther gewinnt man das L-a-Phenoxypropylpenicillin, dessen Salze aus dieser Lösung in der üblichen Weise abzuscheiden sind.
• Diese Trennung des D- und L-a-Plienoxypropylpenicillins bietet Vorteile. Man muß nicht die D,L-a-Phenoxybutte°säure in die D- und r! Formen trennen und aus der L-a-Phenoxybuttersäure nach Überführung in die zur Acylierung geeigneten Derivate durch Acylierung der 6-Aminopenicillansäure das L-a-Phenoxypropylpenicillin bereiten, wobei leicht Racemisierung eintreten kann.
• Beispiel 10 Teile D.L -a-Phenoxypropylpenicillinkalium werden in 400 Teilen Wasser bei 0--C mit 100 Teilen n-Phosphorsäure versetzt. Die Suspension wird dreimal mit je 80 Teilen Essigester extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten vereinigten Extrakte werden mit 5,2 Teilen D-threo-l-p-r4itrophenyl-2-amino-1,3-dihydroxypropan in 70 Teilen warmem n-Butanol versetzt. Nach einigen Minuten fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Nach 2 Stunden Stehen bei O' C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 6,6 Tti?e. Das Salz entspricht der Zusammensetzung C27H-gN4O9S. hat den Schmelzpunkt 155 bis 157= C (Zersetzung) und [a]- = + 112 - (in Droxan-Methanol-Wasser = 6 : 2 : 2). Säuert man eine Suspension von 5,5 g dieses Salzes in 500 ml Wasser auf einen PH-Wert von 2 an, extrahiert mit 120 ml Essigester und versetzt mit 15 ml tmolarer acetonischer Kaliumcaprylatlösung, so erhält man 2,19 g des L-a-Phenoxypropylpenicillin-Kaliums mit [a] 2D, = -;-193'C, das sich im mikrobiologischen Test wie das aus reiner L-a-Phenoxybuttersäure hergestellte verhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Abtrennung und Isolierung der L-Form aus D,L-"t-Phenoxyprcpylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das genannte Racemat oder seine Salze mit D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-propandiol oder seinen Salzen in Lösung von niederen Fettsäureestern, Alkoholen oder Äthern oder deren Gemischen umsetzt, das schwerlösliche Salz des T-- a-Phenoxypropylpenicillins von der Mutterlauge trennt, mit Säure zerlegt und es in üblicherWeise isoliert. In Betracht gezogene Druckschriften Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 590 860, »Journal of the American Chernical Society«, Pd. 82, 1960, S. 3934 bis 3938.