DE1134180B

DE1134180B - Process for the conversion of therapeutically applicable organic substances, which are practically insoluble in water, into a truly water-soluble product

Info

Publication number: DE1134180B
Application number: DEN10059A
Authority: DE
Inventors: Dr Erwin Schauenstein
Original assignee: NITRITFABRIK GES MIT BESCHRAEN
Current assignee: NITRITFABRIK GES MIT BESCHRAEN
Priority date: 1954-01-22
Filing date: 1955-01-15
Publication date: 1962-08-02
Also published as: GB808272A

Description

Bei zahlreichen organischen Verbindungen bildet deren Wasserunlöslichkeit ein schwerwiegendes Hindernis sowohl für die weitere Verarbeitung als auch für ihre Anwendung für therapeutische Zwecke. Bei vielen wichtigen Heilmitteln ist eine Applikation in wäßriger Lösung, die für die Resorption biologisch am günstigsten ist, z. B. durch intravenöse Injektion, bisher unmöglich.In the case of many organic compounds, their insolubility in water is a serious obstacle both for further processing and for their use for therapeutic purposes. With many important remedies is an application in aqueous solution that is biologically most favorable for absorption is e.g. B. by intravenous injection, so far impossible.

In einigen Fällen hat man sich dadurch beholfen, daß man beispielsweise in Fettsäuremoleküle hydrophile Gruppen einführt, z. B. ein Polyoxymethylenderivat. Dabei muß aber eine wesentliche chemische Veränderung in Kauf genommen werden. Die so hergestellten Präparate sind unter der Bezeichnung »Tween's« bekannt. In anderen Fällen hat man wäßrige Emulsionen hergestellt, z. B. von verschiedenen Fetten sowie von Vitamin A. Abgesehen von der Instabilität ihres Dispersionsgrades besitzen solche Emulsionen keineswegs die Resorptionseigenschaften echter wäßriger Lösungen.In some cases one has managed that for example, hydrophilic groups are introduced into fatty acid molecules, e.g. B. a polyoxymethylene derivative. In doing so, however, a substantial chemical change must be accepted. The so produced Preparations are known as »Tween's«. In other cases one has aqueous ones Emulsions made e.g. B. of various fats as well as vitamin A. Apart from the instability In terms of their degree of dispersion, such emulsions by no means have the absorption properties of real aqueous ones Solutions.

Die Erfindung zeigt einen neuen Weg zur Herstellung von wasserlöslichen Produkten für therapeutische Zwecke durch Umwandlung von in Wasser praktisch unlöslichen organischen Stoffen, die mindestens zwei Doppelbindungen, ausgenommen in aromatischen Kernen,, enthalten. Als Beispiele seien die nicht wasserlöslichen ungesättigten Fettsäuren, Fettsäureester, Ketone und Aldehyde sowie deren durch Substitution erhaltene Derivate genannt. Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß die vorgenannten organischen Stoffe mit mindestens zwei Doppelbindungen ohne Zusatz von Oxydationsmitteln mit einem vielfachen Überschuß von Wasser mechanisch in innige Wechselwirkung gebracht werden und hiernach die den gebildeten Stoff in echter Lösung enthaltende wäßrige Phase von dem emulgierten Ausgangsmaterial abfiltriert wird.The invention shows a new way of preparing water-soluble products for therapeutic use Purposes by converting organic substances which are practically insoluble in water, at least two Double bonds, except in aromatic nuclei, contain. Examples are the water-insoluble ones unsaturated fatty acids, fatty acid esters, ketones and aldehydes and their substitution called derivatives obtained. The method according to the invention is characterized in that the aforementioned organic substances with at least two double bonds without the addition of oxidizing agents be mechanically brought into intimate interaction with a multiple excess of water and then the aqueous phase of the emulsified starting material containing the substance formed in real solution is filtered off.

