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Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen Gegenstand des Patents
1066 575 ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der allgemeinen
Formel R-S02-NH-CO-NH-Rl, worin R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch
Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthalinrest oder
einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen bzw. gemischt cycloaliphatisch- aliphatischen
Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigtenAlkyl-,Cycloalkylalkyl-,Cycloalkyl-,
Phenylalkyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei der aliphatische Rest auch durch Sauerstoff
unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalisalze von Sulfonsäurechloramiden
mit Formamiden der Formel H-CO- NH-Rl, worin R1 die angegebene Bedeutung aufweist,
umsetzt. In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patent 1066 575 wurde
nun gefunden, daß sich die in der Hauptanmeldung genannten Sulfonylharnstoffe vorteilhaft
auch herstellen lassen, indem man Alkalisalze entsprechender Sulfonsäurebromamide
mit Formamiden der Formel H - C O - N H - R, umsetzt. Die Umsetzung verläuft im
Falle der Verwendung von Isobutylformamid und N-(4-Methyl-benzolsulfonsäure)-bromamidnatrium
als Ausgangsstoffe entsprechend der nachstehenden Reaktionsgleichung:
Das Formelschema soll nicht nur die Darstellung des N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffs
veranschaulichen, sondern ganz allgemein den Verlauf der Reaktion demonstrieren.
Abgesehen von dem überraschenden Reaktionsverlauf besteht für das Verfahren gemäß
der Erfindung ebenso wie für das Verfahren des Hauptpatentes auch ein Vorzug darin,
daß die benötigten Ausgangsmaterialien auf einfache Weise zugänglich sind. Sie können
beispielsweise erhalten werden, indem man entsprechende Sulfamide in Form ihrer
Alkalisalze in wäßriger Lösung in eine wäßrige Hypobromitlösung einträgt. Gegebenenfalls
kann durch Zusatz von wenig konzentrierter Natronlauge die Kristallisation beispielsweise
des Natriumsalzes des Sulfonsäurebromarnids bewirkt bzw. vervollständigt werden.
Die irri allgemeinen gut kristallisierenden Alkalisalze der Sulfonsäurebromamide
scheiden sich in sehr guter Ausbeute aus und können nach dem Absaugen und Trocknen
bei Zimmertemperatur, beispielsweise auf Ton, direkt als Ausgangsstoffe für das
Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden (vgl. hinsichtlich der Darstellung
der Ausgangsstoffe auch die Veröffentlichung von F. D. Chattaway in J. Chem. Soc.,
Vol. 87 [1905], S. 163).
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Die erfindungsgemäß in Betracht kommenden Formamide können in vorzüglicher
Ausbeute aus Ameisensäureestern, beispielsweise Ameisensäuremethylester und primären
Aminen bzw. aus solchen Aminen und Kohlenoxyd, erhalten werden. Sie stellen bequem
zu handhabende Verbindungen dar.
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Man arbeitet nach dem Verfahren gemäß der Erfindung bei mäßig erhöhten
Temperaturen, vorzugsweise bei Dampfbadtemperatur. jedoch können auch etwas höher
oder tiefer liegende Temperaturen angewendet werden. Insbesondere kommen Temperaturen
zwischen 90 und 130°C in Frage. Die Erhitzungsdauer beträgt im allgemeinen etwa
1 Stunde, jedoch können die Umsetzungen auch bei einer Reaktionsdauer von 15 bis
120 Minuten ausgeführt werden. Die Reaktion verläuft
in besonders
vorteilhafter Weise, wenn man dem Gemisch der Umsetzungskomponenten Salze zusetzt,
z. B. Natriumchlorid, Kaliumcarbonat oder insbesondere Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat.
Auch ein Zusatz von Chlorkalk hat sich als günstig erwiesen. Die 'Menge der beigemengten
Salze kann bis zu 2 Mol bei molaren Ansätzen betragen. An Stelle von Alkalisalzen
kann man den Reaktionskomponenten auch tertiäre Amine, beispielsweise Tributylämin,
zusetzen. Die eingesetzten Sulfonsäurechloramidsalze werden zweckmäßig in Form ihrer
wasserhaltigen Kristallisate oder in schwach feuchtem Zustand eingesetzt. Eine Verpuffung
dieser Verbindung ist unter den angegebenen Bedingungen (Verdünnung mit Salzen,
Wassergehalt, verhältnismäßig niedrige Reaktionstemperatur) nicht zu befürchten.
