DE1185190B - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1185 190
S76179IVd/12p 7. Oktober 1961 14. Januar 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline, die wertvolle chemotherapeutische Aktivität, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen weisen vor allem einen hohen Grad an antimikrobieller Wirkung auf gegen Micrococcus pyrogenes, Proteus vulgaris und Diplococcus pneumoniae. Außerdem zeigen sie eine verlängerte Haltbarkeit und erzeugen hohe Serumtiter. NebenefFekte treten wenig auf. Gewisse dieser Verbindungen besitzen außerdem antimikrobielle Aktivität gegen Mikroorganismen, die sich gegenüber den bekannten Penicillinen als widerstandsfähig erwiesen haben, wie penicillinfeste Stämme von Staphylococcus aureus.

Die Verfahrensprodukte sind daher brauchbar zur Behandlung verschiedener mikrobidler Infektionen und ergeben eine sichere und wirksame Therapie mit höchstens äußerst geringen damit verbundenen Nebeneffekten. Die Verabreichung dieser Verbindungen kann in jeder üblichen Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen, Cremes, Salben, Tabletten oder Kapseln, erfolgen, und sie sind geeignet für orale, parenterale oder örtliche Applikation, je nach der Natur der betreffenden Infektion.

Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben:

Verfahren zur Herstellung von Penicillinen

Anmelder:

Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St: A.)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath und Dipl.-Ing. H. Roever, Patentanwälte, Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

John Rüssel Eugene Hoover, Glenside, Pa.; Alfred Wen-Jen Chow, Merchantville, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 13. Oktober 1960 (62 333), vom 23. März 1961 (97 749)

-j-(CH₂)„ — C — NH-

NH-O =

CH-HC C-CH₃

= C N CHCOOM

Hierin bedeutet M ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch verträgliches Kation, Z ist ein Sauerstoff oder Schwefelatom, und η bedeutet die Zahl 0 oder 1.

Im Rahmen der Erfindung liegt somit auch die Herstellung nicht giftiger Salze der entsprechenden Carbonsäuren. Die in diesen Salzen enthaltenen und in der allgemeinen Formel I durch M bezeichneten Kationen können z. B. die Alkaliionen, wie das Natriumion oder Kaliumion oder das Calciumion, sowie organische Aminkationen, z. B. niedere Alkylammoniumgruppen, wie Triäthylammonium, sein.

Das Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß in an sich bekannter Weise eine wäßrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

-|-(CH₂)_n —C —Y

behandelt wird, wobei Y einen Rest O

Il

— Ο — C — O — Alkyl

oder ein Chloratom bedeutet, und daß anschließend gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin M ein Wasserstoffatom ist, durch

409 768/383

Umsetzung mit einer Base in deren ungiftiges Salz übergeführt wird, worin M ein Kation ist.

Mehrere der erforderlichen Thionaphthencarbonsäuren und Benzofurancarbonsäuren, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, stehen ohne weiteres zur Verfügung. Solche, die nicht aus dem geeigneten Thionaphthen oder Benzofuran durch analoge Methoden zu solchen bekannter Art hergestellt werden können, werden nachstehend beschrieben, ohne daß für diese Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe ein Schutz begehrt wird.

Zum Erweis der überlegenen Wirksamkeit der

IO Verfahrensprodukte wird ein Verfahrensprodukt mit dem Penicillin G und dem a-Aminobenzylpenicillin verglichen. Diese Verbindungen wurden Gruppen von Mäusen (18 bis 20 g schwer), die intravenös mit einem Stamm von benzylpenicillinresistentem Staphylococcus aureus (Nr. 24 390) infiziert worden waren, subkutan verabreicht. Die betreffenden Verbindungen wurden in einer Salzlösung in Dosen von 20, 40, 80 und 100 mg/kg 2 Tage lang jeweils einmal am Tag den einzelnen Gruppen verabreicht. Die Ergebnisse dieser Versuche während 7 Tagen nach der Infektion wurden in Tabelle I aufgezeichnet.