Die innige Wechselwirkung zwischen den wasserunlöslichen Ausgangsstoffen und dem Wasser kann beispielsweise dadurch herbeigeführt werden, daß die Ausgangsstoffe mit Wasser unter möglichst hochtourigem Rühren bei Vermeidung von Blasenbildung behandelt werden. Die das lösliche Produkt enthaltende wäßrige Phase kann man zunächst absitzen lassen und dann filtrieren. Sie kann nach dem Abtrennen eingeengt werden, gegebenenfalls bis zur Gewinnung des reinen wasserlöslichen Reaktionsproduktes.The intimate interaction between the water-insoluble Starting materials and the water can be brought about, for example, that the Starting materials with water while stirring as high a speed as possible while avoiding the formation of bubbles be treated. The aqueous phase containing the soluble product can first be allowed to settle and then filter. It can be concentrated after separation, if necessary until the pure water-soluble reaction product.

Die Wasseriösliehkeit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Produkte beruht vermutlich auf der Einführung von Hydroxylgruppen an den Doppelbindungen.The water solubility of the products obtained by the process according to the invention is presumably based on the introduction of hydroxyl groups the double bonds.

Im allgemeinen genügt ein Rühren während 30 bis Verfahren zur Umwandlung von therapeutisch anwendbaren,In general, stirring is sufficient for 30 to Process for the conversion of therapeutically applicable,

in Wasser praktisch unlöslichen organischen Stoffen in ein echt wasserlösliches ProduktOrganic substances that are practically insoluble in water are transformed into a truly water-soluble product

Anmelder:Applicant:

NitritfabrikNitrite factory

Gesellschaft mit beschränkter Haftung & Co., Feldkirchen bei MünchenLimited liability company & Co., Feldkirchen near Munich

Beanspruchte Priorität: Österreich vom 22. Januar 1954 (Nr. A 338)Claimed priority: Austria of January 22, 1954 (No. A 338)

Dr. Erwin Schauenstein, Graz (Österreich), ist als Erfinder genannt wordenDr. Erwin Schauenstein, Graz (Austria), has been named as the inventor

150 Minuten bei einigen hundert Umdrehungen des Rührers in der Minute. Bei manchen Stoffen kann ein längeres Rühren notwendig sein. Das Wasser wird vorzugsweise in hohem Überschuß angewendet. Etwa der hundertfache Überschuß hat sich als zweckmäßig erwiesen, jedoch kann auch ein geringerer oder höherer Überschuß gewählt werden. In letzterem Fall muß allerdings eine oft unerwünschte Verdünnung in Kauf genommen werden.150 minutes with a few hundred revolutions of the stirrer per minute. For some fabrics, a longer stirring may be necessary. The water is preferably used in large excess. Approximately the hundredfold excess has proven to be expedient, but a lesser or greater amount can also be used Surplus to be chosen. In the latter case, however, an often undesirable dilution must be accepted be taken.

Bei der Behandlung von Ausgangsstoffen, die bei Zimmertemperatur fest oder dickflüssig sind, empfiehlt sich die Durchführung des Verfahrens bei einer erhöhten Temperatur, bei welcher das Ausgangsmaterial genügend flüssig ist.Recommended when handling raw materials that are solid or viscous at room temperature the implementation of the procedure at an increased Temperature at which the starting material is sufficiently liquid.

In manchen Fällen empfiehlt es sich, unter einem Schutzgas, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten und Katalysatoren, wie Schwermetallionen, fernzuhalten. Die innige Wechselwirkung kann auch durch Schütteln herbeigeführt werden.In some cases it is advisable to use a protective gas, e.g. B. in a nitrogen atmosphere, too work and keep away catalysts such as heavy metal ions. The intimate interaction can also be brought about by shaking.

