DE1081468B - Verfahren zur Herstellung von 6-Acylamido-2-chlorcapronsaeure - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von o-Acylamido^-chlorcapronsäure.

o-Acylamido^-chlorcapronsäure laßt sich nach bekannten Verfahren in Lysin überführen. Lysin, 2,6-Diaminocapronsäure, ist eine der wichtigsten Aminosäuren, die zur Erhaltung der Gesundheit und zur richtigen Nährstoffassimilation bei Tieren erforderlich ist. Viele Proteinquellen weisen jedoch einen zu geringen Lysingehalt auf, und es besteht daher ein Bedürfnis, den Lysingehalt des Futters zu ergänzen. Infolgedessen besitzt diese Aminosäure eine erhebliche Bedeutung.

Verfahren zur Herstellung von dl-Lysin sind an sich bekannt. Die Synthesen des Standes der Technik weisen jedoch mehrere Nachteile auf und eignen sich nicht besonders zur Anwendung in technischem Maßstabe, ig weil sie verwickelte Umsetzungen erfordern und schlechte Ausbeuten an dem gewünschten Produkt liefern. Man hat sich daher bemüht, verbesserte Verfahren zur technischen Herstellung von Lysin aufzufinden.

Erfindungsgemäß läßt sich ö-Acylamido^-chlorcapronsäure aus Caprolactam herstellen, indem man Caprolactam zu dem entsprechenden Acylderivat acyliert, das Acylderivat zu N-Acyl-3-chlorcaprolactam chloriert und dieses Chlorlactam zu ö-Acylamido^-chlorcapronsäure hydrolysiert. Diese Reaktionen lassen sich durch das folgende Schema darstellen:

NH

RNH-(CH₂)₄-CHCOOH

I
Cl

(IV)

worin R einen aromatischen Mono- oder Dicarbonsäurerest und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten.

In der ersten Verfahrensstufe wird das Caprolactam (I) durch Umsetzung mit einem geeigneten aromatischen Mono- oder Dicarbonsäure-AcyHerungsmittel in die entsprechende Acylverbindung übergeführt. Dies kann z. B. durch Umsetzung des Caprolactams mit einem aromatischen Säurechlorid, wie Benzoylchlorid oder Terephthalsäurechlorid, erfolgen. Am vorteilhaftesten wird die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Dimethylanüin, ausgeführt.

In der zweiten Verfahrensstufe wird das acylierte Caprolactam (II) unter Bildung des entsprechenden, in Verfahren zur Herstellung
von 6-Acylamido-2-chlorcapronsäure

Anmelder:

Merck & Co., Inc.,
Rahway, N.J. (V.St.A.)

Vertreter: E. Maemecke, Berlin-Lichterfelde West,

und Dr. W. Kühl, Hamburg 36, Esplanade 36 a,

Patentanwälte

Beanspruchte- Priorität:
V. St. v. Amierika vom 30. Oktober 1956

Robert Charies O'Neill, New York, N. Y.,

und Roger James TuIl, Plainfield, N. J. (V. St. A.),

sind als Erfinder genannt worden

3-Stellung durch Chlor substituierten Acyllactams chloriert. Diese Reaktion wird vorteilhaft durchgeführt, indem man das Acyllactam mit einem Chlorierungsmittel, wie Sulfurylchlorid, umsetzt, wobei die Chlorierung beim Erhitzen der Reaktionsteilnehmer leicht vonstatten geht. Ebenso kann man das acylierte Caprolactam auch durch Umsetzung mit Chlor chlorieren.

Die Endstufe des Verfahrens besteht darin, daß man das N-acylierte 3-Chlorcaprolactam (III) zu 6-Acylamido-2-chlorcapronsäure (IV) hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird durchgeführt, indem man das Chlorlactam in

wäßriger Lösung mit einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxyd, umsetzt. Es hat sich herausgestellt, daß man bei dieser Hydrolyse die höchsten Ausbeuten erhält, wenn man die Umsetzung nur mit einem geringen Überschuß an Base bei einer Temperatur von etwa —10 bis 75° C durchführt.

Beispiel 1

ö-Benzamido^-chlorcapronsäure

al) Ein Gemisch von 11,3 g Caprolactam, 14,1 g Benzoylchlorid und 35 ecm Pyridin wurde 6 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Gemisch gekühlt und in Wasser gegossen. Das N-Benzoylcapro lactam wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen Ausbeute = 18,35 g; F. = 67 bis 70⁰C.

009 509/407

Die Probe wurde zwecks Analyse aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert: F. = 67 bis 70⁰C.

Analyse für C₁₃H₁₅O₂N:

Berechnet ... C 71,9 %, H 6,97 %, N 6,45 %; „

gefunden .... C 71,88%, H 6,61 %, N 6,12%.

a2) Ein Gemisch von 90,4 g Caprolactam, 115,0 g Benzoylchlorid und 99,0 g Dimethylanilin wurde3 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Dann wurde das Gemisch in 900 ecm Wasser mit einem Gehalt von 16 ecm 2,5 η-Salzsäure eingegossen und 30 Minuten gerührt. Das ausgefallene N-Benzoylcaprolactam wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute = 164,2g (94,6%); F. = 69bis71°C.

bl) Ein Gemisch von 4,34 g N-Benzoylcaprolactam, 3,0 g Sulfurylchlorid und 0,07 g Jod wurde 1 Stunde auf 7O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das N-Benzoyl-3-chlorcaprolactam wurde abfiltriert und mit Alkohol verrührt. Ausbeute = 2,0 g; F. = 112 bis 116°C.

Die Probe des Rohproduktes wurde zwecks Analyse zweimalaus Alkohol umkristallisiert: F.= 120 bis 121,5⁰C.

