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DE1095280B - Verfahren zur Herstellung von Benzhydryl-piperidinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzhydryl-piperidinverbindungen

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Publication number
DE1095280B
DE1095280B DEC9591A DEC0009591A DE1095280B DE 1095280 B DE1095280 B DE 1095280B DE C9591 A DEC9591 A DE C9591A DE C0009591 A DEC0009591 A DE C0009591A DE 1095280 B DE1095280 B DE 1095280B
Authority
DE
Germany
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methyl
hydrogen
compound
piperidine
parts
Prior art date
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Pending
Application number
DEC9591A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Karl Hoffmann
Dr Jules Heer
Dr Ernst Sury
Dr Ernst Urech
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1095280B publication Critical patent/DE1095280B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

DEUTSCHES
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzhydryl-piperidinverbindungen der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen mit Ausnahme von unsubstituiertem 2-Benzhydryl-piperidin sowie Salzen desselben.
Die neuen substituierten Piperidine haben eine stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und zeigen eine Motilitätssteigerung. Sie können als Heilmittel mit stimulierender Wirkung verwendet werden. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen 2-Diphenylmethyl-l-methyl-piperidin und 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-piperidin bei der pharmakologischen Prüfung an der Maus als zentralerregende Mittel eine weitaus größere therapeutische Breite als das bekannte Diphenyl- (N-methyl-2-piperidyliden)-methan.
Die neuen substituierten Piperidine werden erhalten, wenn man
a) ein 2-(Diphenylmethyl)-pyridin der Formel
CH-
Verfahren zur Herstellung
von Benzhydryl-piperidinverbindungen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 6. -Juli, 24. August und 23. Dezember 1953
Dr. Karl Hoffmann, Dr. Jules Heer, Binningen,
Dr. Ernst Sury, Basel,
und Dr. Ernst Urech, Binningen (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
sprechende Diphenylessigsäurederivate, wie Diphenylessigsäurenitrile, mit 2-Halogenpyridinen umsetzt, hernach die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe abspaltet und, wenn erwünscht, die erhaltenen Pyridinverbindungen in entsprechender Weise quaternisiert.
Die Hydrierung wird mit solchen Mitteln durchgeführt, die für die Hydrierung eines Pyridinringes bekannt sind. So hydriert man beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, ferner in Anwesenheit von Nickel oder Kupferchromit. Für die gegebenenfalls bzw. nötigenfalls durchzuführende N-Substitution von erhaltenen sekundären Piperidinen verwendet man die üblichen Mittel.
Die neuen substituierten Piperidine werden auch erhalten, wenn man
b) eine Verbindung der Formel
worin R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, oder eine entsprechende, am Ringstickstoff atom einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisende Pyridiniumverbindung mit hydrierenden Mitteln behandelt. Sofern die Ausgangsstoffe nicht bekannt sind, können diese z. B. dadurch erhalten werden, daß man ent-
CH — C — CH2 — CH2-CH2 — CN
worin R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, oder
009 679/507
ein funktionell abgewandeltes Oxoderivat eines derartigen Ketonitrile oder einen solchen Abkömmling eines dieser Oxoderivate, der an Stelle der Nitrilgruppe eine Imenomethyl- oder Aminomethylgruppe enthält, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators behandelt. Bei der verfahrensgemäß durchzuführenden Hydrierung wird wahrscheinlich zuerst die Nitrilgruppe zur Iminogruppe und hierauf zur Aminogruppe reduziert. Hernach bildet sich unter Wasserabspaltung ein Tetrahydropyridinring, der schließlich zum Piperidinring reduziert wird.
Als funktionell abgewandelte Oxoderivate eignen sich z. B. ihre Ketale.
Die Ausgangsstoffe können z. B. durch Umsetzung von Cyanäthylmalonsäureestern, wie dem Cyanäthylmalonsäure-ditetrahydropyranylester, mit Essigsäurehalogeniden, deren Methylgruppe entsprechend der Methylgruppe der Ausgangsstoffe substituiert ist, gewonnen werden. Die erhaltenen Diester werden hernach gespalten und decarboxyliert.
