DE1445858C3

DE1445858C3 - 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4benzodiazepin-2-one derivatives

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Publication number: DE1445858C3
Application number: DE19621445858
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1961-03-20
Filing date: 1962-03-17
Publication date: 1976-02-26

Description

NCNC

(Π)(Π)

in der R und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Glycin oder einem Ester davon umsetzt, oder daß man dieses Benzophenonderivat mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt und das gebildete Halogenacetamidobenzophenon-Derivat mit Ammoniak behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂ — X, in der R₂ einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom oder den Rest R₂ — SO₁— bedeutet, umsetzt, und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt. in which R and R _{1 have} the meaning given in claim 1, are reacted with glycine or an ester thereof, or that this benzophenone derivative is reacted with a haloacetyl halide and the haloacetamidobenzophenone derivative formed is treated with ammonia, or that a compound of the general formula I is treated , in which R is a hydrogen atom, in a manner known per se with a compound of the general formula R ₂ - X, in which R _{2 is} a lower alkyl radical and X is a halogen atom or the radical R ₂ - SO ₁ -, and that if desired, the reaction product obtained is converted into an acid addition salt.

Die Erfindung betrifft neue 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives the general formula

NCNC

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₁ ein Wasserstoff- oder ein Halogen-in which R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R _{1 is} a hydrogen or a halogen

^X5 atom bedeuten, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. ^X 5 denotes atom, and acid addition salts of these compounds, as well as a process for the preparation of these compounds.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Kohlenwasserstoff-The term alkyl refers to both straight chain and branched hydrocarbon

radikale, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl.radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl.

Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sind basisch und bilden Säureadditionssalze mit medizinisch verwendbaren Säuren, und zwar sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren, z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure.The compounds of the above general formula I are basic and form acid addition salts with medicinally useful acids, both organic and inorganic Acids, e.g. B. nitric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, Fumaric acid, succinic acid, maleic acid, formic acid, acetic acid.

Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man ein Benzophenonderivat der allgemeinen FormelThe method according to the invention consists in that a benzophenone derivative of the general formula

in der R und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Glycin oder einem Ester davon umsetzt, oder daß man dieses Benzophenonderivat mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt und das gebildete Halogenacetamido-benzophenon-Derivat mit Ammoniak behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Forme^ R₂ — X, in der R₂ einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom oder der Rest R₂ — SO₄ — bedeutet, umsetzt, und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt. in which R and R _{1 have} the meaning given above, are reacted with glycine or an ester thereof, or that this benzophenone derivative is reacted with a haloacetyl halide and the haloacetamido-benzophenone derivative formed is treated with ammonia, or that a compound of the general formula I is treated , in which R is a hydrogen atom, in a manner known per se with a compound of the general formula ^ R ₂ - X, in which R _{2 is} a lower alkyl radical and X is a halogen atom or the radical R ₂ - SO ₄ - is, and that, if desired, the reaction product obtained is converted into an acid addition salt.

Die Reaktion zwischen dem 2-Aminobenzoplje.non und Glycin wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid durchgeführt. Es ist auch vorteilhaft, eine der Ausgangssubstanzeh in Form eines Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure zu verwenden, z. B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylesterhydrochlorid.The reaction between the 2-aminobenzoplje.non and glycine is preferably carried out in a solvent such as pyridine, dimethylformamide. It is also advantageous to use one of the starting substances in the form of a salt of a strong organic or to use inorganic acid, e.g. B. glycine hydrochloride, glycine ethyl ester hydrochloride.

Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Halogenacetylhalogenide sind Bromacetylbromid und Chloracetylchlorid. Die Umsetzung eines Halogenacetylamidobenzophenons mit Ammoniak ver-Examples of haloacetyl halides used in the process according to the invention are bromoacetyl bromide and chloroacetyl chloride. The reaction of a haloacetylamidobenzophenone with ammonia

läuft über ein intermediär gebildetes Aminoacetamidobenzophenon-Derivat, das manchmal isoliert werden kann. Dieses letztere Derivat cyclisiert unter der Einwirkung von Hitze. Vom praktischen Standpunkt aus ist es sehr zweckmäßig, alkoholischen Ammoniak zu verwenden.runs through an intermediate aminoacetamidobenzophenone derivative, that can sometimes be isolated. This latter derivative cyclizes under the action of heat. From a practical point of view from it is very convenient to use alcoholic ammonia.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, können in 1-Stellung alkyliert werden, z. B. durch Bildung des Natriumderivates mit einem Natriumalkoholat, wie Natriummethylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, und Umsetzung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid.Compounds of the general formula I in which R denotes a hydrogen atom can be in the 1-position alkylated e.g. B. by forming the sodium derivative with a sodium alcoholate, such as sodium methylate, in an inert solvent such as toluene, and reaction of the sodium derivative obtained with a dialkyl sulfate or an alkyl halide in an inert solvent, e.g. B. a hydrocarbon or dimethylformamide.

Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II geht man zweckmäßigerweise von entsprechenden 5-Methyl-2-aminobenzophenonen aus. Diese Verbindungen können unter Bildung von Methyl-2-acetamido-benzophenonen acyliert werden und liefern nach Oxydation 5-Carboxy-2-acetamidobenzophenone, welche durch Hydrolyse in 5-Carboxy-2-amino-benzophenone umgewandelt werden. Diese Carboxy-Verbindungen können in die entsprechenden Carbamyl-Verbindungen übergeführt werden, z. B. durch Dehydratisierung eines Ammoniumsalzes der Carbonsäure oder durch Behandlung des Säurechlorides oder des gemischten Anhydrides mit Ammoniak. Geeignete gemischte Anhydride z. B. sind diejenigen, die durch Umsatz mit einem Chlorkohlensäureester gewonnen wurden. Die durch Veresterung erhältlichen Carbalkoxy-Derivate geben nach Behandlung mit Ammoniak ebenfalls die entsprechenden Carbamylderivate. Diese letzteren können durch Dehydratisierung in Cyanverbindungen übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid. To prepare the starting materials of the general formula II, one proceeds appropriately from corresponding 5-methyl-2-aminobenzophenones. These compounds can form Methyl-2-acetamido-benzophenones are acylated and, after oxidation, yield 5-carboxy-2-acetamidobenzophenones, which are converted into 5-carboxy-2-aminobenzophenones by hydrolysis. This Carboxy compounds can be converted into the corresponding carbamyl compounds, e.g. B. by dehydrating an ammonium salt of the carboxylic acid or by treating the acid chloride or the mixed anhydride with ammonia. Suitable mixed anhydrides e.g. B. are those which were obtained by reacting with a chlorocarbonic acid ester. The one through esterification available carbalkoxy derivatives also give the corresponding after treatment with ammonia Carbamyl derivatives. The latter can be converted into cyano compounds by dehydration be e.g. B. by treatment with phosphorus oxychloride.

Die neuen Benzodiazepin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I haben wertvolle medizinische Eigenschaften und können als Heilmittel mit sedativen, tranquilisierenden, muskelrelaxierenden und anticonvulsiven Eigenschaften verwendet werden. Sie können entweder in Form der Base oder Säureadditionssalze verabreicht werden.The new benzodiazepine derivatives according to general formula I have valuable medicinal properties Properties and can be used as remedies with sedative, tranquilizing, muscle relaxing and anticonvulsant Properties are used. They can either be in the form of the base or acid addition salts administered.

Die neuen Benzodiazepin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I haben sich im Antipentamethylentetrazol-Test sowie im Versuch an der wachen Katze gegenüber dem bekannten 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd als überlegen erwiesen.The new benzodiazepine derivatives according to general formula I have proven themselves in the antipentamethylene tetrazole test as well as in the experiment on the conscious cat against the well-known 7-chloro-2-methylamino-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazepine-4-oxide proved to be superior.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. ^ The following examples illustrate the invention. All temperatures are given in degrees Celsius. ^

example 1

5 g 2-Amino-5-cyan-benzophenon werden in einer Mischung von 100 ml Benzol und 100 ml Äther gelöst. Man versetzt sodann in der Kälte mit 2,7 g Pyridin und 6,8 g Bromacetylbromid und läßt die erhaltene Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zusatz eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Äther wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man weiteres Reaktionsprodukt. Umkristallisation aus Methylenchlorid und Alkohol liefert 2-Bromacetamido-5-cyan-benzophenon vom Schmelzpunkt 144 bis 145°. Ausbeute: 7,1 g.5 g of 2-amino-5-cyano-benzophenone are dissolved in a mixture of 100 ml of benzene and 100 ml of ether. 2.7 g of pyridine and 6.8 g of bromoacetyl bromide are then added in the cold and the resulting mixture is left Reaction mixture stand overnight at room temperature. After adding an excess of hydrogen chloride the reaction product is filtered off in ether and washed with water. By constricting further reaction product is obtained from the mother liquor. Recrystallization from methylene chloride and Alcohol gives 2-bromoacetamido-5-cyano-benzophenone with a melting point of 144 to 145 °. Yield: 7.1 g.

Eine Lösung von 10,5 g 2-Bromacetamido-5-cyanbenzophenon in 35 ml Dimethylformamid wird in 525 ml flüssigen Ammoniak geschüttet. Man läßt den Ammoniak verdampfen und behandelt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid. Das Reaktionsprodukt wird aus der Methylenchloridlösung in 10%ige Salzsäure übergeführt, die sodann mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt wird. Das Reaktionsprodukt wird hierauf in Toluol und Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der erhaltenen Lösung wirdA solution of 10.5 g of 2-bromoacetamido-5-cyanobenzophenone 35 ml of dimethylformamide are poured into 525 ml of liquid ammonia. One lets that Evaporate the ammonia and treat the residue with water and methylene chloride. The reaction product is converted from the methylene chloride solution into 10% hydrochloric acid, which is then treated with sodium carbonate is made alkaline. The reaction product is then dissolved in toluene and methylene chloride extracted. After drying the solution obtained,

ίο das Methylenchlorid abdestilliert und die Toluollösung unter Verwendung eines Abscheiders zur Entfernung von Wasser über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Petroläther zur Toluollösung erhält man 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Kristallisation aus Nitromethan bei 253 bis 255° schmilzt. Ausbeute: 5,6 g.ίο the methylene chloride distilled off and the toluene solution using a separator to remove water under reflux overnight heated. After adding petroleum ether to the toluene solution, 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained, which, after crystallization from nitromethane, melts at 253 to 255 °. Yield: 5.6 g.