Nach dem Verfahren können sowohl einzelne, nichtwasserlösliche, ungesättigte Verbindungen als auch Gemische von solchen gemeinsam in wasserlösliche Produkte übergeführt werden. Liegen Gemische von Stoffen vor, welche teils nach dem Verfahren in eine wasserlösliche Form übergeführt werden können und teils, z. B. mangels der zwei Doppelbindungen, nicht in diese Form übergeführt werden können, soAccording to the process, both individual, water-insoluble, unsaturated compounds as mixtures of these can also be converted together into water-soluble products. Are mixtures of substances, some of which can be converted into a water-soluble form by the process and partly, e.g. B. in the absence of the two double bonds, cannot be converted into this form, so

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kann mittels des Verfahrens eine Selektion durch- neugebildeten Hydroxykörper zu mindestens 80 % ™By means of the method, a selection through newly formed hydroxy bodies to at least 80% ™ can be achieved

geführt werden. Reaktionsprodukt anwesend sein müssen.be guided. Reaction product must be present.

Wie durch Tierversuche festgestellt werden konnte, Außerdem sind UV-spektrometrisch noch 5 % konsind die nach der Erfindung hergestellten wasser- jugierter Diene und 0,85 % konjugierter Triene nachlöslichen Reaktionsprodukte imstande, den oxydativen 5 zuweisen. Die Substanz ist glatt wasserlöslich. Kohlehydratstoffwechsel zu hemmen, was sich in einer . Glykogenspeicherung der Leber und einer Senkung Beispiel l des Blutzuckers äußert. Ein weiterer Effekt besteht in Ausgangsmaterial: Reinste 9,12-Linolsäure. Wasser einer Hemmung der Gärung von beispielsweise Mund- wie im Beispiel II.As could be determined by animal experiments, 5% are also consistent with UV spectrometry the water-jugated dienes and 0.85% conjugated trienes prepared according to the invention are subsequently soluble Reaction products able to assign the oxidative 5. The substance is completely soluble in water. Inhibit carbohydrate metabolism, which results in a. Glycogen storage in the liver and a decrease in it Example l of blood sugar expresses. Another effect is in the starting material: purest 9,12-linoleic acid. water an inhibition of the fermentation of, for example, oral as in Example II.

bakterien sowie der Atmung und Gärung von Kar- io 0,10 g Linolsäure mit 160 ecm Wasser, wie im Bei-bacteria as well as the respiration and fermentation of car- io 0.10 g linoleic acid with 160 ecm water, as in the

zinomzellen. Auch im Vitalversuch ist eine Hemmung spiel II beschrieben, behandeln und aufarbeiten. Manzinoma cells. An inhibition game II is also described, treated and worked up in the vital experiment. Man

des Tumorwachstums festzustellen. erhält 0,022gwasserlösliche Substanz. Papierchromato-determine tumor growth. contains 0.022g water-soluble substance. Paper chromatography

Es ist nicht entscheidend, ob die Ausgangsstoffe als graphische und Infrarotsoektometische UntersuchungIt is not decisive whether the starting materials as graphic and infrared oectometic examination

solche für therapeutische Zwecke anwendbar sind, ergibt Anwesenheit von mindestens 80 % Hydroxyf ett-those are applicable for therapeutic purposes, results in the presence of at least 80% hydroxy fatty

sondern daß die nach dem Verfahren der Erfindung 15 säuren, und zwar vicinalen Dihydroxysäuren. UV-but that the 15 acids according to the process of the invention, namely vicinal dihydroxy acids. UV

gewonnenen wasserlöslichen Reaktionsprodukte einen Spektrum zeigt Anwesenheit von rund 10 % konjugiert-obtained water-soluble reaction products shows a spectrum presence of around 10% conjugated-

therapeutischen Effekt haben. ungesättigten Säuren an. Titrimetrisch in reiner wäß-have therapeutic effect. unsaturated acids. Titrimetrically in pure water

. riger Lösung bestimmte Dissoziationskonstante liegt. riger solution is a certain dissociation constant

Beispiel 1 bei ΙΟ"⁵, wie für Fettsäuren zu erwarten.Example 1 at ΙΟ " ⁵ , as expected for fatty acids.

