DE1066575B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

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Fur die Herstellung von Sulfonylharnstoffen, insbesondere von Benzolsulfonylharnstoffen, sind verschiedene Verfahren bekannt So kann man beispielsweise Benzolsulf amid mit Aliyl- oder Phenyhsocyanaten umsetzen, wobei man vorteilhaft von den Natnumsalzen der Sulfonsäureamide ausgeht (vgl franzosische Patentschrift 993 465) Mehrere andere Methoden sind in den Chemical Reviews, 50 (1952), Bd IV, S 1 ff, beschrieben Diese bekannten Verfahren sind in neuerer Zeit auch zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen mit blutzuckersenkender Wirksamkeit herangezogen worden

Es wurde nun em neues, technisch vorteilhaftes und gegenüber dem bekannten Stand der Technik überraschendes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

R-SO₂-NH-CO-NH-R₁

worm R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Alkotygruppen oder Halogenatome substiluierten Phenyl- oder Naphthylrest, emen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthahnrest oder emen aliphatischen bzw cycloahphatischen bzw gemischt cycloahphatisch-ahphatischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und . R₁ einen gesättigten _oder_ ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest bedeutet, wobei der aliphatische Rest auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, Verfahren zui| Herstellung
von Sulfonyljharnstoffen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst !Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., örunmgstr. 45

I

Dr Walter Aumuller, Franfyfurt/M.-Unterhederbach,

und Heinz Herr, Franttfurt/M.-Smdhngen,

sind als Erfinder genannt worden

gefunden, indem man Alkahsflze von Sulfonsaurechlorao amiden mit Formamiden der !Formel

H-CO-NH-R₁

worm R₁ die angegebene Bed

Das Verfahren gemäß der
der Verwendung von Isobutylfi
benzolsulfonsaurej-chloramidn:
entspiechend der nachstehenden

iutung aufweist, umsetzt. E rfindung verlauft im Falle rmamid und N-(4-Methyl-.tnum als Ausgangsstoffe Reaktionsgleichung

H.,C-

o-n;

Xl

Na

+ H-CO-NH-CH₂-CH

XH,

CH,

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-Ch:

XH,

CH₃

+ NaCl

Das Formelschema soll nicht nur die Darstellung des N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffs veianschauhchen, sondern ganz allgemein den Verlauf der vielseitigen Reaktion demonstrieren

Abgesehen von dem überraschenden Reaktionsveilauf besteht ein besonderer Vorzug des Verfahrens gemäß der Erfindung darm, daß die benotigten Ausgangsmatenahen auf einfache Weise zugänglich sind Beispielsweise können Sulfonsaure-chloramidnatrinmsalze aus SuIfamiden durch Umsetzung nut Chlorkalk m waßngem Medium und Ausfallung mit Kochsalz gemäß dem in der deutschen Patentschrift 390 658 angegebenen Verfahren gewonnen werden Die so erhaltenen Rohprodukte lassen sich direkt fur die weitere Umsetzung verwenden Die erfindungsgemaß eingesetzten Formamide können auf einfache Weise m vorzüglicher Ausbeute aus Ameisensaureestem, beispielsweise Ameisensauremethylester, und pnmaren aliphatischen, cycloahphatischen, aromatischen und aromatisch-ahphaüschen Ammen durch Erhitzen erhalten werden Sie stellen tequem zu handhabende Verbindungen dar 1

Man arbeitet nach dem Verfahren gemäß der Erfindung bei maßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Dampfbadtemperatur. Jedoch können auch etwas hoher oder tiefer hegende Tenperaturen angewendet werden Insbesondere kommen Temperaturen zwischen 90 und 130° C in Frage Die Erlitzungsdauer betragt im allgemeinen etwa 1 Stunde, jedoch können die Umsetzungen auch mit einer Rea chonsdauer von 15 bis 120 Minuten durchgeführt werde; 1

in besonders vorteilhafter Weise,

Die Reaktion \ erlauft wenn man dem Gemisch

der Umsetzungskomponenten Salze zusetzt, z. "B. Na-

9(IS 637/413

3 4

|, Kaliumcarbonat oder insbesondere Na- Rändelt das Reaktionsprodukt mit l°/₀ waßngem