3,5 g 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-3.5 g of 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzo-

diazepin-2-on werden in 47 ml methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, welche man aus 0,33 g Natrium erhält. Man versetzt mit 4,7 ml Methyljodid und rührt hierauf die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 3 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Durch Umkristallisation aus Benzol—Äther und nachfolgende Extraktion mit Äther allein erhält man 7-Cyan-l-methyl-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 158 bis 160°. Ausbeute: 2 g.diazepin-2-one in 47 ml of methanolic sodium methylate solution dissolved, which is obtained from 0.33 g of sodium. 4.7 ml of methyl iodide are added and then the reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvent is evaporated in vacuo and the residue treated with water. By recrystallization from benzene-ether and subsequent extraction with ether alone gives 7-cyano-1-methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one from a melting point of 158 to 160 °. Yield: 2 g.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung aus 170 g 2-Amino-5-methylbenzophenon, 300 ml Essigsäureanhydrid und 600 ml Benzol wird gerührt und während 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf in einem Eisbad_ gekühlt und der NiederschlagThe starting material can be prepared as follows: A mixture of 170 g of 2-amino-5-methylbenzophenone, 300 ml of acetic anhydride and 600 ml of benzene is stirred and am for 2 hours Heated reflux condenser. The reaction mixture is then cooled in an ice bath and the precipitate

abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man erhält 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon vom Schmelzpunkt 154 bis 155°. Ausbeute: 124,6 g, zusätzlich 16 g eines Reaktionsproduktes vom Schmelzpunkt 151 bis 153°.sucked off and washed with ether. 2-Acetamido-5-methyl-benzophenone with a melting point is obtained 154 to 155 °. Yield: 124.6 g, plus 16 g of a reaction product with a melting point of 151 up to 153 °.

Im Verlauf von 30 Minuten werden 71 g Kaliumpermanganat in kleinen Anteilen zu einer gerührten und zum Rückfluß erhitzten Mischung von 50 g 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon und 2,51 Wasser zugesetzt. Die erhaltene Mischung, welche Ausgangsmaterial, das Oxydationsprodukt und Mangandioxyd enthält, läßt man während weiteren 2 Stunden am Rückflußkühler kochen. Hierauf wird durch ein Filterhilfsmittel heiß filtriert. Das klare Filtrat wird mit etwa 100 ml 3 N-Salzsäure angesäuert und im Kühlschrank über Nacht gekühlt. Das ausgeschiedene 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon wird abfiUriert, mit Wasser gewaschen und während 12 Stunden bei 50° im Vakuum getrocknet. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 211°. Ausbeute: 16,0 g.In the course of 30 minutes, 71 g of potassium permanganate are stirred in small portions and refluxed mixture of 50 g of 2-acetamido-5-methyl-benzophenone and 2.5 liters of water added. The mixture obtained, which is the starting material, the oxidation product and manganese dioxide contains, allowed to boil for a further 2 hours on the reflux condenser. This is followed by a Filter aid filtered hot. The clear filtrate is acidified with about 100 ml of 3N hydrochloric acid and im Refrigerator chilled overnight. The precipitated 2-acetamido-5-carboxy-benzophenone is filtered off, washed with water and dried in vacuo at 50 ° for 12 hours. After crystallization from Ethanol, pale yellow needles with a melting point of 211 ° are obtained. Yield: 16.0 g.

42,5 g 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon werden in 70$ ml Chloroform gelöst, welches 15 g Triäthylamin enthält. Diese Lösung wird in der Kälte tropfenweise mit 16 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt.42.5 g of 2-acetamido-5-carboxy-benzophenone are dissolved in 70 ml of chloroform, which contains 15 g of triethylamine contains. This solution becomes dropwise in the cold mixed with 16 g of ethyl chlorocarbonate.

Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden gerührt, worauf man ip der Kälte gasförmigen Am- * .moniak einleitet. Die Reaktionsmischung wird hierauf während 2 Tagen bei Raumtemperatur gehalten und hierauf filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und die Chloroformschicht zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und das erhaltene wasserunlösliche Produkt aus Alkohol umkristallisiert, wobei man 2-Acetamido-5-carbamyl-The reaction mixture is stirred for 3 hours, after which one ip the cold gaseous am- * .moniak introduces. The reaction mixture is then kept at room temperature for 2 days and then filtered. The filtrate is acidified and the Chloroform layer evaporated to dryness. The residue is washed with water and that water-insoluble product obtained recrystallized from alcohol, 2-acetamido-5-carbamyl-

benzophenon vom Schmelzpunkt 207 bis 208,5° erhält. Ausbeute: 19,5 g.benzophenone with a melting point of 207 to 208.5 °. Yield: 19.5 g.

43 g 2-Acetamido-5-carbamyl-benzophenon werden in 250 ml Äthylendichlorid gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise bei 65° mit 33 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Man erhitzt noch weitere 2 Stunden auf 65°, worauf die Reaktionsmischung gekühlt und in 600 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Hierauf trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man rohes 2-Acetamido-5-cyan-benzophenon erhält, das filtriert und mit einer Mischung von Benzol—Petroläther (1:4) gewaschen wird. Durch Einengen des Filtrates zur Trockne erhält man zusätzliches Reaktionsprodukt. Ausbeute: 22,1 g.43 g of 2-acetamido-5-carbamyl-benzophenone are dissolved in 250 ml of ethylene dichloride. This solution will 33 ml of phosphorus oxychloride were added dropwise at 65 °. The mixture is heated to 65 ° for a further 2 hours, whereupon the reaction mixture is cooled and poured into 600 ml of a mixture of ice and water. The organic layer is separated and washed with water until neutral. Then dries one over sodium sulfate and concentrated in vacuo, crude 2-acetamido-5-cyano-benzophenone obtained, which is filtered and washed with a mixture of benzene-petroleum ether (1: 4). Through Concentration of the filtrate to dryness gives additional reaction product. Yield: 22.1 g.