Ein aus reinem Leinöl gewonnenes Gemisch von 20 . .A mixture made from pure linseed oil of 20. .

Linolsäure, Linolensäure, Ölsäure und einem geringen Beispiel IVLinoleic acid, linolenic acid, oleic acid and a minor example IV

Anteil gesättigter Fettsäuren wurde mit der hundert- Ausgangsmaterial: Reinstes Vitamin D₂. Wasser wieThe percentage of saturated fatty acids was determined using the hundred- starting material: purest vitamin D ₂ . Water like

fachen Menge frisch destillierten Wassers versetzt und im Beispiel II.times the amount of freshly distilled water and in Example II.

1 Stunde bei einer Temperatur von 60 bis 70° C 0,903 g Vitamin, gegebenenfalls in etwas reinstem gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgeschieden. 25 Cyclohexyn gelöst, wird mit 100 ecm Wasser unter Das elektrometrisch bestimmte pn betrug 3,3 bis Stickstoff 1 Stunde bei 37⁰C gerührt. Es bildet sich 3,4 und beweist die Existenz einer echten wäßrigen eine sehr voluminöse, zähe, schaumige Masse, die Lösung. Dieser Befund wurde durch elektrometrische offenbar aus Polymerisationsprodukten besteht. Druck-Titration der wäßrigen Lösung bestätigt. Aus der filtration unter Stickstoff auf Seitz-Filter liefert daraus Titrationskurve ergibt sich ein Wert für die elektro- 30 eine glasklare, gelbe Lösung. Der Trockenrückstand lytische Dissoziationskonstante der gelösten Substanz aus dieser Lösung ist eine braune, glasig-spröde bis von 2 · 10~⁵. kristalline Masse (0,0184 g). Starke positive Reaktion Nach dem Verdunsten des Wassers erhält man eine auf Hydroxygruppen. Die mit Acetanhydrid und klare hellgelbe, glasig-amorphe Masse, die sich in Titration der gebildeten Essigsäure ermittelte OH-Zahl Wasser, wenn auch schwer, löst. In wäßriger Phosphat- 35 liegt bei 11 %·1 hour at a temperature of 60 to 70 ° C 0.903 g of vitamin, optionally stirred in something pure. The aqueous phase was separated out. Dissolved 25 Cyclohexyn is stirred with 100 cc of water under the electrometrically certain was pn 3.3 to nitrogen for 1 hour at 37 ⁰ C. It forms 3, 4 and proves the existence of a real aqueous, a very voluminous, viscous, foamy mass, the solution. This finding was made by electrometric apparently composed of polymerization products. Pressure titration of the aqueous solution confirmed. Filtration under nitrogen on a Seitz filter yields a titration curve that gives a value for the electro- 30 a crystal-clear, yellow solution. The dry residue lytic dissociation constant of the dissolved substance from the solution is a brown, glassy brittle to 2 x 10 ~. ⁵ crystalline mass (0.0184 g). Strong positive reaction After the water has evaporated you get a hydroxyl group. The OH number determined by titration of the acetic acid formed with acetic anhydride and clear, light yellow, glassy-amorphous mass, dissolves water, albeit with difficulty. In aqueous phosphate 35 is 11%

lösung erfolgt sofort eine klare Lösung in beliebiger Im Verein mit dem UV-Spektrum läßt dieser Wertsolution takes place immediately a clear solution in any combination with the UV spectrum leaves this value

Konzentration. Die aus der wäßrigen Lösung zu die Aussage zu, daß bier ein Gemisch von mono- undConcentration. The statement from the aqueous solution that beer is a mixture of mono- and

gewinnenden Anteile des Ausgangsfettsäuregemisches di-hydroxylierten Produkten vorliegt oder, genauerrecovering proportions of the starting fatty acid mixture is present or, more precisely, di-hydroxylated products

liegen zwischen 2 und 13% der eingewogenen Menge. ausgedrückt, ein Gemisch von Substanzen, die zu derlie between 2 and 13% of the weighed-in amount. expressed, a mixture of substances related to the

