DE1445858C3 - 7-Cyan-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-l,4benzodiazepin-2-on-Derivate - Google Patents

Description

NC

(Π)

in der R und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Glycin oder einem Ester davon umsetzt, oder daß man dieses Benzophenonderivat mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt und das gebildete Halogenacetamidobenzophenon-Derivat mit Ammoniak behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂ — X, in der R₂ einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom oder den Rest R₂ — SO₁— bedeutet, umsetzt, und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung betrifft neue 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel

NC

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₁ ein Wasserstoff- oder ein Halogen-

^X5 atom bedeuten, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Kohlenwasserstoff-

radikale, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl.

Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sind basisch und bilden Säureadditionssalze mit medizinisch verwendbaren Säuren, und zwar sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren, z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure.

Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel

in der R und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Glycin oder einem Ester davon umsetzt, oder daß man dieses Benzophenonderivat mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt und das gebildete Halogenacetamido-benzophenon-Derivat mit Ammoniak behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Forme^ R₂ — X, in der R₂ einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom oder der Rest R₂ — SO₄ — bedeutet, umsetzt, und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Reaktion zwischen dem 2-Aminobenzoplje.non und Glycin wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid durchgeführt. Es ist auch vorteilhaft, eine der Ausgangssubstanzeh in Form eines Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure zu verwenden, z. B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylesterhydrochlorid.

Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Halogenacetylhalogenide sind Bromacetylbromid und Chloracetylchlorid. Die Umsetzung eines Halogenacetylamidobenzophenons mit Ammoniak ver-

läuft über ein intermediär gebildetes Aminoacetamidobenzophenon-Derivat, das manchmal isoliert werden kann. Dieses letztere Derivat cyclisiert unter der Einwirkung von Hitze. Vom praktischen Standpunkt aus ist es sehr zweckmäßig, alkoholischen Ammoniak zu verwenden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, können in 1-Stellung alkyliert werden, z. B. durch Bildung des Natriumderivates mit einem Natriumalkoholat, wie Natriummethylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, und Umsetzung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid.

Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II geht man zweckmäßigerweise von entsprechenden 5-Methyl-2-aminobenzophenonen aus. Diese Verbindungen können unter Bildung von Methyl-2-acetamido-benzophenonen acyliert werden und liefern nach Oxydation 5-Carboxy-2-acetamidobenzophenone, welche durch Hydrolyse in 5-Carboxy-2-amino-benzophenone umgewandelt werden. Diese Carboxy-Verbindungen können in die entsprechenden Carbamyl-Verbindungen übergeführt werden, z. B. durch Dehydratisierung eines Ammoniumsalzes der Carbonsäure oder durch Behandlung des Säurechlorides oder des gemischten Anhydrides mit Ammoniak. Geeignete gemischte Anhydride z. B. sind diejenigen, die durch Umsatz mit einem Chlorkohlensäureester gewonnen wurden. Die durch Veresterung erhältlichen Carbalkoxy-Derivate geben nach Behandlung mit Ammoniak ebenfalls die entsprechenden Carbamylderivate. Diese letzteren können durch Dehydratisierung in Cyanverbindungen übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid.

Die neuen Benzodiazepin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I haben wertvolle medizinische Eigenschaften und können als Heilmittel mit sedativen, tranquilisierenden, muskelrelaxierenden und anticonvulsiven Eigenschaften verwendet werden. Sie können entweder in Form der Base oder Säureadditionssalze verabreicht werden.

Die neuen Benzodiazepin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I haben sich im Antipentamethylentetrazol-Test sowie im Versuch an der wachen Katze gegenüber dem bekannten 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd als überlegen erwiesen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. ^

Beispiel 1

5 g 2-Amino-5-cyan-benzophenon werden in einer Mischung von 100 ml Benzol und 100 ml Äther gelöst. Man versetzt sodann in der Kälte mit 2,7 g Pyridin und 6,8 g Bromacetylbromid und läßt die erhaltene Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zusatz eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Äther wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man weiteres Reaktionsprodukt. Umkristallisation aus Methylenchlorid und Alkohol liefert 2-Bromacetamido-5-cyan-benzophenon vom Schmelzpunkt 144 bis 145°. Ausbeute: 7,1 g.