Tabelle I

Verbindung

Zahl

der

Tiere

Dosis mg/kg % überlebende Tiere

I.Tag

2. Tag

3-Tag

4. Tag

5. Tag

ö.Tag

7. Tag

6-[Thionaphthenyl-(3')-acetamido]-penicillansäure

Penicillin G

a-Aminobenzylpenicillin

10
10
10
10

10
10
10
10

10
10
10
10

20

40

80

100

20

40

80

100

20

40

80

100

90
100
100
100

90
80
90
90

100

100

100

80

70
90
90
90

80
50
70
80

80
70
60
70

30
40
60
50

60
20
20
30

40
20
30
40

20
40
50
40

20

10

10

20

10

10

10
10
50
30

10

20

10

10

In Tabelle II wurden die nach der Verdünnungstestmethode festgestellten niedrigsten, das Wachstum von Staphylococcus aureus Nr. 20 390 hemmenden Konzentrationen von vier Verfahrensprodukten und einer Vergleichssubstanz einander gegenübergestellt.

Tabelle II

Verbindung

a-Furylpenicillin

6-[Thionaphthenyl-(3')-acetamido]-

penicillansäure

6-[Thionaphthenyl-(2')-carbamido]-

penicillansäure

6-rrhionaphthenyl-(2')-acetamido]-

penicillansäure

6-[Benzofuryl-(3')-carbamido]-

penicillansäure

Niedrigste
hemmende
Konzentration
((ig/ml)

45

1,8

0,02

0,09

0,016

0,055

55

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) Zu 1,8 1 Schwefelkohlenstoff gibt man 270 g (2,02 MoI) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt und mit einer Mischung von 210 g (1,57 Mol) Thionaphthen, 107 g (1,36 Mol) Acetylchlorid und 200 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur unter 10° C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe wird die Reaktionsmischung 2 Stunden stehengelassen und dann mit 10%iger Salzsäure versetzt, um die Reaktionsmischung zu zersetzen. Die sich bildenden Schichten werden dann getrennt. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Äther extrahiert, und diese ätherischen Auszüge werden mit der organischen Schicht vereinigt. Diese Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wird fraktioniert destilliert, um 3-Acetylthionaphthen (Kp.₃ = 135 bis 137°C) zu erhalten.

Eine Lösung von 34 g (0,825 Mol) Natriumhydroxyd in 280 ml Wasser wird auf 0⁰C gekühlt, und zu der Lösung werden 48,0 g (154 ml, 0,3 Mol) Brom tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 10⁰C gehalten wird. Die Lösung wird wiederum auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 17,6 g (0,1 Mol) 3-Acetylthionaphthen versetzt, wobei man die Temperatur auf 0°C hält. Nach Entfärbung wird die Reaktionsmischung weiter 3 Stunden gerührt und nach Ablauf dieser Zeit mit Dampf destilliert, um das Bromoform und Kohlenstofftetrabromid zu entfernen. Der Rückstand wird dann auf 50⁰C abgekühlt und durch Zugabe von 40 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Der sich so bildende feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Hexan umkristallisiert, um Thionaphthen-(3)-carbonsäure zu ergeben.

Eine Lösung von 12,3 g (0,086 Mol) Thionaphthen-(3)-carbonsäure in 200 ml Aceton wird in einem Eisbad auf 0⁰C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird

mit 10,2 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton versetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird auf — 10⁰C gehalten und tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 12,5 g (0,11 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Aceton zugegeben, so daß schließlich eine Reaktionstemperatur von —5°C aufrechterhalten wird. Zu dieser Mischung gibt man dann langsam unter Rühren eine Lösung von 23,8 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 40 ml Wasser und 15 ml Triäthylamin. Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung und läßt sie auf Zimmertemperatur kommen. Dann wird eine weitere halbe Stunde gerührt. Die Mischung wird mit drei Anteilen von 300 ml Äther extrahiert und die anfallende wäßrige Lösung mit 6 η-Schwefelsäure auf pH 2,0 eingestellt, während man die Temperatur auf weniger als 10⁰C hält. Bei pH 2 wird die Lösimg mit 250 ml Butylacetat und anschließend zweimal mit je 75 ml Butylacetat extrahiert.

Zu den vereinigten Butylacetatextrakten gibt man 250 ml Wasser und stellt durch Zugabe von festem Kaliumbicarbonat unter Rühren auf pH 8,0 ein. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird auf pH 2,0 durch Zugabe von 6 n-Schwefelsäure bei weniger als 1O⁰C eingestellt. Diese saure wäßrige Mischung wird dann mit 200 ml Butylacetat extrahiert und der organische Extrakt darauf einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Butylacetatlösung wird unter heftigem Rühren mit einer Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol (40 g/l) versetzt, bis die Reaktionsmischung pH 8,4 erreicht hat. Die Mischung wird gekühlt, bis Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden dann abzentrifugiert, mit einer kleinen Acetonmenge gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle werden aus Butanol umkristallisiert und getrocknet, um das Kaliumsalz der 6-[Thionaphthenyl-(3')-carbamidoj-penicillansäure zu erhalten.