' triurnbicarbonat und Natnuihcarbonat Auch, em Zusatz Ammoniak Man klart mit Kohle, saugt ab und erhalt

von Chlorkalk hat sich als gunstig erwiesen Die Menge durch Ansäuern mit verdünnter Salzsaure eine kristalline

der beigemengten Salze kann bis zu 2 Mol bei molaren Fallung von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn-

Ansatzen betragen. An Stelle von Alkalisalzen kann man 5 stoff, die abgesaugt und getrocknet wird Das in einer

den Reaktionskomponenten auch tertiäre Amme, bei- Ausbeute von 8,8 g (65% der Theorie) erhaltene Roh-

spielsweise Tnbutylairun, zusetzen Die eingesetzten produkt vom Schmelzpunkt 117 bis 119 g ergibt nach

Sulfonsaurechloramidsalze werden zweckmäßig m Form dem Umkristallisieren aus Essigester 7,2 g (53% der

ihrer wasserhaltigen Kristalhsate oder in schwach Theorie) N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn-

feuchtem Zustand eingesetzt Eine Verpuffung dieser io stoff vom Schmelzpunkt 125 bis 127 g
Verbindung ist unter den angegebenen Bedingungen

(Verdünnung mit Salzen, Wassergehalt, verhältnismäßig Beispiel 3

niedrige Reaktionstemperatur) nicht zu befurchten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-hamstofi

Als Reaktionskomponenten fur das Verfahren gemäß 22,7 g 4-Methyl-benzolsulfonsaure-chloramidnatnum

der Erfindung kommen in Frage Chloramidalkah-, 15 und 12,7 g N-Cyclohexylformamid werden gut gemischt

insbesondere -natnumsalze ahphatischer und cyclo- und auf dem Dampfbad erhitzt, nach einigen Minuten

ahphatischer Sulfonsäuren, wie beispielsweise Heptan- ist eine dünnflüssige Losung entstanden, wobei sich Gase

sulfonsaure-chloramidnatnum, Cyclohexansulfonsaure- von stechendem Geruch entwickeln Nach insgesamt

chloramidnatnum, ferner solche aromatischer SuIfon- 8 Minuten laßt man erkalten, versetzt das Reaktionsgut

sauren, wie Benzolsulf onsaure-chloramidnatnum, p-To- so mit l°/₀ waßngem Ammoniak, filtriert von .ungelösten

luolsulfonsaure-chloramidnatrium, 2-Methyl-ö-chlor- Stoffen ab und säuert das Filtrat mit Essigsaure an

benzolsulfonsaure- chloramidnatnum, Naphthahn-2-sul- Nach nochmaligem Umlosen und Ausfallen des Reaktions-

fonsaure-chloramidnatnum, 5,6/7,8 -Tetrahydronaphtha- gutes mit Ammoniak bzw Essigsaure trocknet man den

hn-2-sulfonsaure-chloramidnatnum und ω-Benzyl- erhaltenen N-^-Methyl-benzoteulfonylJ-N'-cyclohexyl-

sulfonsaure-chloranndnatnum 25 harnstoff Die Ausbeute betragt 6,3 g (21% der Theone).