Die Hydrierung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren eignen sich besonders Metalle der VIII. Gruppe, vor allem Nickel. Für die gegebenenfalls bzw. nötigenfalls durchzuführende N-Substitution von erhaltenen sekundären Piperidinen verwendet man die üblichen Mittel.
Die neuen substituierten Piperidine werden ferner erhalten, wenn man
c) eine Verbindung der Formel
R1
worin R, R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben und X eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe darstellt, mit naszierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff behandelt oder aus einer Oxyverbindung der genannten Art die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel HX abspaltet und die entstandene Benzhydrylidenverbindung hydriert oder eine solche Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel, in der X eine mit einem Halogenwasserstoff oder einer organischen Sulfonsäure veresterte Oxygruppe bedeutet, mit einem Hydrid von der Art des Lithiumaluminiumhydrids behandelt oder wenn man
d) eine Verbindung der Formel
COOH
worin R, R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, erhitzt oder ein Amid einer solchen Carbonsäure mit einer starken, geringe Mengen Wasser enthaltenden Mineralsäure erhitzt oder wenn man
e) Diphenyl-(pyridyl-2)-carbinol oder ein Derivat desselben, das an den Phenylgruppen einen oder zwei der oben als Bedeutung von R1, R2 bzw. R3 und R4 angegebenen Substituenten trägt, mit reduzierenden Mitteln, wie Natrium in Gegenwart eines Alkohols, behandelt. Gegebenenfalls nach einer der Arbeitsweisen a) bis e)
ίο erhaltenes unsubstituiertes 2-Benzhydryl-piperidin wird in jedem Falle am Ringstickstoffatom durch einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert bzw. ein entstandenes, an einem oder beiden Phenylresten substituiertes 2-Benzhydryl-piperidin, falls dessen Ringstickstoffatom noch in Form einer sekundären Aminogruppe gebunden ist, wahlweise an diesem Stickstoffatom durch einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert, und gegebenenfalls werden die gebildeten Basen in Salze mit Säuren übergeführt.
ao Die Arbeitsweisen zur Herstellung des unsubstituierten 2-Benzhydryl-piperidins sind Gegenstand des Patents 1 031 793.
Für die N-Substitution von erhaltenen sekundären Piperidinen durch einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verwendet man die üblichen Mittel. Sofern die Ausgangsstoffe nicht bekannt sind, lassen sie sich so herstellen, daß man Pyridinverbindungen hydriert, die gemäß den obigen Ausgangsstoffen in 2-Stellung substituiert sind.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Piperidine gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyathansulfonsäure, Benzoloder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
36,75 Gewichtsteile 2-Diphenylmethyl-pyridin, gelöst in 150 Volumteilen Eisessig, werden mit 1 Gewichtsteil Platinoxyd als Katalysator bei 40 bis 45° in einer Wasser-Stoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Eisessig wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das dabei ausgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen und Trocknen des Ätherextraktes wird das Lösungsmittel verdampft.
24 Gewichtsteile des Hydrochlorids des 2-Diphenylmethyl-piperidins, 18 Gewichtsteile 37°l^ge wäßrige Formaldehydlösung (entsprechend 5,8 Gewichtsteilen Formaldehyd) und 17,6 Gewichtsteile Ameisensäure werden während 4 Stunden auf 110 bis 120° erhitzt. Daraufhin wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen und Trocknen des Ätherextraktes wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand
im Hochvakuum destilliert.
1-methyl-piperidin der Formel
Das 2-Diphenylmethyl-
CH3
siedet bei 152 bis 154° unter 0,03 mm Druck und schmilzt bei 62 bis 64°. Ausbeute: 83%.
Durch Umsetzung dieser Base mit einem geringen Überschuß an Pikrinsäure in methanolischer Lösung erhält man ihr Pikrat vom F. 181 bis 182°.