b) Andererseits läßt man 3,5 g (0,02 Mol) Thionaphthen-(3)-carbonsäure mit 11 ml Thionylchlorid bei Zimmertemperatur über Nacht reagieren. Die entstehende Lösung wird bei 35 ⁰C im Vakuum eingedampft, und das so erhaltene öl wird mit 25 ml Benzol versetzt, worauf die Mischung noch einmal eingedampft wird. Nach Zugabe weiterer 25 ml Benzol und Wiederholung des Verfahrens wird das restliche öl unter Vakuum gehalten, um jede Spur von Thionylchlorid zu entfernen; dann werden 4g des Öls in 50 ml wasserfreiem Acton aufgelöst. Diese Lösung wird langsam unter Rühren zu 4,3 g 6-Aminopenicillansäure in 190 ml 3%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und 120 ml Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung wird l^x/2 Stunden auf 25° C gehalten, zweimal mit 150 ml Äther extrahiert und die restliche wäßrige Lösung mit 40 ml Butylacetat versetzt; diese Mischung wird auf unter 10⁰C gekühlt, mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2,4 eingestellt, und die Phasen werden dann getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 15 ml Butylacetat extrahiert, und die vereinigten Butylacetatextrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen, das auf pH 3 eingestellt ist. Die gewaschene organische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit 9,6 ml 30%igem Kalium-2-äthylcapronat in Isopropanol versetzt. 1 Raumteil Äther wi^rd dann unter Rühren zugegeben, und die sich nach Abkühlung bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther—Butylacetat (1:1) und dann mit Äther gewaschen und schließlich getrocknet, um das Kaliumsalz der 6-[Thionaphthenyl-(3')-carbamidoj-penicillansäure zu erhalten. Zersetzungspunkt: 129 bis 145°C. Ausbeute 70% der Theorie.

Behandlung des Kaliumsalzes mit Salzsäure und Extraktion mit Äther ergibt dann die freie 6-[Thionaphthenyl-^O-carbamidol-penicillansäure.

Beispiel 2

Zu einer siedenden Lösung von 152,5 g (1 Mol) 2-Chlorbenzaldehyd in 700 ml Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren eine geschmolzene Mischung aus 120 g Natriumsulfid und 16 g Schwefel im Verlauf von 2 Stunden. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd und 60 g Natriumsulfid in 300 ml Wasser vereinigt. Das Gemisch wird 15 Minuten erhitzt und zum Sieden gebracht. Zu dieser Mischung gibt man dann unter Rühren eine Lösung von 140 g Chloressigsäure in 250 ml Wasser, die durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert worden ist. Die Mischung wird 15 Stunden stehengelassen. Am Schluß dieses Zeitraumes bildet sich eine kristalline Masse. Diese wird durch Filtration gesammelt und in verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Nach Ansäuern entsteht ein fester Stoff, der abfiltriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert wird, um Thionaphthen-(2)-carbonsäure zu ergeben.

Diese Verbindung wird dann an Stelle von Thionaphthen-(3)-carbonsäure analog dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt. Man erhält so das Kaliumsalz von 6 - [Thionaphthenyl - (2') - carbamido] - penicillansäure. Zersetzungspunkt: 183 bis 185⁰C. Ausbeute: 70% der Theorie.

B ei s-p i e 1 3

Eine gekühlte Lösung von 29,5 g (0,217 MpI) n-Butylbromid in 40 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer gekühlten Suspension von 3,6 g (0,535 Mol) feingeschnittenem Lithiumdraht in 70 ml wasserfreien Äther gegeben. Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und nach beendigter Zugabe 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert und in einem Eisbad gekühlt. Darauf setzt man 19,3 g (0,144 Mol) Thionaphthen in 30 ml wasserfreiem Äther zu. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung 45 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Zu dieser ätherischen Lösung von Thionaphthenlithium gibt man langsam 150 g (5,0 Mol) Formaldehyd in 500 ml gekühltem wasserfreiem Äther. Die Mischung wird 1 Stunde bei Rückflußtemperatur erhitzt und dann in 5 1 Eiswasser gegossen, das mit Ammoniumchlorid gesättigt würde. Die organische Schicht wird dann abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumcarbonat getrocknet und im Vakuum destilliert, um 2-(Oxymethyl)-thionaphthen zu ergeben.