Eine Lösung von 10,5 g 2-Bromacetamido-5-cyanbenzophenon in 35 ml Dimethylformamid wird in 525 ml flüssigen Ammoniak geschüttet. Man läßt den Ammoniak verdampfen und behandelt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid. Das Reaktionsprodukt wird aus der Methylenchloridlösung in 10%ige Salzsäure übergeführt, die sodann mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt wird. Das Reaktionsprodukt wird hierauf in Toluol und Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der erhaltenen Lösung wird

ίο das Methylenchlorid abdestilliert und die Toluollösung unter Verwendung eines Abscheiders zur Entfernung von Wasser über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Petroläther zur Toluollösung erhält man 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Kristallisation aus Nitromethan bei 253 bis 255° schmilzt. Ausbeute: 5,6 g.

3,5 g 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-

diazepin-2-on werden in 47 ml methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, welche man aus 0,33 g Natrium erhält. Man versetzt mit 4,7 ml Methyljodid und rührt hierauf die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 3 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Durch Umkristallisation aus Benzol—Äther und nachfolgende Extraktion mit Äther allein erhält man 7-Cyan-l-methyl-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 158 bis 160°. Ausbeute: 2 g.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung aus 170 g 2-Amino-5-methylbenzophenon, 300 ml Essigsäureanhydrid und 600 ml Benzol wird gerührt und während 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf in einem Eisbad_ gekühlt und der Niederschlag

abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man erhält 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon vom Schmelzpunkt 154 bis 155°. Ausbeute: 124,6 g, zusätzlich 16 g eines Reaktionsproduktes vom Schmelzpunkt 151 bis 153°.

Im Verlauf von 30 Minuten werden 71 g Kaliumpermanganat in kleinen Anteilen zu einer gerührten und zum Rückfluß erhitzten Mischung von 50 g 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon und 2,51 Wasser zugesetzt. Die erhaltene Mischung, welche Ausgangsmaterial, das Oxydationsprodukt und Mangandioxyd enthält, läßt man während weiteren 2 Stunden am Rückflußkühler kochen. Hierauf wird durch ein Filterhilfsmittel heiß filtriert. Das klare Filtrat wird mit etwa 100 ml 3 N-Salzsäure angesäuert und im Kühlschrank über Nacht gekühlt. Das ausgeschiedene 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon wird abfiUriert, mit Wasser gewaschen und während 12 Stunden bei 50° im Vakuum getrocknet. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 211°. Ausbeute: 16,0 g.

42,5 g 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon werden in 70$ ml Chloroform gelöst, welches 15 g Triäthylamin enthält. Diese Lösung wird in der Kälte tropfenweise mit 16 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt.

Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden gerührt, worauf man ip der Kälte gasförmigen Am- * .moniak einleitet. Die Reaktionsmischung wird hierauf während 2 Tagen bei Raumtemperatur gehalten und hierauf filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und die Chloroformschicht zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und das erhaltene wasserunlösliche Produkt aus Alkohol umkristallisiert, wobei man 2-Acetamido-5-carbamyl-

benzophenon vom Schmelzpunkt 207 bis 208,5° erhält. Ausbeute: 19,5 g.

43 g 2-Acetamido-5-carbamyl-benzophenon werden in 250 ml Äthylendichlorid gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise bei 65° mit 33 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Man erhitzt noch weitere 2 Stunden auf 65°, worauf die Reaktionsmischung gekühlt und in 600 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Hierauf trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man rohes 2-Acetamido-5-cyan-benzophenon erhält, das filtriert und mit einer Mischung von Benzol—Petroläther (1:4) gewaschen wird. Durch Einengen des Filtrates zur Trockne erhält man zusätzliches Reaktionsprodukt. Ausbeute: 22,1 g.

8,7 g 2-Acetamido-5-cyan-benzophenon, das man, wie vorstehend beschrieben, durch Einengen des Filtrates erhält, werden in 100 ml Methanol aufgenommen und noch im warmen Zustand mit 50 ml 30°/₀iger Natronlauge behandelt, worauf sich fast unmittelbar ein kristallisierendes Produkt ausscheidet. Nachdem sich die Reaktionsmischung durch Stehen während etwa 2 bis 3 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Alkohol kristallisiert, wobei man 2-Amino-5-cyanbenzophenon vom Schmelzpunkt 165,5 bis 166,1° erhält. Ausbeute: 6,6 g.