Bei einem Vergleich des Spektrogramms des Aus- 40 bereits anfangs im Molekül vorhandenen einenWhen comparing the spectrogram of the starting point, one already present in the molecule

gangsmaterials mit dem Spektrogramm der wäßrigen Hydroxygruppe noch eine bzw. zwei weitere OH-going material with the spectrogram of the aqueous hydroxyl group one or two more OH-

Lösung zeigte sich, daß beide Kurven die typischen Gruppen aufgenommen haben, streng genommen alsoThe solution showed that both curves recorded the typical groups, strictly speaking

Maxima der 2fach und 3fach konjugiert ungesättigten ein Gemisch von Di- und Tri-Hydroxyverbindungen.Maxima of the double and triple conjugated unsaturated a mixture of di- and tri-hydroxy compounds.

Fettsäuren vom Typ der 9,11-Linolsäure und der Von dem konjugierten Trien des AusgangsmaterialsFatty acids of the 9,11-linoleic acid type and of the conjugated triene type of the starting material

9,11,13-Linolensäure aufweisen, 45 ist in der Substanz nichts mehr nachzuweisen. Das9,11,13-linolenic acid, 45 nothing can be detected in the substance. That

Bei der kryoskopischen Molekulargewichtsbestim- Reaktionsprodukt ist außerordentlich leicht wasser-In the case of the cryoscopic molecular weight determination reaction product is extremely easily water-

mung der wäßrigen Fettsäurelösungen ergeben sich löslich.tion of the aqueous fatty acid solutions are found to be soluble.

Erhöhungen des Gefrierpunktes. Beispiel VElevations in the freezing point. Example V

Beispiel II 5° Reinstes Vitamin-A-Azetat wurde mit hundertfacherExample II 5 ° Purest Vitamin A Acetate Was Hundred Fold

Menge bidestillierten, luftfrei unter Stickstoff gekochtenAmount of double-distilled, air-free boiled under nitrogen

Ausgangsmaterial: Reinster 9,12-Linolsäureäthyl- Wassers 1 Stunde unter Stickstoff gerührt (37⁰Q. ester, luftfreies, bidestilliertes Wasser. Abtrennen der Emulsion durch Seitz-Filter, bis eineStarting material:. Reinster 9,12-Linolsäureäthyl- water stirred for 1 hour under nitrogen (37 ⁰ Q. ester, air-free, double-distilled water separation of the emulsion through Seitz filter, until a

0,1665 Ester mit 400 ecm Wasser 7 Tage bei 50⁰C wasserklare Lösung erhalten wird. Das UV-Spektrum mit etwa 1500 Umdrehungen pro Minute unter Stick- 55 der wäßrigen Lösung ergibt: Vom ursprünglich einstoff rühren. Milchige Emulsion absitzen lassen, 3mal gesetzten konjugierten Pentaen des Vitamins A nichts durch Blauband, 2mal durch Schleicher-Schüll Nr. 602-h mehr zu sehen, dafür konjugierte Tri- und Diene, filtrieren, trübe Flüssigkeit im Vakuum bei 50°C ein- Trockenrückstand der wäßrigen Lösung ist eine braune, dunsten bis zur Trockene, Rückstand mit 50 ecm glasige Masse, die sich mit Wasser in jedem Verhältnis warmen Wassers einige Stunden digerieren, Filtrieren 60 löst, einen Gehalt von 1,9 % konjugierten Trienen und durch Seitz-Filter. Man erhält eine vollkommen klare, 1,7% konjugierten Dienen und reichlich OH-Gruppen gelbe, auch von mikroskopisch erkennbaren Öltröpf- aufweist. (Papiertest mit Perjodat und Stärke.) chen freie Lösung, in der 0,043 g gelöste Substanz ent- In diesem Fall ist festzuhalten, daß auch hier die0.1665 ester with 400 ecm of water for 7 days at 50 ⁰ C a water-clear solution is obtained. The UV spectrum with about 1500 revolutions per minute under nitrogen of the aqueous solution shows: Stir from the original single substance. Let the milky emulsion settle, conjugated pentaene of vitamin A 3 times set nothing through blue ribbon, 2 times more through Schleicher-Schull No. 602-h, instead conjugated tri- and dienes, filter, cloudy liquid in a vacuum at 50 ° C a dry residue The aqueous solution is a brown, steamy to dryness, residue with 50 ecm glassy mass, which digests with water in any ratio of warm water for a few hours, filtering 60 dissolves, a content of 1.9% conjugated trienes and through Seitz filters . A completely clear, 1.7% conjugated diene and plenty of OH groups yellow, also of microscopically recognizable oil droplets, are obtained. (Paper test with periodate and starch.) A free solution containing 0.043 g of dissolved substance. In this case, it should be noted that the