Beispiel 2
18 Gewichtsteile 2-Diphenylmethyl-l-methyl-pyridinium-methosulfat, gelöst in 150 Volumteilen Methanol, werden mit 0,5 Gewichtstellen Platinoxyd bei 40 bis 45° in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach dem Entfernen des Methanols wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen des Ätherextraktes wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 2-Diphenylmethyl-l-methyl-piperidin bei 152 bis 154° unter 0,03 mm Druck als farbloses, bald erstarrendes öl übergeht. Ausbeute: 92%. Mit Pikrinsäure in methanolischer Lösung umgesetzt ergibt die Base ein Pikrat, das bei 180 bis 182° schmilzt und mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Pikrat identisch ist.
Beispiel 3
27,95 Gewichtsteile 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-pyridin, gelöst in 150 Volumteilen Eisessig, werden mit 1 Gewichtsteil Platinoxyd als Katalysator bei 40 bis 45° in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff geschüttelt. Der Eisessig wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das dabei ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen und Trocknen des Ätherextraktes wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-piperidin der Formel
Beispiel 4
15,7 Gewichtsteile 2-[Di-(p-chlor-phenyl)-methyl]-pyridin, gelöst in 120 Volumteilen Eisessig, werden mit 0,5 Gewichtsteilen Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist. Dann wird in der bereits beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das 2-[Di-(p-chlor-phenyl)-methyl]-piperidin der Formel
"CH
CH-
N
H
55
siedet bei 170 bis 173° unter 0,01 mm Druck. Ausbeute: 95%.
Für die Darstellung des Hydrochlorids wird die Base in Essigester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol—Äther wird ein farbloses Kristallisat erhalten, das bei 283 bis 285° (Zers.) schmilzt (Gemisch der zwei stereoisomeren Formen).
Der obengenannte Ausgangsstoff läßt sich durch Kondensation von p-Chlorphenyl-(phenyl)-acetonitril und Natriumamid in Toluol mit 2-Brompyridin und anschließende Verseifung des Kondensationsproduktes mit wäßrig-methanolischer Kaliumhydroxydlösung bei 220° herstellen. Das 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-pyridin siedet bei 182 bis 185° unter 0,01 mm Druck und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 82 bis 83°.
N
H
siedet bei 192 bis 194° unter 0,01 mm Druck und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 105 bis 106°. Ausbeute: 93%.
Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Äther bei 270 bis 272° (Zers.).
Der obengenannte Ausgangsstoff läßt sich durch Kondensation von Di-(p-chlor-phenyl)-acetonitril mit mit 2-Brompyridin und anschließende Verseifung des Kondensationsproduktes gewinnen. Das 2-[Di-(p-chlorphenyl)-methyl]-pyridin hat den Kp.0>01 194 bis 195°.
Beispiel 5
2-Diphenylmethyl-piperidin wird gemäß Abschnitt 1 von Beispiel 1 hergestellt. 36 Gewichtsteile 2-Diphenylmethyl-piperidin erhitzt man mit 9,5 Gewichtsteilen Allylbromid und 50 Volumteilen Benzol während 2 Stunden auf 100°. Hierauf wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und die entstandene Base mit Äther aufgenommen. Nach Waschen und Trocknen dampft man die Äther-Benzol-Lösung zur Trockne ein und destilliert den Rückstand, wobei man das 2-Diphenylmethyl-1-allyl-piperidin der Formel
CH2CH = CH2
als farbloses Öl vom Kp.0j03 170 bis 172° erhält. Ausbeute: 76%.
Durch Umsetzung dieser Base mit einem geringen Überschuß an Pikrinsäure in methanolischer Lösung erhält man ihr Pikrat vom F. 193 bis 194°.
Beispiel 6
35,8 Gewichtsteile 2-[Di-(p-methoxy-phenyl)-methyl]-pyridin, gelöst in 150 Volumteilen Eisessig, werden mit 1 Gewichtsteil Platinoxyd als Katalysator bei 40° in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Platins wird der Eisessig im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das dabei ausgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen und Trocknen des Ätherextraktes wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 2-[Di-(p-methoxyphenyl) -methyl] -piperidin der Formel
als farbloses öl, das bei 235 bis 238° unter 0,01 mm Druck
siedet und bald zu einer glasartigen Masse erstarrt. Ausbeute: 61 %.
Den oben verwendeten Ausgangsstoff gewinnt man durch Kondensation von Di-(p-methoxy-phenyl)-acetonitril mit 2-Brom-pyridin und anschließende Verseifung. Das 2-[Di-(p-methoxy-phenyl)-methyl]-pyridin siedet bei 275° unter 0,01 mm Druck.
Beispiel 7
Die Lösung von 15 Gewichtsteilen 2-[Di-(p-tolyl)-methyl]-pyridin in 100 Volumteilen Eisessig schüttelt man in Gegenwart von 0,5 Gewichtsteilen Platinkatalysator in einer Wasserstoffatmosphäre, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach AbfUtrieren des Platins wird die Lösung, wie im Beispiel 6 angegeben, aufgearbeitet. Den nach Eindampfen der Ätherlösung verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Petroläther um und erhält das 2-[Di-(p-tolyl)-methyl]-piperidin der Formel
Druck und besteht aus 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-piperidin der Formel
Cl-
CH
N
H
als farblose Kristalle vom F. 105 bis 106°. Ausbeute: 90%. Aus dieser Base gewinnt man das Hydrochlorid durch Versetzen seiner Ätherlösung mit methanolischer Salzsäure in farblosen Kristallen vom F. 295 bis 296° unter Zersetzung.
Der obengenannte Ausgangsstoff läßt sich durch Kondensation Di-(p-tolyl)-acetonitril mit 2-Brompyridin und anschließende Verseifung gewinnen. Das 2-[Di-(p-tolyl) methyl]-pyridin siedet bei 182 bis 183° unter 0,01 mm Druck.
Beispiel 8
14,0 Gewichtsteile 2-[Phenyl-(3',4'-dimethyl-phenyl)-methylj-pyridin, gelöst in 80 Volumteilen Eisessig, werden mit 0,5 Gewichtsteilen Platinoxyd als Katalysator bei 40° in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff geschüttelt. Dann wird in der bereits beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das 2-[Phenyl-(3',4'-dimethyl-phenyl-)methyl]-piperidin der Formel
45
CH
CH3
siedet bei 186 bis 187° unter 0,01 mm Druck. Ausbeute: 88%.
Der oben verwendete Ausgangsstoff läßt sich wie die Ausgangsstoffe der vorstehenden Beispiele herstellen. Das 2 - [Phenyl - (3',4'-dimethyl-phynyl) - methyl]-pyridin siedet bei 194 bis 195° unter 0,03 mm Druck und schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 81 bis 82°.
Beispiel 9
25 Gewichtsteile 5-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-5-oxo-pentan-l-säurenitril werden in 225 Volum teilen Alkohol gelöst und mit 5 Gewichtsteilen Rupe-Nickel bei 100° und einem Wasserstoffdruck von 100 Atmosphären hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Reaktionsprodukt wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand, im Hochvakuum destilliert, siedet bei 168 bis 170° unter 0,01 mm
CH-
N
H
30
35 Die Base bildet ein bei 283 bis 285° schmelzendes Hydrochlorid, welches mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch ist. Ausbeute: 73%.
Den obenerwähnten Ausgangsstoff erhält man durch Kondensation von Cyanäthyl-malonsäure-di-tetrahydropyranylester und Natriumhydrid in Benzol mit p-Chlorphenyl-(phenyl)-essigsäure-chlorid, gelöst in Benzol, bei einer Temperatur von maximal 30 bis 35°. Das Kondensationsprodukt wird durch Zusatz von Eisessig und Kochen unter Rückfluß gespalten, wobei gleichzeitig Kohlendioxyd abgespalten wird. Nach dem Entfernen der sauren Anteile mit Alkali hinterbleibt das 5-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-5-oxo-pentan-l-säurenitril als öl; es siedet bei 210 bis 220° unter 0,05 mm Druck.
Beispiel 10
20 Gewichtsteile 5-[Di-(p-chlor-phenyl)-methyl]-5-oxopentan-1-säurenitril werden in 225 Volumteilen Alkohol gelöst und mit 5 Gewichtsteilen Rupe-Nickel bei 100° und einem Wasserstoff druck von 100 Atmosphären hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Reaktionsprodukt wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand, im Hochvakuum abdestilliert, siedet bei 190 bis 193° unter 0,01 mm Druck und besteht aus 2-[Di-(p-chlor-phenyl)-methyl]-piperidin der Formel
CH-1
N
H
Die Base schmilzt bei 105 bis 106° und bildet ein bei 270 bis 272° schmelzendes Hydrochlorid. Es ist mit der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung identisch. Ausbeute: 61%.
Den obenerwähnten Ausgangsstoff erhält man analog der Arbeitsweise zur Herstellung des Ausgangsstoffes von Beispiel 9. Das 4-[Di-(p-chlor-phenyl)-methyl]-5-oxopentan-1-säurenitril siedet bei 238 bis 247° unter 0,06 mm Druck.
Beispiel 11
28 Gewichtsteile Di-(p-chlor-phenyl)-(piperidyl-2)-essigsäureamid werden in 100 Volumteilen 80%iger Schwefelsäure gelöst und während 5 Stunden auf 150 bis 160° erhitzt. Dann wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, das ausgeschiedene öl ausgeäthert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet, der Äther verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 2-[Di-(p-chlorphenyl)-methyl]-piperidin siedet bei 192 bis 194° unter 0,01 mm Druck und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 105 bis 106°. Ausbeute: 60%. Sein Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 270 bis 272°. Es ist identisch mit der nach den Beispielen 4 und 10 erhaltenen Verbindung. Der obenerwähnte Ausgangsstoff wird durch katalytische Reduktion von Di-(p-chlor-phenyl)-(pyridyl-2)-essigsäureamid in Eisessig mit Platinoxyd erhalten. Das Di- (p-chlorphenil) (pyridyl-2)-essigsäureamid seinerseits erhält man durch Kondensation von Di-(p-chlor-phenyl)-acetonitril mit
ίο
2-Brompyridin und anschließende Behandlung mit einer Mischung von 160 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure, 200 Volumteilen Eisessig und 40 Volumteilen Wasser während 3 Stunden bei 150 bis 160°.
Beispiel 12
15 Gewichtsteile 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-oxy-methyl]-pyridin, gelöst in 500 Volumteilen Butanol, werden mit 30 Gewichtsteüen Natrium in der Siedehitze während 90 Minuten reduziert. Nach dem Abkühlen neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit alkoholischer Salzsäure, nutscht das entstandene Natriumchlorid ab, wäscht es mit heißem Alkohol und dampft die Filtrate ein. Durch Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Alkohol erhält man das 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-piperidin-hydrochlorid der Formel
Cl-
XH-
HCl
N H ein bei 261 bis 262° schmelzendes Hydrochlorid. Ausbeute: 86%.
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wird das im Beispiel 4 erwähnte 2-[Di-(p-chlor-phenyl)-methyl]-pyridin mit Dimethylsulfat in Essigester behandelt.
Beispiel 15
130 Gewichtsteile 2-[Di-(p-methoxy-phenyl)-methyl)-1-methyl-pyridinium-methosulfat (hergestellt aus dem
ίο im Beispiele als Ausgangsstoff beschriebenen 2-[Di-(p-methoxy-phenyl) -methyl] -pyridin mit Dimethylsulfat in Essigester), gelöst in 250 Volumteüen Methanol, werden mit 2 Gewichtsteüen Platinoxyd bei 40 bis 45° in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriert, dampft das Methanol ab und versetzt bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge. Das ausfallende öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
ao Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 2-[Di-(p-methoxy-phenyl)-methyl]-l-methyl-piperidinder Formel
das bei 283 bis 285° schmilzt. Es ist identisch mit den nach den Beispielen 3 und 9 erhaltenen Verbindungen. Ausbeute: 52%.