B e i s ρ i e 1 ■ 2

6,66 g 2-Amino-5-cyan-benzophenon in 70 ml Pyridin und 1,5 g Piperidin werden mit 11,2 g Glycinäthylesterhydrochlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird während 16 Stunden unter Rückfluß, erhitzt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt wird. Der Ätherextrakt wird unter Bildung von 2 Fraktionen eingedampft. Die Fraktion 2 besteht im wesentlichen aus wiedergewonnenem Ausgangsmaterial, während die Fraktion 1 nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid liefert. Ausbeute: 0,6 g. Nach mehreren Umkristallisationen aus Alkohol schmilzt das Produkt bei 238° (Zers.).

Beispiel 3

Eine Lösung von 12 g 2-Amino-5-cyan-2'-fiuorbenzophenon in 200 ml wasserfreiem Äther, der 3,96 g Pyridin enthält, wird bei 0° mit 11,2 g Bromacetylbromid in 50 ml wasserfreiem Äther behandelt. Die erhaltene Suspension wird während V₂ Stunde bei 0° und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionsmischung unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton Kühlers mit etwa 100 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Nach dem Rühren während 3 Stunden am Rückflußkühler wird der Trockeneiskühler durch einen üblichen Kühler ersetzt und der Ammoniak über Nacht abdampfen gelassen. So dann versetzt man mit 100 ml Wasser und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man filtriert unlösliches Material ab und wäscht mit Wasser und Äther. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man ein braunes festes Material, das nach der Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol rosafarbige Mikrokristalle liefert. Diese werden während 30 Minuten in einem offenen Reaktionsgefäß auf 170° erhitzt. Nach dem Kühlen erhält man ein braunes Material, das dreimal mit Methanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert wird. Man erhält farblose Nadeln von 7-Cyan-5-(2-fluor-phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 239 bis 240°. Ausbeute: 0,52 g.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

ίο 160 g o-Fluor-benzoylchlorid werden unter Rühren auf 110° erhitzt. Sodann versetzt man im Verlauf von etwa 30 Minuten mit 47,2 g p-Toluidin. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann langsam auf 138° erhitzt und sodann mit 100 g Zinkchlorid im Verlauf von etwa 30 Minuten versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Temperatur allmählich im Verlauf von 1 Stunde auf 225 bis 230° gesteigert und diese sodann 2 Stunden gehalten. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100° abgekühlt hat, versetzt man langsam mit 800 ml heißem Wasser und hebert die heiße wäßrige Lösung ab. Diese Extraktion mit heißem Wasser wird dreimal wiederholt. Der braune wasserunlösliche Rückstand wird durch Erhitzen unter Rückfluß während 6 Stunden mit einer Mischung von 70 ml Wasser, 100 ml Essigsäure und 130 ml konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit Äther und Petroläther extrahiert. Die organische Schicht wird viermal mit Wasser, dreimal mit 3 N-Natronlauge und abermals dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der organische Extrakt im Vakuum eingeengt, wobei man rohes 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenon erhält, welches nach Kristallisation aus Benzol—Hexan unter Bildung von gelben Nadeln kristallisiert, die bei 68,5 bis 69,5° schmelzen. Ausbeute: 51,1g.

68,3 g des rohen 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenons und eine Mischung von 130 ml wasserfreiem Benzol, 130 ml Essigsäureanhydrid und 130 ml Pyridin werden während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Zur Zerstörung des überschüssigen Essigsäureanhydrides versetzt man mit 200 ml Methanol, was ein Kochen der Reaktionsmischung während mehreren Minuten verursacht. Nach Verdampfen eines Drittels der Lösungsmittel wird die erhaltene Lösung über Nacht bei 0° gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 2-Acetamido-5-methyl-2'-fluor-benzophenon, das nach Kristallisation aus Benzol beinahe farblose Prismen vom Schmelzpunkt 162 bis 163° bildet. Ausbeute: 70,0 g. :, , -<;

Eine Suspension von 50 g 2-Acetamido-5-methyl-2'-fluor-benzophenon in einer Lösung von 50 mg Magnesiumsulfat in 2,51 Wasser wird zum Rückfluß erhitzt. Diese Suspension wird unter lebhaftem Rühren im Verlauf von 5 Stunden mit 100 g Kaliumpermangänät versetzt. Geringe Schaumbildung tritt ein, und das gesamte Reagens wird verbraucht. Man läßt die braune Suspension auf etwa 70° abkühlen und nutscht ab. Die letzten Spuren Mangandioxyd werden durch Filtration ohne Vakuum entfernt. Nachdem das klare Filtrat mit konzentrierter Salzsäure (Kongorot) angesäuert wird, bildet sich ein voluminöser Niederschlag von 2-Acetamido-5-carboxy-2'-fluor-benzophenon. Dieser wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 70° getrocknet. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man färb-

7 8

lose Nadeln vom Schmelzpunkt 251 bis 252°. Ausbeute: aus Äthanol—Hexan schmilzt das Produkt bei 170

19,2 g. bis 172°. Ausbeute: 8,08 g.

