DE1138055B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen und deren SalzenInfo
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-
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
G 25993 IVd/12 ρ
A NMELDE TA G: 19. DEZEMBER 1958
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 18. OKTOBER 1962
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 18. OKTOBER 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen der allgemeinen
Formel
COO-CnH2n-N
in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome, η eine ganze Zahl
von 2 bis 4, R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste
bedeuten und Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom
auch zu einem gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen
Ring verbunden sein können, und deren Salzen.
Es wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere
spasmolytische und antiallergische Wirksamkeit, besitzen. Gegenüber dem aus der deutschen
Patentschrift 935 546 bekannten 5-(a-D;methylaminopropionyl)-iminodibenzyl
zeigen der erfindungsgemäß hergestellte Iminodibenzyl-5-carbonsäure-dimethylaminoäthylester
und der Iminostilben-5-carbonsäure-dimethylaminoisopropylester
eine stärkere spasmolytische Wirksamkeit, da von den neuen Verbindungen zur Erzielung derselben antagonistischen
Wirkung gegenüber Histamin wie mit der bekannten Verbindung nur ein Siebentel bis ein Zehntel der
Substanzmenge notwendig ist. Unter Berücksichtigung der Toxizitätswerte liegt der therapeutische
Index bei den Verfahrensprodukten bedeutend höher als bei dem 5-(a-Dimethylaminopropionyl)-iminodibenzyl.
Die N-substituierten Azepine der angegebenen allgemeinen Formel werden hergestellt, indem
man in an sich bekannter Weise ein Azepin-5-carbonsäurehalogenid bzw. Dihydroazepin-5-carbonsäurehalogenid
der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen und deren Salzen
Anmelder: J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und
Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 20. Dezember 1957 (Nr. 54 025)
Dr. Walter Schindler, Riehen,
und Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
Ri
HO-CnH271-N
III
CO —Hal
II umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.
Die Umsetzungen der Azepin- bzw. Dihydroazepin-5-carbonsäurehalogenide
mit den Aminoalkoholen werden z. B. unter Erwärmen der Komponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel,
ζ. Β. Benzol oder Toluol, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise aus 10,11-Dihydro
- 5 - dibenzo [b,fj azepin, 5 - Dibenzo [b,f] azepin oder deren C-Substitutionsprodukten durch Behandeln
mit Phosgen oder Kohlensäuredibromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
Benzol oder Toluol, erhalten werden. Als Beispiele
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von Ausgangsstoffen seien neben den 5-Carbonsäurechloridderivaten
des 10,ll-Dihydro-5-dibenzo[b,f]-azepins und des 5-Dibenzo[b,f]azepins, die auch als
Iminodibenzyl-S-carbonsäurechlorid und Iminostilben-5-carbonsäurechlorid
bezeichnet werden, diejenigen von 1,9-Dichlor- und 3,7-Dichlor-10,H-dihydro-5-dibenzo[b,f]azepin
(1,9- bzw. 3,7-Dichloriminodibenzyl) sowie von 1,9-Dichlor- und 3,7-Dichlor-5-dibenzo[b,f]azepin
(1,9-Dichlor- und 3,7-Dichlor-iminostilben) genannt.
Geeignete Aminoalkohole der allgemeinen Formel III sind z. B. das Dimethylaminoäthanol,
/J-Dimethylamino-propanol, y-Dimethylamino-propanol,
ß-Dimethylamino-isopropanol, ö-Dimethylamino-butanol,
Diäthylamino-äthanol, y-Diäthylamino - propanol, β - (Di - η - propylamino) - äthanol,
^-(N-Butyhnethylamino)-äthanol,Pyrrolidinoäthanol, y-Pyrrolidino-propanol, Piperidinoäthanol, y-Piperidino-propanol
und Morpholinoäthanol.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären
basischen Ester Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das Herstellungsverfahren
der N-substituierten Azepine erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.