8,7 g 2-Acetamido-5-cyan-benzophenon, das man, wie vorstehend beschrieben, durch Einengen des Filtrates erhält, werden in 100 ml Methanol aufgenommen und noch im warmen Zustand mit 50 ml 30°/₀iger Natronlauge behandelt, worauf sich fast unmittelbar ein kristallisierendes Produkt ausscheidet. Nachdem sich die Reaktionsmischung durch Stehen während etwa 2 bis 3 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Alkohol kristallisiert, wobei man 2-Amino-5-cyanbenzophenon vom Schmelzpunkt 165,5 bis 166,1° erhält. Ausbeute: 6,6 g.8.7 g of 2-acetamido-5-cyano-benzophenone, which one, obtained as described above by concentration of the filtrate are taken up in 100 ml of methanol and while still hot with 50 ml of 30 ° / ₀ sodium hydroxide solution treated, whereupon a crystallizing product separates out almost immediately. After the reaction mixture has cooled to room temperature by standing for about 2 to 3 hours, the reaction product is filtered off, washed with water, dried and crystallized twice from alcohol, whereby 2-amino-5-cyanobenzophenone with a melting point of 165.5 to 166, 1 ° receives. Yield: 6.6 g.

B e i s ρ i e 1 ■ 2B e i s ρ i e 1 ■ 2

6,66 g 2-Amino-5-cyan-benzophenon in 70 ml Pyridin und 1,5 g Piperidin werden mit 11,2 g Glycinäthylesterhydrochlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird während 16 Stunden unter Rückfluß, erhitzt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt wird. Der Ätherextrakt wird unter Bildung von 2 Fraktionen eingedampft. Die Fraktion 2 besteht im wesentlichen aus wiedergewonnenem Ausgangsmaterial, während die Fraktion 1 nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 7-Cyan-5-phenyl-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid liefert. Ausbeute: 0,6 g. Nach mehreren Umkristallisationen aus Alkohol schmilzt das Produkt bei 238° (Zers.).6.66 g of 2-amino-5-cyano-benzophenone in 70 ml of pyridine and 1.5 g of piperidine are mixed with 11.2 g of glycine ethyl ester hydrochloride treated. The reaction mixture is refluxed for 16 hours, whereupon the solvent is removed by distillation and the residue is left between ether and water is distributed. The ether extract is evaporated to give 2 fractions. Fraction 2 exists essentially from recovered starting material, while fraction 1 after recrystallization from methylene chloride gives 7-cyano-5-phenyl-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride. Yield: 0.6 g. After several recrystallizations from alcohol, the product melts at 238 ° (Dec.).

Example 3

Eine Lösung von 12 g 2-Amino-5-cyan-2'-fiuorbenzophenon in 200 ml wasserfreiem Äther, der 3,96 g Pyridin enthält, wird bei 0° mit 11,2 g Bromacetylbromid in 50 ml wasserfreiem Äther behandelt. Die erhaltene Suspension wird während V₂ Stunde bei 0° und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionsmischung unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton Kühlers mit etwa 100 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Nach dem Rühren während 3 Stunden am Rückflußkühler wird der Trockeneiskühler durch einen üblichen Kühler ersetzt und der Ammoniak über Nacht abdampfen gelassen. So dann versetzt man mit 100 ml Wasser und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man filtriert unlösliches Material ab und wäscht mit Wasser und Äther. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man ein braunes festes Material, das nach der Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol rosafarbige Mikrokristalle liefert. Diese werden während 30 Minuten in einem offenen Reaktionsgefäß auf 170° erhitzt. Nach dem Kühlen erhält man ein braunes Material, das dreimal mit Methanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert wird. Man erhält farblose Nadeln von 7-Cyan-5-(2-fluor-phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 239 bis 240°. Ausbeute: 0,52 g.A solution of 12 g of 2-amino-5-cyano-2'-fluorobenzophenone in 200 ml of anhydrous ether containing 3.96 g of pyridine is treated at 0 ° with 11.2 g of bromoacetyl bromide in 50 ml of anhydrous ether. The suspension obtained is _{stirred for 2} hours at 0 ° and for 3 hours at room temperature. About 100 ml of liquid ammonia are then added to the reaction mixture using a dry ice-acetone condenser. After stirring for 3 hours in the reflux condenser, the dry ice condenser is replaced by a conventional condenser and the ammonia is allowed to evaporate overnight. 100 ml of water are then added and the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Insoluble material is filtered off and washed with water and ether. After drying in vacuo, a brown solid material is obtained which, after crystallization from a mixture of methylene chloride and benzene, gives pink microcrystals. These are heated to 170 ° in an open reaction vessel for 30 minutes. After cooling, a brown material is obtained which is crystallized three times with methanol using activated charcoal. Colorless needles of 7-cyano-5- (2-fluoro-phenyl) -l, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 239 ° to 240 ° are obtained. Yield: 0.52 g.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be made as follows:

ίο 160 g o-Fluor-benzoylchlorid werden unter Rühren auf 110° erhitzt. Sodann versetzt man im Verlauf von etwa 30 Minuten mit 47,2 g p-Toluidin. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann langsam auf 138° erhitzt und sodann mit 100 g Zinkchlorid im Verlauf von etwa 30 Minuten versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Temperatur allmählich im Verlauf von 1 Stunde auf 225 bis 230° gesteigert und diese sodann 2 Stunden gehalten. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100° abgekühlt hat, versetzt man langsam mit 800 ml heißem Wasser und hebert die heiße wäßrige Lösung ab. Diese Extraktion mit heißem Wasser wird dreimal wiederholt. Der braune wasserunlösliche Rückstand wird durch Erhitzen unter Rückfluß während 6 Stunden mit einer Mischung von 70 ml Wasser, 100 ml Essigsäure und 130 ml konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit Äther und Petroläther extrahiert. Die organische Schicht wird viermal mit Wasser, dreimal mit 3 N-Natronlauge und abermals dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der organische Extrakt im Vakuum eingeengt, wobei man rohes 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenon erhält, welches nach Kristallisation aus Benzol—Hexan unter Bildung von gelben Nadeln kristallisiert, die bei 68,5 bis 69,5° schmelzen. Ausbeute: 51,1g.ίο 160 g of o-fluoro-benzoyl chloride are stirred with stirring heated to 110 °. 47.2 g of p-toluidine are then added over a period of about 30 minutes. the The resulting reaction mixture is then slowly heated to 138 ° and then with 100 g of zinc chloride added over the course of about 30 minutes. The temperature is used to complete the reaction gradually increased in the course of 1 hour to 225 to 230 ° and this was then held for 2 hours. After the reaction mixture has cooled to 100 °, 800 ml are slowly added hot water and siphons off the hot aqueous solution. This extraction with hot water is done three times repeated. The brown water-insoluble residue is removed by refluxing for 6 hours with a mixture of 70 ml of water, 100 ml of acetic acid and 130 ml of concentrated sulfuric acid hydrolyzed. The reaction mixture obtained is extracted with ether and petroleum ether. The organic Layer is four times with water, three times with 3N sodium hydroxide solution and again three times with water washed. After drying over sodium sulfate, the organic extract is concentrated in vacuo, with crude 2-amino-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone is obtained, which after crystallization from benzene-hexane crystallized with the formation of yellow needles which melt at 68.5 to 69.5 °. Yield: 51.1g.

68,3 g des rohen 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenons und eine Mischung von 130 ml wasserfreiem Benzol, 130 ml Essigsäureanhydrid und 130 ml Pyridin werden während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Zur Zerstörung des überschüssigen Essigsäureanhydrides versetzt man mit 200 ml Methanol, was ein Kochen der Reaktionsmischung während mehreren Minuten verursacht. Nach Verdampfen eines Drittels der Lösungsmittel wird die erhaltene Lösung über Nacht bei 0° gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 2-Acetamido-5-methyl-2'-fluor-benzophenon, das nach Kristallisation aus Benzol beinahe farblose Prismen vom Schmelzpunkt 162 bis 163° bildet. Ausbeute: 70,0 g. :, , -<;68.3 g of the crude 2-amino-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone and a mixture of 130 ml of anhydrous Benzene, 130 ml acetic anhydride and 130 ml pyridine are heated on a steam bath for 2 hours. To destroy the excess acetic anhydride 200 ml of methanol are added, causing the reaction mixture to boil several minutes. After evaporation of a third of the solvents, the obtained Solution kept at 0 ° overnight. The precipitate formed is filtered off and washed with petroleum ether washed. After drying in vacuo, 2-acetamido-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone is obtained forms almost colorless prisms with a melting point of 162 to 163 ° after crystallization from benzene. Yield: 70.0 g. :,, - <;

Eine Suspension von 50 g 2-Acetamido-5-methyl-2'-fluor-benzophenon in einer Lösung von 50 mg Magnesiumsulfat in 2,51 Wasser wird zum Rückfluß erhitzt. Diese Suspension wird unter lebhaftem Rühren im Verlauf von 5 Stunden mit 100 g Kaliumpermangänät versetzt. Geringe Schaumbildung tritt ein, und das gesamte Reagens wird verbraucht. Man läßt die braune Suspension auf etwa 70° abkühlen und nutscht ab. Die letzten Spuren Mangandioxyd werden durch Filtration ohne Vakuum entfernt. Nachdem das klare Filtrat mit konzentrierter Salzsäure (Kongorot) angesäuert wird, bildet sich ein voluminöser Niederschlag von 2-Acetamido-5-carboxy-2'-fluor-benzophenon. Dieser wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 70° getrocknet. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man färb-A suspension of 50 g of 2-acetamido-5-methyl-2'-fluoro-benzophenone in a solution of 50 mg of magnesium sulfate in 2.5 l of water is refluxed heated. This suspension is mixed with 100 g of potassium permanganate over the course of 5 hours with vigorous stirring offset. Little foaming occurs and all of the reagent is consumed. You let them Cool the brown suspension to about 70 ° and suction off. The last traces of manganese dioxide will be removed by filtration without vacuum. After the clear filtrate has been treated with concentrated hydrochloric acid (Congo red) is acidified, a voluminous precipitate of 2-acetamido-5-carboxy-2'-fluoro-benzophenone is formed. This is filtered off, washed thoroughly with water and dried in a vacuum oven at 70 °. Crystallization from methanol gives color

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lose Nadeln vom Schmelzpunkt 251 bis 252°. Ausbeute: aus Äthanol—Hexan schmilzt das Produkt bei 170loose needles with a melting point of 251 to 252 °. Yield: from ethanol-hexane the product melts at 170

19,2 g. bis 172°. Ausbeute: 8,08 g.19.2 g. up to 172 °. Yield: 8.08 g.

30,1 g 2-Acetamido-5-carboxy-2'-fluor-benzophenon Eine Lösung von 4 g 2-Aminoacetamido-5-cyan-30.1 g of 2-acetamido-5-carboxy-2'-fluoro-benzophenone A solution of 4 g of 2-aminoacetamido-5-cyano-

werden in 400 ml Chloroform gelöst, das 11g Triäthyl- 2'-chlor-benzophenon in 40 ml Pyridin wird währendare dissolved in 400 ml of chloroform, the 11g of triethyl 2'-chloro-benzophenone in 40 ml of pyridine is during

amin enthält. Diese Lösung wird unter Rühren im 5 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wirdcontains amine. This solution is refluxed for 16 hours while stirring. The pyridine will

Verlauf von 1 Stunde bei 0 bis 5° mit einer Lösung im Vakkum entfernt und der Rückstand aus ÄthanolRemoved over the course of 1 hour at 0 to 5 ° with a solution in vacuo and the residue from ethanol

von 12 g Chlorkohlensäureäthylester in 50 ml Chloro- kristallisiert. Man erhält eine erste Fraktion von 1,5 gcrystallized from 12 g of ethyl chlorocarbonate in 50 ml of chloro. A first fraction of 1.5 g is obtained

form versetzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf Kristalle, die bei 277 bis 279° schmelzen. Sie werdenshape shifted. The reaction mixture then becomes crystals which melt at 277 to 279 °. you will be

während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, verworfen. Eine zweite Fraktion, welche man zweimalstirred for 3 hours at room temperature, discarded. A second faction, which one twice

worauf man bei 0 bis 5° gasförmigen Ammoniak einlei- io aus Äthanol umkristallisiert, liefert 7-Cyan5-(2-chlor-whereupon gaseous ammonia is recrystallized from ethanol at 0 to 5 ° to give 7-Cyan5- (2-chloro-

tet. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur phenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on vomtet. The mixture obtained is phenyl) -l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-2-one from at room temperature

über Nacht gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag von Schmelzpunkt 232 bis 233°. Ausbeute: 1,2 g.stirred overnight. A precipitate forms with a melting point of 232 to 233 °. Yield: 1.2 g.

2-Acetamido-5-carbamyl-2'-fluor-benzophenon,derab- Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt2-Acetamido-5-carbamyl-2'-fluoro-benzophenone, derab- The starting material can be prepared as follows

filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei werden:filtered, washed with water and in vacuo at:

60° getrocknet wird. Das Filtrat wird mit Chloroform 15 39 g o-Chlor-benzoylchlorid werden auf 110° erextrahiert und in 3 Anteilen mit insgesamt 300 ml wärmt und sodann unter Rühren mit 10,7 g p-Toluidin 1 N-Natronlauge und hierauf mit Wasser gewaschen. versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 182° erhitzt Der Chloroformextrakt wird hierauf über Natrium- und sodann mit 20 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt, sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei Die Reaktionsmischung wird auf 220° erhitzt und bei man eine zusätzliche Menge von 2-Acetamido-5-carb- 20 dieser Temperatur während einer weiteren Stunde amyl-2'-fluor-benzophenon erhält, das nach Kristalli- gehalten. Nach Kühlen auf 130° versetzt man mit 200 ml sation aus Äthanol farblose hexagonale Plättchen vom Wasser und läßt die Reaktionsmischung unter leb-Schmelzpunkt 221 bis 222° bildet. Ausbeute: 20,31 g. haf tem Rühren während 5 Minuten am Rückflußkühler60 ° is dried. The filtrate is extracted with chloroform 15 39 g of o-chloro-benzoyl chloride to 110 ° and in 3 portions with a total of 300 ml warms and then with stirring with 10.7 g p-toluidine 1 N sodium hydroxide solution and then washed with water. offset. The reaction mixture is heated to 182 ° The chloroform extract is then added to sodium chloride and then to 20 g of anhydrous zinc chloride, sulfate dried and evaporated to dryness, the reaction mixture is heated to 220 ° and at an additional amount of 2-acetamido-5-carb-20 at this temperature for a further hour amyl-2'-fluoro-benzophenone is obtained, which is held after crystallization. After cooling to 130 °, 200 ml are added sation of ethanol colorless hexagonal platelets from the water and leaves the reaction mixture below the melting point 221 to 222 ° forms. Yield: 20.31 g. Haf tem stirring for 5 minutes on the reflux condenser

Eine Suspension von 38,09 g 2-Acetamido-5-carb- kochen. Die heiße Wasserschicht wird dekantiert undBoil a suspension of 38.09 g of 2-acetamido-5-carb-. The hot water layer is decanted and

amyl-2'-fluor-benzophenon, 380 ml Äthylendichlorid 25 dieser Vorgang dreimal wiederholt,amyl-2'-fluoro-benzophenone, 380 ml of ethylene dichloride 25 this process repeated three times,

und 38 ml Phosphoroxychlorid wird während 5 Stun- Der wasserunlösliche Rückstand wird hieraufand 38 ml of phosphorus oxychloride is added for 5 hours. The water-insoluble residue is then added

den zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird während 10 Stunden mit einer Mischung von 25 mlheated to reflux. The solution obtained is for 10 hours with a mixture of 25 ml

gekühlt und in 700 ml Eis und Wasser gegossen. Die Wasser, 35 ml Essigsäure und 50 ml konzentriertercooled and poured into 700 ml of ice and water. The water, 35 ml of acetic acid and 50 ml of concentrated

organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und Schwefelsäure zum Rückfluß erhitzt. Die erhalteneorganic layer is separated, refluxed with water and sulfuric acid. The received

1 N-Natronlauge und Wasser gewaschen, hierauf über 30 dunkle Lösung wird gekühlt, in Eiswasser gegossenWashed 1 N sodium hydroxide solution and water, then over 30 dark solution is cooled, poured into ice water