Eine Mischung von 32,8 g (0,20 Mol) 2-(Oxymethyl)-thionaphthen und 29,7 g (0,25 Mol) Thionylchlorid werden U/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann destilliert und aus Hexan umkristallisiert, um 2-(Chlormethyl)-thionaphthen zu ergeben.

Eine Mischung aus 13,8 g (0,076 Mol) 2-(Chlormethyl)-thionaphthen, 7,8 g (0,12 Mol) Kalium-

cyanid, 125 ml Dioxan und 65 ml Wasser wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit zusätzlichem Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird dann dreimal mit Benzol extrahiert, und diese Benzolextrakte werden dann mit der organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Lösungen werden darauf gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, um 2-(Cyanmethyl)-thionaphthen zu ergeben.

Eine Mischung von 13,8 g (0,08 Mol) 2-(Cyanmethyl) - thionaphthen, 10 g Natriumhydroxyd (0,25 Mol), 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Mischung abgekühlt und langsam mit ungefähr

17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, bis die Mischung nur noch schwach basisch reagiert. Sie wird dann filtriert und das Filtrat gekocht, um überschüssiges Äthanol zu entfernen. Dann wird Wasser zugegeben und die wäßrige basische Lösung mit Äther gewaschen. Die gewaschene Lösung wird zunächst mit Aktivkohle geklärt, filtriert und das Filtrat angesäuert. Der sich bildende feste Stoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, um Thionaphthenyl-(2)-essigsäure zu ergeben.

Thionapthenyl-(2)-essigsäure wird dann verfahrensgemäß analog Beispiel 1 umgesetzt. Hierbei erhält man das Kaliumsalz der 6-[-Thionaphthenyl-(2')-acetamido]-penicillansäure. Zersetzungspunkt: 231 bis 237°C. Ausbeute: 75% der Theorie.

Beispiel 4

Ein Chlorwasserstoffstrom wird durch eine Lösung aus 372 g (4,6 Mol) 37%igem wäßrigem Formaldehyd, 153 ml (4,2 Mol) konzentrierter Salzsäure und 500 g Thionaphthen geleitet, bis die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf ungefähr 85 ⁰C und wird 1 Stunde lang auf dieser Höhe gehalten, während weiterhin langsam Chlorwasserstoff durchgeleitet wird. Nach Ablauf dieser Zeit wird die Mischung gekühlt und in 350 ml Eiswasser gegossen. Dann wird die Mischung mit Benzol extrahiert, und die Benzolextrakte werden mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Diese gewaschene Benzollösung wird dann getrocknet, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, um 3-(Chlormethyl)-thionaphthen zu ergeben.

13,9 g (0,076 Mol) 3-Chlormethylthionaphthen werden mit 7,8 g (0,12 Mol) Kaliumcyanid, 125 ml Dioxan und 65 ml Wasser vereinigt. Diese Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit Benzol extrahiert. Diese Benzolauszüge werden dann mit der organischen Schicht vereinigt und darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, um 3-(Cyanmethyl)-thionaphthen zu ergeben.

Eine Mischung aus 13,7 g (0,08 Mol) 3-(Cyanmethyl) - thionaphthen, 10 g Natriumhydroxyd (0,25 Mol), 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird

18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die

Mischung abgekühlt und langsam mit ungefähr 17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, bis die Mischung nur noch schwach basisch ist. Darauf wird sie filtriert und zur Entfernung überschüssigen Alkohols gekocht. Dann wird zur wäßrigen basischen Lösung Wasser gegeben und diese verdünnte Lösung mit Äther gewaschen und mit Entfärbungskohle geklärt. Nach der Filtration wird das Filtrat angesäuert und der sich bildende feste Stoff wiederum abfiltriert,

ίο getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, um Thionaphthenyl-(3)-essigsäure zu ergeben. Bei Einsatz einer äquivalenten Menge (3-Thionaphthenyl)-essigsäure an Stelle von Thionaphthen-(3)-carbonsäure im Verfahrensgang des Beispiels 1 erhält man das Kaliumsalz der 6-|Thionaphthenyl-(3') - acetamido] - penicillansäure. Zersetzungspunkt: 228⁰C. Ausbeute: 80% der Theorie.