Beispiel 13
CH3O
C H, O —/
CH,
14 Gewichtsteüe des nach den Beispielen 3, 9 und 12 erhaltenen 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl)-methyl]-piperidins, 18 Gewichtsteüe 37%ige Formaldehydlösung und 18 Ge- 30 unter 0,01 mm Druck bei 230 bis 233° übergeht. Es wichtsteile Ameisensäure werden 4 Stunden auf 115 bis schmilzt bei 88 bis 89°. Ausbeute: 92%. 120° erhitzt. Darauf wird mit konzentrierter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das ausfaüende Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen des Ätherextraktes mit Wasser, Trocknen und 35 Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert. Das 2-[p-Chlorphenyl-(phenyl-methyl]-l-methyl-1-methyl-piperidin der Formel

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Benzhydryl-piperidin-verbindungen der allgemeinen Formel
    40
    CH3
    45
    siedet unter 0,02 mm Druck bei 165 bis 167°. Ausbeute: 89%.
    Beispiel 14
    v
    49,5 Gewichtsteüe 2- [Di- (p-chlor-phenyl) -methyl] -1 -methyl-pyridinium-methosulfat, gelöst in 250 Volumteüen Methanol, werden mit 0,5 Gewichtsteüen Platinoxyd bei 40 bis 45° in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man nitriert, dampft das Methanol ab und versetzt mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion. Das ausfallende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei das 2-[Di-(p-chlor-phenyl)-methyl]-l-methyl-piperidin der Formel
    CH
    55 worin R ein Wasserstoff atom oder einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen mit Ausnahme von unsubstituiertem 2-Benzhydryl-piperidin sowie Salzen desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein 2- (Diphenylmethyl) -pyridin der Formel
    ;ch—x
    CH3
    unter 0,01 mm Druck bei 196 bis 197° übergeht. Es bildet worin R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, oder eine entsprechende, am Ringstickstoff-
    009 679/507
    atom einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisende PyTidiniumverbindung mit hydrierenden Mitteln behandelt oder daß man
    b) eine Verbindung der Formel
    CH - C - CH8 - CH, - CH8 - CN
    worin R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutung haben, oder ein funktionell abgewandeltes Oxoderivat eines derartigen Ketonitrils oder einen solchen Abkömmling eines dieser Oxoderivate, ao der an Stelle der Nitrilgruppe eine Iminomethyl- oder Aminomethylgruppe enthält, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators behandelt oder daß man
    c) eine Verbindung der Formel
    worin R, R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben und X eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe darstellt, mit naszierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff behandelt oder aus einer Oxyverbindung der genannten Art die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel HX abspaltet und die entstandene Benz-
    hydrylidenverbindung hydriert oder eine solche Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel, in der X eine mit einem Halogenwasserstoff oder einer organischen Sulfonsäure veresterte Oxygruppe bedeutet, mit einem Hydrid von der Art des Lithiumaluminiumhydrids behandelt oder daß man
    d) eine Verbindung der Formel
    RK,v
    COOH
    R.-4-
    N
    R
    worin R, R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, erhitzt oder ein Amid einer solchen Carbonsäure mit einer starken, geringe Mengen Wasser enthaltenden Mineralsäure erhitzt oder daß man e) Diphenyl-(pyridyl-2)-carbinol oder ein Derivat desselben, das an den Phenylgruppen einen oder zwei der oben als Bedeutung von R1, R2 bzw. R3 und R4 angegebenen Substituenten trägt, mit reduzierenden Mitteln, wie Natrium in Gegenwart eines Alkohols, behandelt
    und daß man nach einer dieser Arbeitsweisen erhaltenes unsubstituiertes2-Benzhydryl-piperidinin jedem Falle am Ringstickstoffatom durch einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert bzw. ein entstandenes, an einem oder beiden Phenylresten substituiertes 2-Benzhydryl-piperidin, falls dessen Ringstickstoffatom noch in Form einer sekundären Aminogruppe gebunden ist, wahlweise an diesem Stickstoffatom durch einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert und gegebenenfalls die gebildeten Basen in Salze mit Säuren überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Belgische Patentschrift Nr. 507 597.
    © 009 679/507 12.
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BE507597A (fr) * 1950-12-05 1953-04-24 Schering Corp Procede de preparation de piperidines substituees.

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