30,1 g 2-Acetamido-5-carboxy-2'-fluor-benzophenon Eine Lösung von 4 g 2-Aminoacetamido-5-cyan-

werden in 400 ml Chloroform gelöst, das 11g Triäthyl- 2'-chlor-benzophenon in 40 ml Pyridin wird während

amin enthält. Diese Lösung wird unter Rühren im 5 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird

Verlauf von 1 Stunde bei 0 bis 5° mit einer Lösung im Vakkum entfernt und der Rückstand aus Äthanol

von 12 g Chlorkohlensäureäthylester in 50 ml Chloro- kristallisiert. Man erhält eine erste Fraktion von 1,5 g

form versetzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf Kristalle, die bei 277 bis 279° schmelzen. Sie werden

während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, verworfen. Eine zweite Fraktion, welche man zweimal

worauf man bei 0 bis 5° gasförmigen Ammoniak einlei- io aus Äthanol umkristallisiert, liefert 7-Cyan5-(2-chlor-

tet. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom

über Nacht gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag von Schmelzpunkt 232 bis 233°. Ausbeute: 1,2 g.

2-Acetamido-5-carbamyl-2'-fluor-benzophenon,derab- Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt

filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei werden:

60° getrocknet wird. Das Filtrat wird mit Chloroform 15 39 g o-Chlor-benzoylchlorid werden auf 110° erextrahiert und in 3 Anteilen mit insgesamt 300 ml wärmt und sodann unter Rühren mit 10,7 g p-Toluidin 1 N-Natronlauge und hierauf mit Wasser gewaschen. versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 182° erhitzt Der Chloroformextrakt wird hierauf über Natrium- und sodann mit 20 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt, sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei Die Reaktionsmischung wird auf 220° erhitzt und bei man eine zusätzliche Menge von 2-Acetamido-5-carb- 20 dieser Temperatur während einer weiteren Stunde amyl-2'-fluor-benzophenon erhält, das nach Kristalli- gehalten. Nach Kühlen auf 130° versetzt man mit 200 ml sation aus Äthanol farblose hexagonale Plättchen vom Wasser und läßt die Reaktionsmischung unter leb-Schmelzpunkt 221 bis 222° bildet. Ausbeute: 20,31 g. haf tem Rühren während 5 Minuten am Rückflußkühler

Eine Suspension von 38,09 g 2-Acetamido-5-carb- kochen. Die heiße Wasserschicht wird dekantiert und

amyl-2'-fluor-benzophenon, 380 ml Äthylendichlorid 25 dieser Vorgang dreimal wiederholt,

und 38 ml Phosphoroxychlorid wird während 5 Stun- Der wasserunlösliche Rückstand wird hierauf

den zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird während 10 Stunden mit einer Mischung von 25 ml

gekühlt und in 700 ml Eis und Wasser gegossen. Die Wasser, 35 ml Essigsäure und 50 ml konzentrierter

organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und Schwefelsäure zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene

1 N-Natronlauge und Wasser gewaschen, hierauf über 30 dunkle Lösung wird gekühlt, in Eiswasser gegossen

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert,

eingedampft. Das rohe Produkt wird aus Methanol Die Ätherlösung wird mit 2 N-Natronlauge geschüttelt,

kristallisiert, worauf man feine schwachgelbe Nadeln Durch Einengen der dunklen Ätherlösung erhält man von 2-Acetamido-5-cyan-2'-fluor-benzophenon vom.;.._:t, 2-Amino-5-methyl-2'-chlor-benzophenon als gelbes öl,

Schmelzpunkt 144 bis 145° erhält. Ausbeute: 33,3 g. 35 das nach dreimaliger Kristallisation aus Hexan bei

Eine Suspension von 33,3 g dieses 2-Acetamido- 106 bis 107° schmilzt. Ausbeute: 8,0 g.

