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Verfahren zur Herstellung von 3H-1,4-Benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3H-1,4-Benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyden
der allgemeinen Formel
worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R2 ein Wasserstoff oder Halogenatom,
eine Alkyl-, Alköxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und der Ring I durch eine
Trifluormethylgruppe monosubstituiert oder durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylmercapto-, Hydroxymethylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-,
Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen mono- oder disubstituiert sein kann.
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Die Alkylgruppen im Molekül sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen,
die geradkettig oder verzweigt sein können, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylgruppe. Unter den Halogenatomen sind
Chlor-und Bromatome bevorzugt.
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Die genannten 1,4-Benzodiazepinderivate werden dadurch hergestellt,
daß man ein Chinazolin-3-oxyd der allgemeinen Formel
worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, X ein Halogenatom darstellt
und der Ring l durch eine Trifluormethylgruppe monosubstituiert oder durch Halogenatome,
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Hydroxyalkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-,
Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen monb- oder disubstituiert sein kann, mit einem
Alkali- oder Erdalkalihydroxyd behandelt und gegebenenfalls anschließend in an sich
bekannter Weise das erhaltene Reaktionsprodukt nitriert oder in einem Reaktionsprodukt
enthaltene Aminogruppen acyliert.
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Vorzugsweise behandelt man das Ausgangsmaterial mit Natronlauge, zweckmäßigerweise
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Aceton oder Dioxan. Die
Nitrierung kann mittels Salpetersäure erfolgen, wobei eine oder zwei Nitrogruppen
eingeführt werden können. Die Acyherung von Aminogruppen wird zweckmäßig durch Behandlung
mit einem Säureanhydrid, z. B. einem solchen einer niederen Fettsäure, wie Essigsäure,
erzielt.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren tritt eine Ringerweiterung des
Chinazolinderivates unter Bildung eines 3H-1,4-Benzodiazepin-2(1H)-on-derivats ein.
Aus der USA.-Patentschrift 2 893 992 ist bekannt, daß 2-Halogenmethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd-derivate
bei der Umsetzung mit Ammoniak oder primären Aminen in 3H-1,4-Benzodiazepin-4-oxyd-derivate
umgewandelt werden. Die Beschränkung dieser Umsetzung auf Ammoniak und primäre Amine
ist jedoch nicht willkürlich, denn die Reaktion versagt mit sekundären und tertiären
Aminen. Es ist daher als überraschend anzusehen, daß bei
der Behandlung
von 2-Halogenalkyl-5-phenyl-chinazolin-3-oxyden mit Alkali- und Erdalkalihydroxyden
ebenfalls 1,4-Benzodiazepinderivate entstehen, zumal auch zwischen Ammoniak und
primären Aminen einerseits und anorganischen Basen andererseits keine Äquivalenz
in der Weise besteht, daß aus dem Reaktionsverhalten der einen Gruppe auf das der
anderen Gruppe geschlossen werden kann.
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Die Verfahrensprodukte besitzen sedative, muskelrelaxierende oder
antikonvulsive Eigenschaften. Sie können auch zur Behandlung von Spannungszuständen
verwendet werden. Die Verabreichung derartiger Verbindungen erfolgt in der in der
pharmazeutischen Praxis üblichen Weise: Die Chinazolinderivate, die als Ausgangsmaterial
beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können ausgehend von 2-Amino-benzophenon,
welcher in geeigneter Weise substituiert ist, erhalten werden. Diese Verbindung
liefert durch Behandlung mit Hydroxylamin das entsprechende Oxim. Dieses Oxim wird
mit einem a-Halogenacylhalogenid, wie Chloracetylchlorid, in Essigsäure zum entsprechenden
a-Halogenacetamidoderivat umgesetzt, welches in durch Behandlung mit einem Dehydratationsmittel,
wie Chlorwasserstoffsäure, unter Bildung eines Chinäzölin-N-oxydes cyclisiert wird.
Einige der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten 2-Aminobenzophenone sind neu.
Die Herstellung derartiger Verbindungen ist in den Ausführungsbeispielen angegeben.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
Alle Temperaturen sind in o C angegeben. Beispiel 1 -
Zu einer Suspension
von 10,2g 6'-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl-quinazolin-3-oxyd-hydrochlorid in 150
ml Dioxan werden 60 ml 1 n-Natronlauge zugesetzt. Die Mischung wird 14 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen, hierauf im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt,
mit eiskalter 3 n-Natronlauge verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung
wird verworfen. Die das Reaktionsprodukt enthaltende alkalische Lösung wird mit
Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung
wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert.