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Als Reaktionskomponenten kommen in Frage: Bromamid-alkali-, insbesondere
-natriumsalze aliphatischer und cycloaliphatischer Sulfonsäuren, beispielsweise
Heptansulfonsäurebromamid-natrium, Cyclohexansulfonsäurebromamid-natrium, ferner
solche aromatische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäurebromamid-natrium, p-Toluolsulfonsäurebromamid-natrium,
2 - Methyl - 6 - chlorbenzolsulfonsäurebromamid-natrium, Naphthalin-2-sulfonsäurebromamid-natrium,
5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonsäurebromamid-natrium, a-)-Benzylsulfonsäurebromamid-natrium
u. a. Als Formamide kommen beispielsweise in Frage: N-Butyl- und N-Isobutylformamid,
N - Cyclohexylformamid, N - Allylformamid, ferner die Formylverbindungen aromafischer
und aromatisch-aliphatischerAmine, beispielsweise N-(ß-Phenyläthyl)-formamid und
N-Phenylformamid.
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Die Verfahrenserzeugnisse stellen insbesondere wertvolle Heilmittel
dar, deren Eignung als oral verabreichbare Antidiabetika bereits bekannt ist oder
bereits vorgeschlagen wurde. Beispiel 1 16,3 g 4-Methyl-benzolsulfonsäurebromamid-natrium
- 3 H20, 5 g 1N,T-Isobutylformamid und 7 g etwa 2 Mol Wasser enthaltendes Natriumcarbonat
werden gut gemischt. Anschließend erhitzt man das Gemisch auf dem Dampfbad, unter
Blasenbildung tritt Reaktion ein. Nach etwa 5 Minuten läßt man erkalten und löst
das Reaktionsgut in warmem Wasser auf. Man reduziert evtl. nicht verbrauchtes Toluolsulfonsäurebromamid
mit Hilfe von wenig Formaldehydnatriumsulfoxylatlösung und säuert mit verdünnter
Salzsäure an. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird zur weiteren Reinigung
in etwa 1 %igem Ammoniak gelöst. Man filtriert und säuert das Filtrat mit Salzsäure
an. Der so in einer Ausbeute von 65 °/o erhaltene Niederschlag von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
wird abgesaugt und getrocknet. Die Substanz ist schon weitgehend rein und schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 171° C.
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In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonsäurebromamid-natrium
und N-Formylbutylamin den N- (4-l@Zethyl-benzolsulfonyl) -N'-butyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 125 bis 127°C (aus Essigester). Die Ausbeute beträgt 5001, der
Theorie.
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Beispiel 2 17,1 g 4-Methoxy benzolsulfonsäurebromamid-natrium (hergestellt
aus 4-Methoxy benzolsulfamid-natrium und Natriumhypobromit in Wasser) werden mit
6,3 g N-Formyl-cyclohexylamin und 7 g Natriumcarbonat vermischt. Man erhitzt das
Gemisch 10 Minuten auf dem Dampfbad, läßt erkalten und nimmt in Wasser auf. Nach
Reduktion von nicht umgesetztem 4-Methoxybenzolsulfonsäurebromamid mit Formaldehydnatriumsulfoxylat
säuert man an. Der erhaltene Niederschlag wird in etwa 1 °/oigem Ammoniak aufgenommen,
man filtriert und erhält durch Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure 26
°/o der Theorie eines Kristallisats von N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff,
das man absaugt und trocknet. Der aus Äthanol umkristallisierte Harnstoff schmilzt
bei 181 bis 183°C. Beispiel 3 33 g 3 - Methyl - 4 - methoxy - benzolsulfonsäurebromamid-natrium
(hergestellt aus 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfamid-natrium und einer äquivalenten
Natriumhypobromitlösung in Wasser, wobei das genannte Salz durch Zusatz von Natronlauge
zur Kristallisation gebracht wird). 14 g Natriumcarbonat und 18 g N-Formyl-ß-phenyläthylamin
werden gemischt. Das Gemisch wird in einem Rundkolben auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach etwa 5 Minuten tritt lebhafte Reaktion ein. Man läßt erkalten, löst das Reaktionsgut
in Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird
abgesaugt, in etwa 1 °/@gem Ammoniak gelöst und nach Filtration aus dem Filtrat
durch erneutes Ansäuern wieder ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle von N-(3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl)-N'
ß-phenyläthyl-harnstoff werden abgesaugt und nach dem Trocknen auf Ton aus Äthanol
umkristallisiert. Man erhält 31 ()/o der Theorie des Verfahrenserzeugnisses vom
Schmelzpunkt 148 bis 150° C.