5-cyan-2'-fluor-benzophenons in 333 ml Methanol und Eine Mischung von 10 g 2-Amino-5-methyl-2'-chlor-

120 ml 3 N-Natronlauge wird während 2¹I₂ Tagen bei benzophenon, 10 ml Essigsäureanhydrid, 5 ml Pyridin

Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird und 100 ml Benzol wird während 2 Stunden zum

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus etwa 250 ml 4° Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im

Benzol umkristallisiert, wobei man 2-Amino-5-cyan- Vakuum und kristallisiert den Rückstand zweimal aus

2'-fluor-benzophenon in Form feiner gelber Nadeln Aceton—Hexan, wobei man Kristalle von 2-Acetamido-

erhält, die nach Kristallisation aus Benzol bei 128 bis 5-methyl-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt

129° schmelzen. Ausbeute: 25,45 g. 158° erhält. Ausbeute: 10,0 g.

45 Eine Suspension von 10 g 2-Acetamido-5-methyl-

Beispiel 4 2'-chlorbenzophenon in 500 ml Wasser wird zum

Rückfluß erhitzt. In kleinen Anteilen und unter

13 g Bromacetylbromid werden bei 25° in eine lebhaftem Rühren versetzt man die zum Rückfluß Suspension von 13 g 2-Amino-5-cyan-2'-chlor-benzo- erhitzte Mischung mit 10 g Kaliumpermanganat. Die phenon und 250 ml absoluten Äther eingetragen. Nach 50 Reaktionsmischung wird hierauf während weiteren vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung bei 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Die Raumtemperatur während 5 Senden gerührt. Der heiße Reaktionsmischung wird durch Diatomeen,erde erhaltene gelbliche Niederschlag'wird abfiltriert, mit filtriert und das Filtrat mit 2N-Salzsäure angesäuert. Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit zweimaliger Umkristallisation liefert der Rückstand 55 Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2-Bromacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom man 2-Acetamido-5-carböxy-2'-chlor-benzophenon Schmelzpunkt 158 bis 159°. Ausbeute: 14,5 gj^j* als weißes Pulver erhält, das nach dreimaliger Kristalli-

14 g 2-Bromacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzopiienon sation aus Methylenchlorid—Äthanol bei 263 bis- 265° werden zu 200ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Es schmilzt. Ausbeute: 4,5 g.

bildet sich eine gelbe Lösung. Man läßt den Ammoniak 60 Eine Lösung von 3,2 g 2-Acetamido-5-carboxyüber ,Nacht abdampfen und behandelt den kristalli- 2'-chlor-benzophenon_> 50 mi *" Chloroform und ImI sierte"n Rückstand mit Wasser und Chloroform. Die Triäthylamin wird in der Kälte mit 1,1 g Chlorkohlen-Chloroformschicht wird mit 2N-Salzsäure extrahiert säureäthylester behandelt. Die Reaktionsmischung und der saure Extrakt mit Natronlauge verdünnt, wird während 2 Stunden gerührt, worauf während worauf sich 2-Ammoacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzo- 65 einer Viertelstunde ein lebhafter Strom gasförmigen phenon als weißer Niederschlag abscheidet, der Ammoniaks eingeleitet wird. Die Reaktionsmischung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und getrocknet wird. Nach zweimaliger Umkristallisation sodann zur Lösung des Niederschlages mit weiterem

Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird mit 2N-Salzsäure, Wasser, 2N-Natronlauge und abermals mit Wasser gewaschen. Sie wird hierauf über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält weiße Kristalle von 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-chlor-benzophenon, das nach Kristallisation aus Äthanol Prismen vom Schmelzpunkt 216 bis 217° bildet. Ausbeute: 2,2 g.

6 ml Phosphoroxychlorid werden in eine auf 65° erhitzte Lösung von 5,9 g 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-chlor-benzophenon in 40 ml Äthylendichlorid eingetragen. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung während weiteren IV2 Stunden bei 65° gehalten. Hierauf gießt man auf Eis—Wasser. Die organische Schicht wird mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein beinahe weißes kristallisiertes Produkt, das nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol weiße Nadeln von 2-Acetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 153 bis 154° liefert. Ausbeute: 5,8 g.

4,3 g 2-Acetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon

werden in 70 ml auf 50° erwärmtem Methanol gelöst.

Zu dieser heißen Lösung setzt man 25 ml 30°/₀ige Natronlauge zu. Die Mischung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol, wobei man gelbliche Prismen von 2-Amino-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 151 bis 152° erhält. Ausbeute: 3,2 g.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. 7-Cyaii-5-phenyl-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₁ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

2. T-Cyan-l-methyl-S-phenyl-l^-dihydro-S H-l,4-benzodiazepin-2-on.

3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel