DE1031793B - Verfahren zur Herstellung eines Benzhydrylpiperidins und von Salzen desselben - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines Benzhydrylpiperidins und von Salzen desselben Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Diphenylmethyl-piperidin der Formel und seiner Salze.
• Diese neue Piperidinverbindung besitzt eine zentralerregende Wirkung, die sich vor allem durch eine Steigerung der Motilität ausdrückt. Zudem zeigt sie eine deutliche Weckwirkung. Sie kann als zentralerregendes Pharmakon oder als Weckmittel Verwendung finden.
• Bereits früher wurde von den isomeren Diphenylpiperidyl-methanverbindungen das 4-Diphenylmethylpiperidin beschrieben (Journal für praktische Chemie, N. F. Bd. 153, S. 262 [1939]), ferner auch entsprechend substituierte Carbinole, wie das Diphenyl-piperidyl-(2)-carbinol (USA.-Patentschrift 2 624 739). Diese Verbindungen wirken auch zentralerregend. Ihre Wirkung ist jedoch bedeutend geringer. So ist das neue 2-Diphenylmethyl-piperidin sogar mehr als 100mal stärker wirksam als das isomere 4--Diphenylmethyl-piperidin. Überraschend ist jedoch vor allem der Befund, daß die genannten bekannten Diphenyl-piperidylmethan- sowie auch Diphenyl-piperidyl-carbinolverbindungen keine Weckwirkung zeigen. Diese besondere Aktivität kommt nur dem 2-Diphenylmethyl-piperidin gemäß vorliegender Erfindung zu.
• Das neue Piperidinderivat und seine Salze werden unter Anwendung an sich bekannter Methoden nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt. So kann man das 2-Diphenylmethyl-pyridin mit hydrierenden Mitteln be,, handeln.
• Die Hydrierung wird mit solchen Mitteln durchgeführt, die für die Hydrierung eines Pyridinringes bekannt sind. So hydriert man beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, oder in Anwesenheit von Nickel oder Kupferchromit. Das 2-Diphenylmethyl-pyridin kann dabei auch in Form seiner Salze verwendet werden.
• Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man das 5-Diphenyhmethyl-5=oxo-pentan-1-säurenitril oder seine funktionell abgewandelten Oxoderivate oder deren durch Reduktion der Nitrilgruppe erhältliche hydrierbare Derivate mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren behandelt. Bei der verfahrensgemäß durchzuführenden Hydrierung wird wahrscheinlich zuerst das Stickstoffatom der Nitrilgruppe zur Iminogruppe und hierauf zur Aminogruppe reduziert. Hernach bildet sich unter Wasserabspaltung ein Tetrahydropyridinring, der schließlich zum Piperidinring reduziert wird.
• Als funktionell abgewandelte Oxoderivate eignen sich z. B. die Ketale. Durch Reduktion der Nitrilgruppe erhältliche Derivate sind solche, die statt der Nitrilgruppe eine Iminomethyl- oder Aminomethylgruppe aufweisen.
• Die Hydrierung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren eignen sich besonders Metalle der VIII. Gruppe, vor allem Nickel.
• Die neue Verbindung wird auch erhalten, wenn man Verbindungen der Formel worin R eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe darstellt, mit naszierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff behandelt oder aus den genannten Oxyverbindungen die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel HR abspaltet und die entstandene Benzhydrylidenverbindung hydriert oder solche Verbindungen der Formel I, in denen R eine mit einem Halogenwasserstoff oder einer organischen Sulfonsäure veresterte Oxygruppe bedeutet, mit einem Hydrid von der Art des Lithiumaluminiumhydrids behandelt oder Verbindungen der Formel I, in denen R eine freie Carboxylgruppe ist, erhitzt oder solche Verbindungen der Formel I, in denen R ein funktionelles Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet, in die freien Carbonsäuren überführt und diese erhitzt oder wenn man Diphenyl-pyridyl-(2)-carbinol mit reduzierenden Mitteln, wie Natrium in Gegenwart eines Alkohols, behandelt. Gegebenenfalls wird das erhaltene 2-Diphenylmethyl-piperidin in Salze mit Säuren übergeführt.
• Die bei den obigen Umsetzungen zu verwendenden Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
• Je nach der Arbeitsweise erhält man die neue Verbindung in Form der Base oder ihrer Salze. Aus den Salzen kann in an sich bekannter Weise die Base gewonnen werden. Von letzterer wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von bekanntermaßen therapeutisch wirksamen Säuren.
• Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
• Beispiel 1 36,75 Gewichtsteile 2-Diphenylmethyl-pyridin, gelöst in 150 Volumteilen Eisessig, werden mit 1 Gewichtsteil Platinoxyd als Katalysator bei 40 bis 45° in einer Wasserstoff-Atmosphäre so lange geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Eisessig wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das dabei ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen und Trocknen des Ätherextraktes wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in wenig absolutem Essigester gelöst und mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff, gelöst in Essigester, versetzt. Das dabei in großer Reinheit entstehende Hydrochlorid des 2-Diphenylmethyl-piperidins der Formel wird aus Methanol-Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 286 bis 287° (Zersetzung). Ausbeute: 93 Beispiel 2 24,5 Gewichtsteile 2-Diphenylmethyl-pyridin, gelöst in 225 Volumteilen absolutem Alkohol, werden mit 6 Gewichtsteilen Rupe-Nickel (oder Raney-Nickel) bei 115° in einer Wasserstoffatmosphäre von 100 Atmosphären Anfangsdruck geschüttelt. Nach Beendigung der Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 2-Diphenylmethyl-piperidin der Formel siedet bei 151 bis 153°/0,005 mm und bildet ein Hydrochlorid, das bei 286 bis 286,5° (aus Methanol-Äther) schmilzt und mit demjenigen aus Beispiel 1 identisch ist. Ausbeute: 84 °/o.