12,2 Teile Immodibenzyl-S-carbonsäurechlorid
(Schmp. 119 bis 1200C) werden in 50 Volumteilen
absolutem Benzol gelöst und bei 60 bis 700C in eine Lösung von 10 Teilen Dimethyl-aminoäthanol
in 50 Volumteilen absolutem Benzol eingetropft. Anschließend kocht man das Reaktionsgemisch
16 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen extrahiert man daraus die basischen Anteile mit
2 η-Salzsäure, macht die saure Lösung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene
Base in Petroläther auf. Nach dem Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat engt man
sie auf ein kleines Volumen ein, wobei der Iminodibenzyl
- 5 - carbonsäure - dimethylaminoäthylester (lOJl-Dihydro-S-dibenzofbjfJazepin-S-carbonsäuredimethylaminoäthylester)
vom Schmp. 76 bis 77°C auskristallisiert. Ausbeute 82% der Theorie.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von S^-Dichloriminodibenzyl-S-carbonsäurechlorid und
y-Dimethylamino-propanol, den 3,7-Dichlor-iminodibenzyl-5-carbonsäure-y-dimethylaminopropylester
(3,7-Dichlor-10,11 -dihydro-5-dibenzo [b,f]azepin-5
- carbonsäure - γ - dimethylamino - propylester); Kp.o,o5mm 1900C. Ausbeute 71% der Theorie.
12 Teile Iminostilben-S-carbonsäurechlorid werden
in 50 Volumteilen absolutem Benzol gelöst, mit 15 Volumteilen Dimethylamino-isopropanol versetzt
und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man die Reaktionslösung ab, extrahiert sie
mit 2 η-Salzsäure, macht die salzsaure Lösung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und saugt
die ausgeschiedene Base ab. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt der Iminostilben-
- carbonsäure - dimethylaminoisopropylester (5 - Dibenzo [b,f] azepin - 5 - carbonsäure - dimethylaminoisopropylester)
bei 84° C. Ausbeute 85% der Theorie. Unter Verwendung von Diäthylaminoäthanol erhält
man in analoger Weise den Iminostilben- - carbonsäure - diäthylaminoäthylester (5 - Dibenzo-[b,f]
azepin - 5 - carbonsäure - diäthylaminoäthylester). Die rohe Base wird mit alkoholischer Salzsäure
in das gut kristallisierende Hydrochlorid vom Schmp. 23O0C übergeführt. Ausbeute 65% der
Theorie.
In analoger Weise, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, erhält man:
Iminodibenzyl - 5 - carbonsäure -pyrrolidinoäthylester,
Schmp. 860C;
Iminostilben - 5 - carbonsäure -piperidinopropylester, Schmp. des Hydrochloride 240 bis
2420C;
Irmnostilben-5-carbonsäure-morpholinoäthylester,
Schmp. des Hydrochlorids 2020C; Iminodibenzyl-5-carbonsäure-morpholinoäthylester,
Schmp. des Hydrochlorids 248 0C (Umwandlung bei 2100C),
sowie
sowie
Iminodibenzyl-5-carbonsäure-morpholinopropylester,
Schmp. des Hydrochlorids 1800C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen der allgemeinen FormelN R1I /COO-CnH2n-NR2in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome, η eine ganze Zahl von 2 bis 4, R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste, bedeuten und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch zu einem gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring verbunden sein können, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Azepin-5-carbonsäurehalogenid bzw. Dihydroazepin-5-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel5 6in der Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Basemit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel mit einer anorganischen oder organischen Säurebehandelt.R1/ 5 In Betracht gezogene Druckschriften:HO-C71H2n-N Deutsche Patentschrift Nr. 935 546;\ Journal of the American Chemical Society,R2 Bd. 75 (1953), S. 4006 bis 4008.Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind drei Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.© 209 677/306 10.62
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1138055X | 1957-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1138055B true DE1138055B (de) | 1962-10-18 |
Family
ID=4559540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEG25993A Pending DE1138055B (de) | 1957-12-20 | 1958-12-19 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Azepinen und deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1138055B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2700091A1 (de) * | 1976-01-05 | 1977-07-14 | Searle & Co | 1-(substit.-amino)alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren derivate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE935546C (de) * | 1951-07-11 | 1955-11-24 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten des Iminodibenzyls |
-
1958
- 1958-12-19 DE DEG25993A patent/DE1138055B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE935546C (de) * | 1951-07-11 | 1955-11-24 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten des Iminodibenzyls |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2700091A1 (de) * | 1976-01-05 | 1977-07-14 | Searle & Co | 1-(substit.-amino)alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren derivate |
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