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert,Sodium sulfate dried and in vacuo to dryness and the reaction product extracted with ether,

eingedampft. Das rohe Produkt wird aus Methanol Die Ätherlösung wird mit 2 N-Natronlauge geschüttelt,evaporated. The crude product is made from methanol. The ethereal solution is shaken with 2N sodium hydroxide solution,

kristallisiert, worauf man feine schwachgelbe Nadeln Durch Einengen der dunklen Ätherlösung erhält man von 2-Acetamido-5-cyan-2'-fluor-benzophenon vom.;.._:t, 2-Amino-5-methyl-2'-chlor-benzophenon als gelbes öl,crystallizes, whereupon fine, pale yellow needles are obtained. By concentrating the dark ether solution, 2-acetamido-5-cyano-2'-fluoro-benzophenone from.; .. _{: t} , 2-amino-5-methyl-2'-chloro- benzophenone as a yellow oil,

Schmelzpunkt 144 bis 145° erhält. Ausbeute: 33,3 g. 35 das nach dreimaliger Kristallisation aus Hexan beiMelting point 144 to 145 °. Yield: 33.3 g. 35 after three crystallization from hexane

Eine Suspension von 33,3 g dieses 2-Acetamido- 106 bis 107° schmilzt. Ausbeute: 8,0 g.A suspension of 33.3 g of this 2-acetamido-106 to 107 ° melts. Yield: 8.0 g.

5-cyan-2'-fluor-benzophenons in 333 ml Methanol und Eine Mischung von 10 g 2-Amino-5-methyl-2'-chlor-5-cyano-2'-fluoro-benzophenons in 333 ml of methanol and a mixture of 10 g of 2-amino-5-methyl-2'-chloro

120 ml 3 N-Natronlauge wird während 2¹I₂ Tagen bei benzophenon, 10 ml Essigsäureanhydrid, 5 ml Pyridin120 ml of 3N sodium hydroxide solution is treated with benzophenone, 10 ml of acetic anhydride, 5 ml of pyridine for 2 ¹ I _{2 days}

Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird und 100 ml Benzol wird während 2 Stunden zumRoom temperature stirred. The reaction product is and 100 ml of benzene is for 2 hours to

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus etwa 250 ml 4° Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel imfiltered off, washed with water and heated from about 250 ml 4 ° reflux. The solvent is removed in

Benzol umkristallisiert, wobei man 2-Amino-5-cyan- Vakuum und kristallisiert den Rückstand zweimal ausBenzene recrystallized, 2-amino-5-cyano-vacuum and the residue crystallized twice

2'-fluor-benzophenon in Form feiner gelber Nadeln Aceton—Hexan, wobei man Kristalle von 2-Acetamido-2'-fluoro-benzophenone in the form of fine yellow needles acetone-hexane, whereby crystals of 2-acetamido-

erhält, die nach Kristallisation aus Benzol bei 128 bis 5-methyl-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunktobtained after crystallization from benzene at 128 to 5-methyl-2'-chlorobenzophenone from the melting point

129° schmelzen. Ausbeute: 25,45 g. 158° erhält. Ausbeute: 10,0 g.Melting 129 °. Yield: 25.45 g. 158 °. Yield: 10.0 g.

45 Eine Suspension von 10 g 2-Acetamido-5-methyl-45 A suspension of 10 g of 2-acetamido-5-methyl-

Beispiel 4 2'-chlorbenzophenon in 500 ml Wasser wird zumExample 4 2'-chlorobenzophenone in 500 ml of water is used for

Rückfluß erhitzt. In kleinen Anteilen und unterHeated to reflux. In small portions and under

13 g Bromacetylbromid werden bei 25° in eine lebhaftem Rühren versetzt man die zum Rückfluß Suspension von 13 g 2-Amino-5-cyan-2'-chlor-benzo- erhitzte Mischung mit 10 g Kaliumpermanganat. Die phenon und 250 ml absoluten Äther eingetragen. Nach 50 Reaktionsmischung wird hierauf während weiteren vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung bei 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Die Raumtemperatur während 5 Senden gerührt. Der heiße Reaktionsmischung wird durch Diatomeen,erde erhaltene gelbliche Niederschlag'wird abfiltriert, mit filtriert und das Filtrat mit 2N-Salzsäure angesäuert. Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit zweimaliger Umkristallisation liefert der Rückstand 55 Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2-Bromacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom man 2-Acetamido-5-carböxy-2'-chlor-benzophenon Schmelzpunkt 158 bis 159°. Ausbeute: 14,5 gj^j* als weißes Pulver erhält, das nach dreimaliger Kristalli-13 g of bromoacetyl bromide are added to the reflux at 25 ° with vigorous stirring Suspension of 13 g of 2-amino-5-cyano-2'-chloro-benzo-heated mixture with 10 g of potassium permanganate. the phenone and 250 ml of absolute ether entered. After 50 reaction mixture is followed by further When the addition is complete, the reaction mixture is kept at reflux temperature for 8 hours. the Room temperature stirred during 5 transmissions. The hot reaction mixture is earthed by diatoms The yellowish precipitate obtained is filtered off, filtered with and the filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid. Washed with water and dried in vacuo. After the white precipitate obtained is filtered off, with twice recrystallization gives the residue 55 washed water and dried in vacuo, whereby 2-Bromoacetamido-5-cyano-2'-chlorobenzophenone from the one 2-Acetamido-5-carboxy-2'-chlorobenzophenone Melting point 158 to 159 °. Yield: 14.5 gj ^ j * obtained as a white powder, which after three crystalline

14 g 2-Bromacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzopiienon sation aus Methylenchlorid—Äthanol bei 263 bis- 265° werden zu 200ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Es schmilzt. Ausbeute: 4,5 g.14 g of 2-bromoacetamido-5-cyano-2'-chlorobenzopiienon cation from methylene chloride-ethanol at 263 to 265 ° are added to 200ml liquid ammonia. It melts. Yield: 4.5 g.

bildet sich eine gelbe Lösung. Man läßt den Ammoniak 60 Eine Lösung von 3,2 g 2-Acetamido-5-carboxyüber ,Nacht abdampfen und behandelt den kristalli- 2'-chlor-benzophenon_> 50 mi *" Chloroform und ImI sierte"n Rückstand mit Wasser und Chloroform. Die Triäthylamin wird in der Kälte mit 1,1 g Chlorkohlen-Chloroformschicht wird mit 2N-Salzsäure extrahiert säureäthylester behandelt. Die Reaktionsmischung und der saure Extrakt mit Natronlauge verdünnt, wird während 2 Stunden gerührt, worauf während worauf sich 2-Ammoacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzo- 65 einer Viertelstunde ein lebhafter Strom gasförmigen phenon als weißer Niederschlag abscheidet, der Ammoniaks eingeleitet wird. Die Reaktionsmischung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und getrocknet wird. Nach zweimaliger Umkristallisation sodann zur Lösung des Niederschlages mit weiterema yellow solution forms. The ammonia is allowed to evaporate overnight, a solution of 3.2 g of 2-acetamido-5-carboxy, and the crystalline 2'-chlorobenzophenone _> 50 ml of chloroform and imI-based residue is treated with water and chloroform. The triethylamine is treated in the cold with 1.1 g of chlorocarbon-chloroform layer extracted with 2N hydrochloric acid ethyl ester. The reaction mixture and the acidic extract are diluted with sodium hydroxide solution and stirred for 2 hours, whereupon 2-ammoacetamido-5-cyano-2'-chlorobenzo-65 is separated out in a vigorous stream of gaseous phenone as a white precipitate, the ammonia, for a quarter of an hour is initiated. The reaction mixture is filtered off, washed with water and kept in vacuo at room temperature overnight and dried. After two recrystallization then to dissolve the precipitate with further

Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird mit 2N-Salzsäure, Wasser, 2N-Natronlauge und abermals mit Wasser gewaschen. Sie wird hierauf über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält weiße Kristalle von 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-chlor-benzophenon, das nach Kristallisation aus Äthanol Prismen vom Schmelzpunkt 216 bis 217° bildet. Ausbeute: 2,2 g.Added chloroform. The chloroform solution is with 2N hydrochloric acid, water, 2N sodium hydroxide solution and again washed with water. It is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Man receives white crystals of 2-acetamido-5-carbamyl-2'-chlorobenzophenone, which after crystallization from Ethanol forms prisms with a melting point of 216 to 217 °. Yield: 2.2 g.

6 ml Phosphoroxychlorid werden in eine auf 65° erhitzte Lösung von 5,9 g 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-chlor-benzophenon in 40 ml Äthylendichlorid eingetragen. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung während weiteren IV2 Stunden bei 65° gehalten. Hierauf gießt man auf Eis—Wasser. Die organische Schicht wird mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.6 ml of phosphorus oxychloride are in a heated to 65 ° solution of 5.9 g of 2-acetamido-5-carbamyl-2'-chlorobenzophenone registered in 40 ml of ethylene dichloride. When the addition is complete, the solution becomes held at 65 ° for a further IV2 hours. Then it is poured onto ice — water. The organic Layer is washed neutral with sodium bicarbonate solution and then dried over sodium sulfate.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein beinahe weißes kristallisiertes Produkt, das nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol weiße Nadeln von 2-Acetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 153 bis 154° liefert. Ausbeute: 5,8 g.After evaporation of the solvent, an almost white crystallized product is obtained, which after twice recrystallization from methanol white needles of 2-acetamido-5-cyano-2'-chlorobenzophenone provides a melting point of 153 to 154 °. Yield: 5.8 g.

4,3 g 2-Acetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon4.3 g of 2-acetamido-5-cyano-2'-chlorobenzophenone

werden in 70 ml auf 50° erwärmtem Methanol gelöst.are dissolved in 70 ml of methanol heated to 50 °.

Zu dieser heißen Lösung setzt man 25 ml 30°/₀ige Natronlauge zu. Die Mischung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol, wobei man gelbliche Prismen von 2-Amino-5-cyan-2'-chlor-benzophenon vom Schmelzpunkt 151 bis 152° erhält. Ausbeute: 3,2 g.To this hot solution are added to 25 ml of 30 ° / ₀ sodium hydroxide solution. The mixture is kept at room temperature for 3 hours and then diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from benzene, yellowish prisms of 2-amino-5-cyano-2'-chlorobenzophenone having a melting point of 151 ° to 152 °. Yield: 3.2 g.

Claims

Patent claims:

1. 7-Cyaii-5-phenyl-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives the general formula

in which R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R _{1 is} a hydrogen or a halogen atom, and their acid addition salts.

2. T-Cyano-1-methyl-S-phenyl-1 ^ -dihydro-S H-1,4-benzodiazepin-2-one.

3. A pharmaceutical preparation consisting of a compound according to claim 1 and usual pharmaceutical carriers and / or diluents.

4. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one is a benzophenone derivative of the general formula