Man erhält 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd; F. 235 bis 236a;
Ausbeute: 4,6 g. Beispiel 2 10 ml 1 n-Natronlauge werden bei Raumtemperatur zu einer
Lösung von 2,84g 6-Methyl-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 75 ml Dioxan
zugesetzt. Nach 15 Stunden wird die Mischung@ mit Eiswasser verdünnt und mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt, welcher nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthält,
wird verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im Vakuum
eingedampft und der Rückstand (0,8 g) aus einer Mischung von Methylenchlorid und
Petroläther kristallisiert. Man erhält 7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd
in Form von rhombischen Plättchen, die bei 226 bis 227° schmelzen. Beispiel 3 20
ml 1 n-Natronlauge werden zu einer Suspension von 7 g 6-Brom-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd
in 75 ml Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen,
hierauf auf ein kleines Volumen eingedampft, mit eiskalter 3 n-Natronlauge verdünnt
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird verworfen. Die
alkalische Lösung, welche das Reaktionsprodukt enthält, wird mit Salzsäure angesäuert
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, im
Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und
Petroläther kristallisiert. Man erhält 7-Brom-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd
vom Schmelzpunkt 230 bis 231°; Ausbeute: 2,5 g. Beispiel 4 538 mg 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin-3-oxyd
werden in 20 ml Äthanol gel'o'st. Nach dem Zusatz von 5 ml 3 n-Natronlauge hält
man die Lösung 4 Stunden bei 25a. Man säuert mit 6 ml 3 n-Salzsäure an und extrahiert
das Reaktionsprodukt mit Äther. Die Ätherlösung wird im Vakuum eingedampft und der
Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man reines 7-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxydvom
Schmelzpunkt 211 bis 212' erhält; Ausbeute: 84%.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinazolin-3-oxyd
kann wie folgt hergestellt werden: 80 g Natriumnitrit werden unter Rühren langsam
zu 460 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach Erhitzen auf 70' erhält
man eine klare Lösung. Diese Lösung wird gekühlt und bei einer Temperatur zwischen
10 und 20' langsam mit 200 g 2-Chlor-5-trifluor-methyl-anilin versetzt. Die Reaktionsmischung
wird 1 Stunde bei 20' gerührt und hierauf in eine Mischung von 200 g Natriumchlorid
und 1,6 kg Eis gegossen. Man filtriert das überschüssige Natriumchlorid ab und versetzt
das Filtrat mit einer Lösung von 280 g . Zinkchlorid in 300 ml Wasser, wobei sich
ein Zinkchlorid-Doppelsalz der entsprechenden Diazoniumverbindung abscheidet. Nach
dem Stehen über Nacht bei 0° filtriert man das Doppelsalz ab und wäscht mit einer
kalten gesättigten Kochsalzlösung.
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Zu einer Lösung von 120 g Natriumcyanid und _72 g Cuprocyanid in 300
ml Wasser setzt man unter: Rühren und -KühTen mit Eis @ff# g des nassen_M.kchlorid-Doppelsalzes
zu. Nach dem Zusatz von 24 g Natriumcarbonat wird die Reaktionsmischung zuerst 1
Stunde bei 20' und hierauf eine weitere halbe Stunde bei 70' gerührt: Die
Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Äther extrahiert, wobei man rohes 2-Chlor-5-trifluor-methyl-benzonitril
erhält. Dieses wird durch Dampfdestillation, und Kristallisation des organischen
Teiles des Destillates aus Hexan gereinigt. Die reine Verbindung schmilzt bei 39
bis 40a.
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Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, welche man aus 9,5 g Magnesium:
58,5 g Brombenzol und 500 ml wasserfreiem Äther herstellt, setzt man unter Rühren
eine Lösung von 39 g 2-C-Sor-5-triflu6rmethyl-benzonitril in 200 ml Benzol zu. Man
destilliert 400m1 des Lösungsmittels ab
und erhitzt das Reaktionsgemisch
16 Stunden unter Rückfluß. Man zersetzt den Grignard-Komplex mit . 40 g Ammoniumchlorid
und 200 g Eis und extrahiert die Mischung mit Benzol. Aus der Benzollösung wird
durch Zusatz von 40 ml konzentrierter Salzsäure das 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid
ausgefällt. Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet;
F. 248 bis 251 °.
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60 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid werden über
Nacht mit einer Mischung von 300 ml Toluol und 300 ml 25o/oiger Schwefelsäure unter
Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert
man aus Hexan, wobei man reines 2-Chlor-5-trifluormethylbenzophenon vom Schmelzpunkt
39 bis 40° erhält.
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50 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon und 500 ml konzentriertes
wäßriges Ammoniak werden in einem geschlossenen Gefäß 10 Stunden bei 140° in Anwesenheit
von 10 g Cuprochlorid als Katalysator umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther
extrahiert, der Ätherextrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Hexan gelöst.
Die erhaltene Lösung wird durch Chromatographie an der 10fachen Menge neutralen
Aluminiumoxyds (Brockmannaktivität II) gereinigt. Durch Eluierung mit einer Hexan-Äther-Mischung
(1 : 1) und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon,
das, aus Hexan umkristallisiert, gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 81 bis 82°
bildet.
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13,3 @ 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon in 60 ml Äthanol werden
24 Stunden mit 6 g Hydroxylamin-hydrochlorid unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird durch Zusatz einer Lösung von 12 g Natriumacetat in 100 ml Wasser auf einen
pH-Wert von etwa 6 eingestellt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, wobei man
ein Öl erhält, das durch wiederholte Kristallisation aus einer Mischung von Äther
und Hexan 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon-oxim vom Schmelzpunkt 175 bis 177°
liefert.
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2,8 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon-oxim werden in 15 ml Essigsäure
gelöst und die Lösung nach Zusatz von 1,5 ml Chloracetylchlorid 1 Stunde bei 20°
und hierauf 2 Stunden bei 70° gehalten. Die Mischung wird mit Äther verdünnt und
mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird im Vakuum eingedampft und liefert einen
festen Rückstand, der, aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, reines gelbes
2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 149 bis
150° liefert. Beispiel 5 Zu einer Suspension von 3,2 g 6-Methylmercapto-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd
in 20 ml Äthanol werden tropfenweise 12 ml 1 n-Natronlauge zugesetzt. Die Mischung
wird auf 45° erwärmt und hierauf auf 25° abgekühlt. Man setzt 10 ml Aceton zu, rührt
die Reaktionsmischung 3 Stunden und läßt hierauf 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Die Mischung wird in Eis gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit einer geringen
Menge kalten Methanols gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g 7-Methylmercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd,
das aus Wasser, welches einige Tropfen Alkohol enthält, in Nadeln vom Schmelzpunkt
191 bis 193° kristallisiert.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 137 g Anthranilsäure
werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0° abgekühlt und mit
85 ml (155 g = 1,3 Mol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur
des Reaktionsgemisches unterhalb 40° hält. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
versetzt man mit 750 ml Aceton und kühlt. auf 0°. Es scheidet sich weißes 2-Dimethylformamidinoanthranilsäurehydrochlorid
ab, das auf einem Glasfiltertrichter abfiltriert, mit 300 ml kaltem Aceton gewaschen
und trocken gesaugt wird; Schmelzpunkt 215 bis 217°.
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115 g dieser Verbindung werden in 1500 ml thiophenfreiem Benzol suspendiert.
Sodann versetzt man mit 119 g Phosphorpentachlorid und erhitzt 2i/2 Stunden auf
dem Dampfbad unter Rückfluß, bis die Beendigung der Reaktion durch eine Änderung
der Farbe in ein gelbliches Braun ersichtlich ist. Die Reaktionsmischung wird hierauf
auf 20 bis 25° gekühlt und mit 290 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in vier Anteilen
versetzt, wobei man die Temperatur unterhalb 40° hält. Die Mischung wird hierauf
auf dem Dampfbad 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
versetzt man mit 800 g'zerkleinertem Eis in 100-g-Anteilen, wobei man die Temperätür
unterhalb 50° hält. Sodann erhitzt man auf 60° und kühlt neuerlich auf Raumtemperatur
ab. Sodann setzt man etwa 1100 ml 40o/oige Natronlauge tropfenweise und unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von unterhalb 50° zu, bis der pH-Wert 11 erreicht ist. Nach beendigter
Zugabe des Alkalis wird die Mischung auf dem Dampfbad 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Benzolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 250 ml Benzol
extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden im Vakuum eingedampft. Der ölige
Rückstand wird 20 Stunden mit einer Mischung von 150 ml 40o/oiger Natronlauge, 150
ml Wasser und 300 ml Alkohol unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert den Alkohol
unter Atmosphärendruck ab und kühlt den wäßrigen Rückstand auf Raumtemperatur ab.
Sodann versetzt man tropfenweise mit 1000 ml Wasser, wobei sich 2-Amino-benzophenon
ausscheidet. Das gelbliche Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen
und trocken gesaugt; Schmelzpunkt 103 bis 105 °.
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30 g dieser Verbindung und 40 g Natriumthiocyanat werden in 100 ml
Methanol suspendiert. Nach dem Abkühlen auf 0° versetzt man tropfenweise mit einer
kalten Lösung von 9,5 ml Brom (28,5 g = 0,36 Mol) in 35 ml kaltem Methanol, welche
mit Natriumbromid gesättigt ist. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung
in der Kälte eine weitere halbe Stunde gerührt und hierauf in 1 1 kaltes Wasser
gegossen. Nach Neutralisation mit 110m1 20o/oiger Natriumcarbonatlösung wird das
ausgeschiedene 2-Amino-5-thiocyano-benzophenon abfiltriert. Durch Umkristallisation
aus verdünntem Äthanol erhält man gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 83 bis 84°.
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39 g dieser Verbindung werden in 200 ml Äthanol suspendiert. Die Mischung
wird auf dem Dampfbad auf 50° erhitzt und abwechstüngsweise mit insgesamt 55 g Natriumdithionit
und 250 ml 10o/oiger Natronlauge versetzt. Die Temperatur wird auf 80° erhöht,
wobei
die Reaktionsmischung eine Blaufärbung mit Indanthrengelbpapier liefert, was die
Anwesenheit eines Überschüsses von Natriumdithionit zeigt.
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. - Nach dem Abkühlen auf 40° versetzt man tropfenweise mit 20 ml
(27 g = 0,22 Mol) Dimethylsulfat. Sodann zeigt eine negative Reaktion mit Bleiacetat
die Abwesenheit von freiem Mercaptan an. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und
destilliert hierauf das Äthanol ab. Die wäßrige Phase wird mit 700 ml Wasser verdünnt
und der ölige Thioäther viermal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase
wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Man erhält
rohes 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon als schweres Öl.
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78 g 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenon werden über Nacht mit 37
g Hydroxylamin-hydrochlorid in 400 ml Alkohol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen
zur Trockene im Vakuum wird der Rückstand in 125 ml Wasser aufgenommen. Man
setzt sorgfältig 40 ml 40o/oige Natronlauge und 25 ml 20o/oige Natriumcarbonatlösung
zu und stellt hierauf die Lösung durch Zusatz von 20 ml Eisessig leicht alkalisch
gegen Lackmus. Hierauf setzt man 125 ml Äther und 125 ml Petroläther (60 bis 70°)
zu und läßt die Mischung über Nacht im Kühlschrank stehen. Die überstehende Flüssigkeit
wird abdekantiert und der gummiartige Niederschlag in 500 ml Äther gelöst. Nach
dem Waschen mit Wasser wird die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Sie wird
hierauf im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das nach Behandlung mit 200 ml Äther
und 100 ml Petroläther (60 bis 70°) kristallisiertes 2-Amino-5-methyhnercapto-benzophenonoxim
liefert. Das reine Oxim kristallisiert in gelben Nadeln aus verdünntem Äthanol und
schmilzt bei 149 bis 150°.
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15,5 g 2-Amino-5-methylmercapto-benzophenonoxim werden in 150 ml Eisessig
bei 40° gelöst. Man versetzt mit 9,5 ml (14 g = 0,125 Mol) Chloracetylchlorid bei
55 bis 60°. Die Reaktionsmischung wird bei 50 bis 60° 1/2 Stunde und hierauf bei
Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene
ölige Rückstand in 150 ml siedendem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird gekühlt
und mit etwa 150 ml zerkleinertem Eis verdünnt. Man versetzt mit 1 n-Natronlauge
unter Rühren, bis die Mischung gegen Phenolphthalein alkalisch ist. Die Methylenchloridphase
wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Konzentration der Methylenchloridlösung
bis zur beginnenden Kristallisation liefert 6-Methyhnercapto-7-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd.