• Beispiel 3 23,6 Gewichtsteile 5-Diphenylmethyl-5-oxo-pentan-1-säurenitril werden in 225 Volumteilen Alkohol gelöst und mit 5 Gewichtsteilen Rupe-Nickel bei 100° und einem Wasserstoffdruck von 100 Atmosphären hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand, aus Petroläther umkristallisiert, schmilzt bei 65 bis 66° und besteht aus 2-Diphenyhnethylpiperidin der Formel Die Base bildet ein bei 285 bis 286° schmelzendes Hydrochlorid und ein bei 199 bis 200° schmelzendes Pikrat. Ausbeute: 710/0.
• Den obenerwähnten Ausgangsstoff erhält man durch Kondensation von Cyanäthyl-malonsäure-di-tetrahydropyranylester und Diphenylessigsäure-chlorid. Das Kondensationsprodukt wird decarboxyliert. Das 5-Diphenylmethyl-5-oxo-pentan-l-säurenitril siedet bei 195 bis 205°/ 0,1 mm und bildet mit 2,4-Dinitrophenyl hydrazin ein orangegefärbtes 2,4-Dinitrophenylhydrazon vom F. 146 bis 148°.
• Beispiel 4 23,6 Gewichtsteile 5-Diphenylmethyl-5-oxo-pentan-1-säurenitril, gelöst in 225 Volumteilen Alkohol, werden mit 5 Gewichtsteilen Rupe-Nickel bei 100° und 100 Atmosphären hydriert. Nachdem 2 Mol Wasserstoff rasch aufgenommen worden sind, kommt die Hydrierung für kurze Zeit zum Stillstand. In diesem Moment wird unterbrochen und aufgearbeitet. Es wird dabei das 2-(Diphenylmethyl)-d1,2-piperidein der Formel als gelbes Öl vom Kp.o,l 168 bis 170° erhalten; das Pikrat schmilzt bei 154 bis 155°. Ausbeute: 73 °/o.
• Bei der - katalytischen Reduktion von 0,5 Gewichtsteilen 2-(Diphenyl-methyl)-d1,2-piperidein, gelöst in 15 Volumteilen Eisessig, mit Hilfe von 0,2 Gewichtsteilen Platinoxyd wird nach rascher Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff in quantitativer Ausbeute das im Beispiel 3 beschriebene 2-Diphenylmethyl-piperidin erhalten. Sein Hydrochlorid schmilzt für sich und in der Mischprobe mit authentischem Material bei 286 bis 287°. Beispiel 5 20 Gewichtsteile Diphenyl-piperidyl-(2)-essigsäureamid werden in 100 Volumteilen 80°/oiger Schwefelsäure gelöst und während 5 Stunden auf 150 bis 160° erhitzt. Dann wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, das ausgeschiedene Öl ausgeäthert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet, der Äther verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 2-Diphenylmethyl-piperidin siedet bei 150 bis 151'i0,03 mm und schmilzt bei 65 bis 66°. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 286 bis 287°. Ausbeute: 610/().
• Der obenerwähnte Ausgangsstoff wird durch katalytische Reduktion von 25 Gewichtsteilen Diphenyl-pyridyl-(2)-essigsäureamid, suspendiert in 150 Volumteilen Eisessig, mit Hilfe von 1 Gewichtsteil Platinoxyd bei 40 bis 50° erhalten; F. = 117 bis 118°.
• Beispiel 6 13,0 Gewichtsteile Diphenyl-pyridyl-(2)-carbinol, gelöst in 500 Volumteilen Butanol, werden mit 30 Gewichtsteilen Natrium in der Siedehitze während 90 Minuten reduziert. Nach dem Abkühlen neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit alkoholischer Salzsäure, nutscht das entstandene Natriumchlorid ab, wäscht es mit heißem Alkohol und dampft die Filtrate ein. Durch Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Alkohol erhält man das 2-Diphenylmethyl-piperidin-hydrochlorid, das bei 285 bis 286° schmilzt. Ausbeute: 60°/o.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Benzhydrylpiperidins und von Salzen desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 2-Diphenylmethyl-pyridin mit hydrierenden Mitteln behandelt oder b) 5-Diphenylmethyl-5-oxo-pentan-l-säurenitril, seine funktionell abgewandelten Oxoderivate oder deren Derivate, die an Stelle der Nitrilgruppe eine Iminomethyl- oder Aminomethylgruppe enthalten, mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren behandelt oder c) Verbindungen der Formel worin R eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe darstellt, mit naszierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff behandelt oder aus den genannten Oxyverbindungen die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel H R abspaltet und die entstandene Benzhydrylidenverbindung hydriert oder solche Verbindungen der Formel I, in denen R eine mit einem Halogenwasserstoff oder einer organischen Sulfonsäure veresterte Oxygruppe bedeutet, mit einem Hydrid von der Art des Lithiumaluminiumhydrids behandelt oder Verbindungen der Formel I, in denen R eine freie Carboxylgruppe ist, erhitzt oder solche Verbindungen der Formel I, in denen R ein funktionelles Derivat einer Carboxylgrnppe bedeutet, in die freien Carbonsäuren überführt und diese erhitzt, oder d) Diphenyl-pyridyl-(2)-carbinol mit reduzierenden Mitteln, wie Natrium in Gegenwart eines Alkohols, behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 2-Diphenylmethyl-piperidin in Salze mit Säuren überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 507 597.