Analyse für C₁₃H₁₄O₂NCl:

Berechnet .C 62,03%, H5,61%, N5,57%, Cl 14,08%; gefunden .. C 61,93 %, H 5,31 %, N 5,47 %, Cl 14,3 %. ^a

b2) Ein Gemisch von 43,4 g N-Benzoylcaprolactam, 17,0 ecm Sulfurylchlorid und 44 ecm Tetrachlorkohlenstoff wurde 26 Stunden bei 40° C gerührt. Dann wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft, mit 50 ecm Isopropylalkohol bei 75° C verrührt, auf 0 bis 5° C gekühlt und filtriert. Das N-Benzoyl-3-chlorcaprolactam wurde mit zwei Anteilen von je 40 ecm kaltem Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute = 43,8g (87%); F. = 119,5 bis 121,5°C.

b3) 15 g (0,069 Mol) N-Benzoylcaprolactam wurden in 25 ecm Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und in die am Rückflußkühler siedende Lösung wurde 4 Stunden lang ein starker Strom von gasförmigem Chlor eingeleitet. Dann wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abgedampft und der als Rückstand hinterbleibende Sirup mit Wasser verrührt, welches dann abgegossen wurde. Unmittelbar nach dem Zusatz von Äthanol zu dem Sirup begann die Kristallisation. Die kristalline Aufschlämmung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Äthanol gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene N-Benzoyl-3-chlorcaprolactam zeigte einen Schmelzpunkt von 116 bis 118° C.

el) Eine Suspension von 3 g N-Benzoyl-3-chlorcaprolactam (III) in 14,5 ecm 0,86 η-Natronlauge wurde go 21 Stunden bei 25° C gerührt. Die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und die o-Benzamido^-chlorcapronsäure abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute = 2,34 g; F. = 126 bis 134°C. Die Struktur wurde durch Bestimmung des Schmelzpunktes des Produktes im Gemisch mit einer authentischen Probe von 6-Benzamido-2-chlorcapronsäure bestätigt.

c2) Eine Suspension von 10 g N-Benzoyl-3-chlorcaprolactam in 10 ecm Methanol wurde im Verlaufe von 1 Stunde bei 0 bis 5° C mit 20 ecm 2 η-Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, zwecks Entfernung des Methanols teilweise eingedampft und nitriert. Die 6-Benzamido-2-chlorcapronsäure wurde mit Wasser gewaschen. Ausbeute = 10,05 g (94%); F. = 137 ■bis 138°C.

Beispiel 2
N,N'-Terephthaloyl-bis-(6-amino-2-chlorcapronsäure)

a) Ein Gemisch von 90,4 g Caprolactam und 152 ecm Dimethylanilin wurde im Verlaufe von 8 Minuten nach und nach mit 81,2 g Terephthalsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wurde I¹J₂ Stunden unter Rühren auf 110 bis 115°C erhitzt, in verdünnte Salzsäure eingegossen und das entstandene Ν,Ν'-Terephthaloyl-bis-caprolactam abfiltriert. Ausbeute = 128 g (90%); F. = 200 bis 202,5⁰C.

Eine kleine Menge des Produktes wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert. F. = 201,5 bis 203⁰C.

Analyse für C₂₀H₂₄N₂O₄:

Berechnet C 67,4%, H 6,80%, N 7,87%;

gefunden C 67,78%, H 7,04%, N 7,46 %.

b) Eine Suspension von 35,6 g N,N'-Terephthaloyl-biscaprolactam in 18,7 ecm Sulfurylchlorid und 100 ecm Äthylendichlorid wurde unter Rühren 46 Stunden auf 25 bis 30° C und dann weitere 46 Stunden auf 45 bis 5O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und das N.N'-Terephthaloyl-bis-iS-chlorcaprolactam) mit Äthylendichlorid gewaschen. Ausbeute = 11,3 g; F. = 224 bis 226,5⁰C. Das Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert: F. =229 bis 231°C.

Analyse für C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₄:

Berechnet N 6,59%, Cl 16,68%;

gefunden N 6,89%, Cl 16,27%.

c) Eine Suspension von 4,25 g N,N'-Terephthaloyl-bis-(3-chlorcaprolactam) in 8,5 ecm Methanol wurde im Verlaufe von 40 Minuten bei 5 bis 10⁰C nach und nach mit 10 ecm 2 η-Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 30° C gerührt, dann zwecks Entfernung des nicht umgesetzten Lactams filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nachdem die Kristallisation vollständig war, wurde die rohe N,N'-Terephthaloyl-bis-(6-amino-2-chlorcapronsäure) abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute = 3,1 g. Das Rohprodukt wurde mit wäßrigem Isopropylalkohol verrührt, die Suspension zwecks Beseitigung unlöslicher Bestandteile filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde einmal aus wäßrigem Isopropylalkohol und einmal aus Methanol umkristallisiert; F. = 204 bis 207⁰C.

Analyse für Co₀H₅₆Cl₂N₂O₆:

Berechnet ..".C52,2%, H 5,7%, N6,08%, Cl 15,38%; gefunden... .052,25%, H5,75%, N 6,02%, C115,15%.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Acylamido-2-chlorcapronsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Caprolactam mit einem aromatischen Mono- oder Dicarbonsäureacyherungsmittel acyliert, das N-Acylcaprolactam chloriert und das entstandene N-Acyl-2-chlorcaprolactam alkalisch verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel Benzoylchlorid oder Terephthalsäurechlorid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorierungsmittel Chlor oder SuLEurylchlorid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Verseifungsmittel Alkalihydroxyd, vorzugsweise Natriumhydroxyd, verwendet.

© 009 509/407' 5.60-