DE1104960B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(Benzhydryl)-piperidin-derivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (Benzhydryl) -piperidin-derivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperidinverbindungen der Formel worin R Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R' einen niederen Alkylrest und die Symbole »aryl« unsubstituierte oder einen oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweisende Phenylreste bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen.
• Die genannten Verbindungen weisen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auf und sind muskulotrop wirksam und können als Heilmittel dienen. Sie besitzen gemäß Tierversuchen gegenüber dem bekannten Diphenyl-(lmethyl-2-piperidyliden)-methan eine erheblich größere therapeutische Breite bei ihrer Anwendung als psychomotorisch wirksame, motilitätssteigernde Mittel. Besondere Bedeutung besitzen am Ringstickstoffatom und in den Phenylresten unsubstituierte Verbindungen, in erster Linie das 2-(1',1 '-Diphenyl-äthyl)-pipendin, und ihre Salze.
• Die neuen Piperidine werden erhalten, wenn man nach an sich bekannten Methoden Pyridine der Formel worin R' und aryl die obengenannte Bedeutung besitzen, oder ihre quaternären Derivate, die am Stickstoffatom einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten, mit hydrierenden Mitteln behandelt, erhaltene sekundäre Piperidine gegebenenfalls am Ringstickstoff durch einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert und, wenn erwünscht, von erhaltenen Piperidinen ihre Salze herstellt.
• Sofern die Ausgangsstoffe nicht bekannt sind, können sie z. B. dadurch erhalten werden, daß man entsprechend substituierte Diphenylessigsäurenitrile mit 2-Halogenpyridinen umsetzt, hernach die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe abspaltet und einen niederen Alkylrest einführt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Pyridinverbindungen entsprechend quaternisiert.
• Die Hydrierung läßt sich mit solchen Mitteln durchführen, die für die Hydrierung eines Pyridinringes bekannt sind. So hydriert man beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, oder in Anwesenheit von Nickel oder Kupferchromit oder mit naszierendem Wasserstoff, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall wie Natrium in einem Alkohol wie Butanol. Für die N-Substitution von sekundären Piperidinen kann man die üblichen Mittel verwenden.
• Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden 5-Oxopentan-1 -säurenitrile, die als einzigen Substituenten in 5-Stellung einen Rest der Formel aufweisen, wobei R' und aryl die obengenannte Bedeutung besitzen, oder ihre funktionell abgewandelten Oxoderivate oder deren durch Reduktion der Nitrilgruppe erhältliche hydrierbare Derivate mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren behandelt, erhaltene sekundäre Piperidine gegebenenfalls am Ringstickstoff durch einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert und, wenn erwünscht, von erhaltenen Piperidinen ihre Salze herstellt. Bei der verfahrensgemäß durchzuführenden Hydrierung wird wahrscheinlich zuerst die Nitrilgruppe zur Iminogruppe und hierauf zur Aminogruppe reduziert. Hernach bildet sich unter Wasserabspaltung ein Tetrahydropyridinring, der schließlich zum Piperidinring reduziert wird.
• Als funktionell abgewandelte Oxoderivate eignen sich z. B. ihre Ketale. Durch Reduktion der Nitrilgruppe erhältliche Derivate sind solche, die statt der Nitrilgruppe eine Iminomethyl- oder Aminomethylgruppe aufweisen.
• Die Ausgangsstoffe können z. B. durch Umsetzung von Cyanäthylmalonsäureestern, wie dem Cyanäthylmalonsäure-di-tetrahydropyranylester, mit Essigsäurehalogeniden, deren Methylgruppe entsprechend der Methylgruppe der Ausgangsstoffe substituiert ist, gewonnen werden. Die erhaltenen Diester werden hernach gespalten und decarboxyliert.
• Die Hydrierung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren eignen sich besonders Metalle der VIII. Gruppe, vor allem Nickel. Für die N-Substitution von sekundären Piperidinen werden die üblichen Mittel verwendet.
• Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Piperidinbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
• Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
• Beispiel 1 10,4 Gewichtsteile 2-(1',1'-Diphenyl-äthyl)-pyridin in 100 Volumteilen Eisessig werden in Gegenwart von 0,4 Gewichtsteilen Platinoxyd bei 30 bis 350 unter Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die zur Hydrierung des Pyridinkernes (6 Atome) berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, nutscht man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum fast bis zur Trockne ein.
• Der ölige Rückstand wird dann in 100 Volumteilen Wasser gelöst und mit wässerigem Ammoniak versetzt. Die anfallende Base nimmt man in Äther auf und erhält nach der üblichen Aufarbeitung 10 Gewichtsteile des gesuchten 2-(1', 1'-Diphenyl-äthyl)-piperidins in Form eines farblosen Harzes. Mit Hilfe von alkoholischer Salzsäure gewinnt man das Hydrochlorid vom F. = 278 bis 2800 (Zersetzung).
• Zur Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten 2-(1', 1'-Diphenyl-äthyl)-pyridins werden 24,5 Gewichtsteile 2-Diphenylmethyl-pyridin in 120 Volumteilen Dioxan mit 8 Gewichtsteilen gepulvertem Natriumamid versetzt und anschließend bei 70 bis 800 mit 15 Gewichtsteilen Methyljodid behandelt. Nach Zersetzung mit Eis, Extraktion mit Äther, Waschen und Trocknen des Extrakts und Destillation des Rückstands erhält man das bei 142 bis 146°l0, 1 mm destillierende 2-(1',1 '-Diphenyl-äthyl) -pyridin; F. = 50 bis 510.
• In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Äthyljodid den im Beispiel 2 verwendeten Ausgangsstoff.
• Beispiel 2 10,7 Gewichtsteile 2-(1',1 '-Diphenyl-propyl) -pyndin vom Kr.0,1 140 bis 142" in 200 Volumteilen Alkohol werden in Gegenwart von 10 Gewichtsteilen Rupe-Nickel bei 90 bis 1000 und einem Anfangsdruck von 50 Atmosphären unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für 6 Atome berechneten Menge Wasserstoff wird die Reaktionslösung vom Nickel abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Zur Herstellung des Hydrochlorides löst man den Eindampfrückstand in etwas überschüssiger alkoholi- scher Salzsäure und kristallisiert nach dem Abdestillieren des Alkohols den Rückstand aus Methanol-Essigester um.
• Die farblosen Kristalle des 2-(1', 1'-Diphenyl-propyl)-piperidin-hydrochlorids schmelzen bei 236 bis 2470 unter Zersetzung.
• Beispiel 3 11,3 Gewichtsteile 2-(1',1 '-Diphenyl-propyl) -piperidin werden in einer Lösung von je 6,5 Gewichtsteilen Ameisensäure und 37 °/Oigem Formaldehyd 4 Stunden im Bad von 110 bis 1200 erhitzt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den Rückstand in überschüssiger alkoholischer Salzsäure. Das Hydrochlorid des l-Methyl-2-(1', 1'-diphenyl-propyl)-piperidins kristallisiert aus Methanol-Essigester in Nadeln vom F. 222 bis 225°.
• B e i s p i e l 4 10 Gewichtsteile 5-(1', 1'-Diphenyl-äthyl)-5-oxopentanl-säurenitril, gelöst in 240 Volumteilen abs. Alkohol, werden mit 5 Gewichtsteilen Rupe-Nickel unter 100 Atmosphären Wasserstoff bei 100" so lange geschüttelt, bis der Druck konstant geworden ist. Nach dem Erkalten wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 25 Volumteilen Essigester gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester ausgefällt. Das 2-(1',1'-Diphenyl-äthyl)-piperidin-hydrochlorid der Formel schmilzt bei 278".
• Der obenerwähnte Ausgangsstoff wird durch Kondensation von 123 Gewichtsteilen a,a-Diphenyl-propionsäurechlorid mit dem Natriumsalz von 163 Gewichtsteilen Cyan-äthylmalonsäure-di-tetrahydropyranylester in 400 Volumteilen abs. Dioxan und anschließendes Verkochen mit Essigsäure hergestellt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(Benzhydryl)-piperidin-derivaten der Formel worin R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R' einen niederen Alkylrest und aryl einen Phenylrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweist, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden a) Pyndine der Formel worin R' und aryl die obengenannte Bedeutung besitzen, oder ihre quaternären Derivate, die am Stickstoffatom einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten, mit hydrierenden Mitteln behandelt oder b) 5-Oxopentan-isäurenitnle, die als einzigen Substituenten in 5-Stellung einen Rest der Formel aufweisen, wobei R' und aryl die obengenannte Bedeutung besitzen oder ihre funktionell abgewandelter Oxoderivate oder deren durch Reduktion der Nitrilgruppe erhältliche hydrierbare Derivate mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren behandelt, erhaltene sekundäre Piperidine gegebenenfalls am Ringstickstoff durch einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert und, wenn erwünscht, von erhaltenen Piperidinen ihre Salze herstellt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 507 597; USA.-Patentschrift Nn 2 624739.