Beispiel 5

Eine Lösung von 15,2 g (0,086 Mol) Benzofuryl-2-essigsäure in 200 ml Aceton wird in einem Eisbad auf 0⁰C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit 10,2 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton versetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird auf — 10⁰C gehalten, und man gibt tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 12,5 g (0,11 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 45 ml Aceton derart zu, daß die endliche Reaktionstemperatur auf —5°C gehalten wird. Zu dieser Mischung gibt man langsam unter Rühren eine Lösung von 23,8 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 40 ml Wasser und 15 ml Triäthylamin. Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung und läßt sie auf Zimmertemperatur kommen, worauf eine weitere halbe Stunde gerührt wird. Die Mischung wird mit drei Anteilen von 300 ml Äther extrahiert und die anfallende wäßrige Lösung auf pH 2,0 mit 6 η-Schwefelsäure eingestellt, während man eine Temperatur unterhalb 10⁰C aufrechterhält. Bei pH 2 wird die Lösung mit 250 ml Butylacetat und anschließend zweimal mit 74 ml Butylacetat extrahiert.

Die vereinigten Butylacetatextrakte werden mit 250 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von festem Kaliumbicarbonat unter Rühren auf pH 8,0 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird auf pH 2,0 durch Zugabe von 6 n-Schwefelsäure bei weniger als 10° C eingestellt. Diese saure wäßrige Mischung wird dann mit 200 ml Butylacetat extrahiert und dieser Extrakt einmal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Zur Butylacetatlösung gibt man unter heftigem Rühren eine Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol (40 g/l), bis die Reaktionsmischung pH 8,4 erreicht hat. Dann wird bis zum Eintritt der Kristallisation gekühlt. Die Kristalle werden durch Zentrifugieren gesammelt, mit einer kleinen Acetonmenge gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle werden aus Butanol umkristallisiert und getrocknet, um das KaliumsaIzvon6-[BenzofuryI-(2')-acetamidoj-penicillansäure zu erhalten. Zersetzungspunkt: 219 bis 222°C. Ausbeute: 95% der Theorie.

Beispiel 6

11 ml Thionylchlorid werden mit 3,24 g (0,02 Mol) Benzofuran-3-carbonsäure vereinigt, und die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die anfallende Lösung wird im Vakuum bei 35° C eingedampft, und das so erhaltene

öl wird mit 25 ml Benzol versetzt, worauf die Mischung wieder eingedampft wird. Nach Zugabe weiterer 25 ml Benzol und Wiederholung des Verfahrens wird das restliche öl unter Vakuum gehalten, um jede Spur von Thionylchlorid zu entfernen. 4 g des so erhaltenen Öls werden in 50 ml getrocknetem Aceton aufgelöst, und diese Lösung wird unter Rühren zu 4,3 g 6-Aminopenicillansäure in 190 ml einer 3%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 120 ml Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung wird IV2 Stunden auf 25⁰C gehalten, zweimal mit 150 ml Äther extrahiert und die restliche wäßrige Lösung mit 40 ml Butylacetat versetzt. Diese Mischung wird unter 10⁰C abgekühlt, mit 20%iger Phosphorsäure auf pH 2,4 eingestellt, und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 15 ml Butylacetat extrahiert und der vereinigte Butyl-

acetatextrakt mit 10 ml Wasser gewaschen und auf pH 3 eingestellt. Die gewaschene organische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit 9,6 ml 30%igem Kalium-2-äthylcapronat in Isopropanol versetzt. Darauf wird 1 Raumteil Äther unter Rühren zugegeben; die sich nach Abkühlung bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther—Butylacetat (1 : 1) und anschließend mit Äther gewaschen sowie schließlich getrocknet, um das Kaliumsalz von 6-[Benzofuryl-(3')-carbamidoj-penicillansäure zu erhalten. Zersetzungspunkt: 216 bis 218°C. Ausbeute: 80% der Theorie.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I

   / S \ /CH3 j —(CH₂V-C —NH-CH-HC C-CH₃

   O = C N CH-COOM

   worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, M ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch verträgliches Kation und η die Zahl 0 oderl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine wäßrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

   Il

   '* — C-

   35

   II

   behandelt wird, wobei Y einen Rest
   O

   Il

   — 0 — C — O —Alkyl

   oder ein Chloratom bedeutet, und daß anschließend gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin M ein WasserstofFatom bedeutet, durch Umsetzung mit einer Base in deren ungiftiges Salz übergeführt wird, worin M ein Kation ist.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 569 728.

   Bei der Bekanntmachung sind zwei Prioritätsbelege und eine Ubertragungserklärung ausgelegt worden.

   ♦09 7H/3I3 1. »5 Q Bundeidruckerei Berlin