halten sind (etwa 26% des Ausgangsmaterials). Das Reaktion mit dem Wasser zu einer Hydroxylierung Präparat gibt im Ultrarotspektrum und mit dem 6g der Doppelbindung geführt haben muß, wodurch das Tüpfeltest mit KJO₄ und Stärke alle eindeutigen und Reaktionsprodukt wasserlöslich wurde, daß aber vom sicheren Charakteristika einer Hydroxyverbindung, ursprünglichen Präparat — in diesem Fall dem wobei das Spektrum die Aussage ermöglicht, daß die Vitamin A—praktisch nichts mehr übriggeblieben ist.hold (about 26% of the starting material). The reaction with the water to a hydroxylation preparation gives in the ultra-red spectrum and with the 6g of the double bond must have led, whereby the spot test with KJO ₄ and starch all clear and reaction product was water-soluble, but that from the safe characteristics of a hydroxy compound, the original preparation - in this one In the case where the spectrum allows the statement that there is practically nothing left of vitamin A.

An poly-ungesättigten Anteilen sind lediglich insgesamt etwa 4 % konjugierter Triene und Diene nachzuweisen. Der Rest dürfte weit höher hydroyliert worden sein, was sich mit der besonderen Reaktionsfähigkeit der höheren Konjuene ohne weiteres erklären läßt.The polyunsaturated fractions are only in total detect about 4% conjugated trienes and dienes. The rest is likely to have been hydrolyzed to a much higher degree be, which can be easily explained by the special reactivity of the higher conjuene leaves.

Auch Vitamin A zeigt also die Hydroxylierung der Doppelbindungen, nur geht hier die Hydroxylierung so weit, daß ein nicht angegriffenes Ausgangsprodukt nicht mehr nachweisbar ist.Vitamin A also shows the hydroxylation of the double bonds, only here the hydroxylation works so far that an unaffected starting product can no longer be detected.

Example VI

0,7 g Progesteron, gegebenenfalls in Cyclohexan gelöst, werden mit je 30 ecm Wasser (wie Vitaminen A) nacheinander je 1 Stunde gerührt. Die optisch klare wäßrige Phase zeigt ein scharfes UV-Maximum bei 41500 crn^¹, das konjugierten Dienen entspricht. Hier ist offenbar, wie bei den Fettsäuren und deren Estern, chemisch nicht verändertes Ausgangsprodukt in echte Lösung gegangen, wobei wiederum hydroxylierte Anteile des Ausgangspräparates als Lösungsvermittler wirken, da der Trockenrückstand der Wasserphase wiederum einen deutlich positiven Test auf OH-Gruppen gab.0.7 g of progesterone, optionally dissolved in cyclohexane, are stirred with 30 ecm of water each time (such as vitamins A), one after the other, for 1 hour each. The optically clear aqueous phase shows a sharp UV maximum at 41500 cm ^ ¹ , which corresponds to conjugated dienes. Here, as with the fatty acids and their esters, chemically unchanged starting product has evidently gone into real solution, with hydroxylated components of the starting product again acting as a solubilizer, since the dry residue of the water phase again gave a clearly positive test for OH groups.