Die reine Verbindung kristallisiert aus Methylenchlorid in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt
155 bis l56°. Beispiel 6 6,3 g (0,02 Mol) 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-nitrochinazolin-3-oxyd
werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 20 ml Aceton suspendiert. Hierauf
setzt man tropfenweise 24 ml 1 n-Natronlauge zu, wobei sich die Reaktionsmischung
dunkelbraun färbt (pH-Wert 9 bis 10). Die Mischung wird auf 40° erwärmt und hierauf
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann stellt man mit verdünnter Salzsäure
den pH-Wert 5 ein und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in einer
Mischung von 125 ml Äthanol und 30 ml Aceton unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration
und Einengen auf 50 ml wird eine kleine Menge Ausgangsmaterial abfiltriert und das
Reaktionsprodukt durch Fällung mit Petroläther erhalten; F.205 bis 208° (Zersetzung);
Ausbeute 1,95 g. Das reine 7-Nitro-5-phenyl-3H-1,4 ben= zodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd
kristallisiert in gelben Prismen aus Äthanol-Petroläther; F. 218 bis 220°
(Zersetzung).
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 72 g (0,30
Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon werden in einer Mischung von 500 ml Alkohol, 25
ml Wasser, 34 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 90 g gepulvertes Natriumhydroxyd suspendiert.
Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Hierauf wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Lösung von 160 ml
konzentrierte Salzsäure in 1000 ml Wasser gegossen. Die Suspension des ausgefällten
rohen Reaktionsproduktes wird in Eis gekühlt und hierauf abfiltriert. Man wäscht
mit Eiswasser säurefrei und saugt ab. Das Reaktionsprodukt schmilzt bei 195 bis
200°. Das reine 2-Amino-5-nitro-benzophenon-oxim kristallisiert aus Äthanol in Nadeln;
F. 203 bis 205°.
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Zu einer Suspension von 10 g (0,039 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon-oxim
in 100 ml Essigsäure, welche auf 50 bis 60° erwärmt ist, setzt man unter Rühren
in kleinen Mengen 6 ml (0,08 Mol) Chloracetylchlorid zu. Die sich ergebende braune
Lösung wird bei 50 bis 60° 3 Stunden gerührt und hierauf bei Raumtemperatur über
Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml warmem Methylenchlorid gelöst
und hierauf auf 0° abgekühlt. Man setzt zur Reaktionsmischung 50 g zerkleinertes
Eis zu und versetzt hierauf mit 30 ml 1 n-Natronlauge tropfenweise, bis ein pH-Wert
von 8 bis 9 erreicht ist. Man versetzt die Reaktionsmischung in einem Scheidetrichter
mit 150 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über
Natriumsulfat. Die Methylenehloridlösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert
und im Vakuum zur .Trockne eingedampft, wobei man einen gelben, kristallisierten
Rückstand erhält. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Erhitzen unter Rückfluß in
einer Mischung von 200 ml Aceton und 100 ml Methylenchlorid mit 50 g Aktivkohle
gereinigt. Das reine 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-nitro-chinazolin-3-oxyd kristallisiert
in gelben Prismen nach Kühlen der filtrierten Reaktionsmischung; F. 205 bis 207°.
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In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben,
werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 7, 8-Dimethyl-5-phenyl-3 H-1, 4-benzodiazepÜn-2(1H)-on-4-oxyd;
farblose Plättchen; Schmelzpunkt 234 bis 235°.
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7 - Brom - 5 - (p - tolyl) - 3 H -1,4 - benzodiazepin-2(lII)-on-4.-oxyd;
farblose Plättchen; Schmelzpunkt 237 bis 238°.
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7 -Chlor- 5 - (4',-chlorphenyl) - 3 H-1, 4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd;
farblose Plättchen; Schmelzpunkt 250 bis 252°.
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7 - Chlor- 5 - (2'-chlorphenyl) - 3 H-1, 4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd;
Schmelzpunkt 248 bis 249°.