Example VII

Ausgangsmaterial: Arachidonsäuremethylester. Jodzahl 304, Reinheit: 90%·Starting material: methyl arachidonate. Iodine number 304, purity: 90%

Ansatz: Ig Ester in 50 ml reinstem destilliertem Wasser bei 40°C unter Luftzutritt mit einer Tourenzahl von 1800 bis 2000 U/Minute dauernd rühren, wobei zweckmäßig nur Glasgeräte verwendet werden. Rührdauer 40 Stunden, da sich durch Entnahme und Untersuchung von Proben bei dieser Dauer ein maximaler Gehalt an wasserlöslichen Hydroxyperoxyden ergibt.Approach: Ig ester in 50 ml of the purest distilled Stir water continuously at 40 ° C with access to air at a speed of 1800 to 2000 revolutions per minute, only glass devices are expediently used. Stirring time 40 hours, since the removal and examination of samples with this duration a maximum content of water-soluble Hydroxyperoxides gives.

Nach Abschalten des Rührers wird die sehr dichte, milchige Öl-in-Wasser-Emulsion erst durch Faltenfilter, dann durch Schott-Glasfritte G V nitriert, wobei eine völlig blanke wäßrige Phase erhalten wird. Sie enthält die wasserlöslichen Reaktionsprodukte, die im wesentlichen aus den Halbestern von Dicarbonsäuren, hydroxylierten Fettsäureestern und Esterhydroperoxyden bestehen.After switching off the stirrer, the very dense, milky oil-in-water emulsion is first filtered through a folded filter, then nitrided through Schott glass frit G V, a completely bright aqueous phase being obtained. It contains the water-soluble reaction products, which essentially consist of the half-esters of dicarboxylic acids, hydroxylated fatty acid esters and ester hydroperoxides exist.

Da sich die sauren Bestandteile in den biologischen Versuchen zur Erprobung der tumorhemmenden Wirkung des Reaktionsproduktes als toxisch erwiesen haben, müssen die gebildeten wasserlöslichen Säuren aus dem Reaktionsprodukt entfernt werden. Dies geschieht durch Versetzen der gekühlten, blanken wäßrigen Phase mit gekühlter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Hierauf wird die wäßrige Phase 5mal mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Phase, die nun die Natriumsalze der gebildeten Fettsäuren enthält, verworfen.Since the acidic components in the biological tests to test the tumor-inhibiting effect of the reaction product have proven to be toxic, the water-soluble acids formed must be removed from the reaction product. This is done by moving the cooled, bare ones aqueous phase with cooled aqueous sodium bicarbonate solution until a pH of 7 is reached. The aqueous phase is then extracted 5 times with chloroform and the aqueous phase, which now contains the sodium salts containing the fatty acids formed, discarded.

Im Chloroform sind jetzt die sowohl wasser- als auch lipidlöslichen Hydroxyfettsäureester und die Esterhydroperoxyde enthalten. Beide können nach Abdampfen des Chloroforms im Vakuum und nachfolgendes, mehrstündiges, gelindes Schütteln des Trockenrückstandes mit destilliertem Wasser neuerlich in wäßrige Lösung gebracht werden. Die Konzentration solcher Lösungen (Lösung II genannt) beträgt im Durchschnitt 0,2%· Sie enthält somit das von den toxischen Bestandteilen befreite wasserlösliche Gesamt-Reaktionsprodukt, das aus Hydroxyfettsäureestern und Esterhydroperoxyden besteht und pro Rühransatz in summa 7 bis 8 % des eingesetzten Ausgangsmaterials ausmacht. Wird das gleiche Ausgangsmaterial mehrmals mit frischem Wasser gerührt, so kann praktisch das ganze Ausgangsmaterial in das wasserlösliche Reaktionsprodukt übergeführt werden.The water- and lipid-soluble hydroxy fatty acid esters and the ester hydroperoxides are now in chloroform contain. Both can after evaporation of the chloroform in a vacuum and subsequent, several hours of gentle shaking of the dry residue with distilled water again be brought into aqueous solution. The concentration of such solutions (called solution II) is im Average 0.2% It therefore contains the total water-soluble reaction product freed from the toxic components, which consists of hydroxy fatty acid esters and ester hydroperoxides and per batch makes up 7 to 8% of the raw material used. Will use the same starting material several times Stirred with fresh water, practically all of the starting material can be converted into the water-soluble Reaction product are transferred.

Im vorgenannten wasserlöslichen, entsäuerten Reaktionsprodukt wurden die Hydroxygruppen an Hand des stark positiven Farbtestes mit KJO₄ und Stärke nach Winsauer sowie mittels des Ultrarotabsorptionsspektrums nachgewiesen. Der Gehalt an Hydroperoxydgruppen wurde durch Aufnahme des Polarogramms sowie nach der Methode mit Ferro-Ion nach Hartmann nachgewiesen und quantitativ bestimmt. Im Durchschnitt enthält Produkt pro Milligramm 16 bis 22 Gamma Peroxydsauerstoff.In the aforementioned water-soluble, deacidified reaction product, the hydroxyl groups were _{detected by means of the strongly positive color test with KJO 4} and starch according to Winsauer and by means of the ultrared absorption spectrum. The content of hydroperoxide groups was detected by recording the polarogram and by the Hartmann method with ferro-ion and determined quantitatively. On average, product contains 16 to 22 gamma peroxide oxygen per milligram.

Beispiel VIIIExample VIII

Ausgangsmaterial: Linolensäuremethylester. Jodzahl 260,0 (theoretisch: 260,4).Starting material: linolenic acid methyl ester. Iodine number 260.0 (theoretical: 260.4).

Ansatz: Ig Ester in 50 ml destilliertem Wasser rühren, wie im Beispiel VII beschrieben. Rührdauer 48 Stunden, da sich durch Entnahme und Untersuchung von Proben bei dieser Dauer ein maximaler Gehalt an wasserlöslichen Hydroperoxyden ergibt. Aufarbeitung wie im Beispiel VII beschrieben.Approach: Stir Ig ester in 50 ml of distilled water, as described in Example VII. Stirring time 48 hours, since taking and examining samples results in a maximum of this duration Content of water-soluble hydroperoxides results. Work-up as described in Example VII.

Konzentration von Lösung II: 0,16%· Die Summe aus wasserlöslichen Hydroxyfettsäureestern und Esterhydroperoxyden pro Rühransatz macht 8,5 % des Ausgangsmaterials aus.Concentration of solution II: 0.16% · The sum of water-soluble hydroxy fatty acid esters and ester hydroperoxides per batch makes 8.5% of the Source material.

Peroxydsauerstoff: 21,8 Gamma pro Milligramm Gemisch.Peroxide Oxygen: 21.8 gamma per milligram of mixture.

Claims

PATENT CLAIMS:

1. Process for the conversion of therapeutically applicable, practically water-insoluble organic substances that contain at least two double bonds, except in aromatic nuclei, such as water-insoluble, unsaturated fatty acids, fatty acid esters, ketones and aldehydes and their derivatives obtained by substitution into a truly water-soluble product, characterized in that the water-insoluble substances are mechanically brought into intimate interaction with a multiple excess of water without the addition of oxidizing agents and the aqueous phase containing the substance in real solution is filtered off from the emulsified starting material.

2. The method according to claim 1, characterized in that the treatment of the water-insoluble Substances with water by stirring as high as possible while avoiding the formation of bubbles he follows.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the separated aqueous phase is concentrated, if necessary until the pure water-soluble substance is obtained.