Als Formamide kommen in Frage die Formylverbin- Man lost das Produkt aus verdünntem Äthanol um Der

düngen ahphatischer und cycloahphatischer pnmarer so erhaltene N-^Methyl-benzokulfonyty-N'-cyclo-hexyl-

Amme, beispielsweise N-Butyl-und N-Isobutylformamid, harnstoff schmilzt bei 170 bis 172° C
N-Cyclohexylformamid, N-AUylfonnamid, ferner die

Formylverbmdungen aromatischer und aromatisch-ah- 30 · Beispiel 4

phatischer Amme, beispielsweise N-(ß-Phenyl-athyl)- _XT _, , , . „

formamid und N-Phenylformarmd N-Benzolsulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff

Die Verfahrenserzeugnisse stellen insbesondere wert- 13,3 g Benzolsulfonsaure-chloramidnatnum 3H₂O,

volle Heilmittel dar, deren Eignung als oral verabreich- 5,0 g N-Isobutyliormamid und 3,5 g Kaliumcarbonat

bare Antidiabetika bereits bekannt ist oder bereits vor- 35 werden gut gemischt Man erhitzt die Mischung etwa

geschlagen wurde " 30 Minuten auf dem Dampfbad Nach etwa 10 Minuten

Beispiel 1 entsteht eine lebhafte Gasentwicklung Man laßt er-

XT IA iv/r _λ ι u ι iü ~ -η vr/ i, 4. 11, 4. α kalten und lost das Reaktionsgut in Wasser, filtriert

N-(4-Methyl-benzolsul·fonyl)-N'-lsobutyl-harnstoff ^ _{sauert das Fjltrat mt verdunnter} Salzsaure an

144,0 g 4-Methyl-benzolsulfonsaure-chloramidnatnum 40 Die erhaltene kristalline Fällung wird abgesaugt und aus 3 H₂O, 50,5 g Isobutylformamid und 71,0 g Natnum- verdünntem Äthanol umknstalhsiert Man erhalt 6,3 g carbonat mit etwa 2 H₂O werden in einer Schale gut ge- (50% der Theone) N-Benzolsulfonyl-N'-isobutyl-harnmischt und auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt Unter stoff vom Schmelzpunkt 131 bis 133° C
geringer Blasenbildung tritt Reaktion em Der entstandene Reaktionskuchen wird in 750 ecm warmen 45 Beispiel 5
Wasser gelost, man gibt einen Tropfen Formaldehyd- ._ .... ^₁ , , ,, , . ,, _1V ·ν_Τ> « 1 τ. λ. *
natnumsltfoxyktlosung zur Reduktion des nicht um- N-(2-Meth_yl-6-chlorben_Zolsulfonyl)-N'-all_yl-harn_Stoff

gesetzten 4-Methyl-benzolsulfonsaure-chloramidnatriums 15,8 g 2-Methyl-6-cMorbenzolsulfonsaure-cHoramαdzu, laßt die alkalische Losung erkalten und filtriert Das natnum, 7,0 g Natriumcarbonat mit etwa 2H₂O und Filtrat wird mit verdunnter Salzsaure angesäuert. Die 50 4,3 g N-Allylfonnamid werden gut gemischt und auf gebildeten Knstalle werden abgesaugt und mit l%igem dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt Es entsteht ein Ammoniak behandelt Nach abermaligem Filtneren dunner Brei, der nach 20 Minuten flussig wird Vereinzelt sauert man das Filtrat mit Essigsaure an und erhalt treten Blasen aui Nach dem Erkalten wird das Reaktionseme knstalhne Fallung von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- gut in warmem Wasser gelost Durch Zusatz von einigen N'-isobutyl-harnstoff, der nach dem Absaugen und 55 Tropfen Formaldehydnatriumsulfoxylatlosung wird das Trocknen aus etwa 450 ecm Methanol kristallisiert wird überschüssige Benzolsulfonsaure-chloramidnataum re-Man erhalt nach Aufarbeitung der Mutterlauge 76 g duziert und durch Versetzen mit verdunnter Salzsaure N-(4-Methyl)-benzolsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff (56% eine Fällung erhalten, die abgesaugt wird Die Substanz der Theone) vom Schmelzpunkt 169 bis 171 ° C. wird mit 1 %igern Ammoniak behandelt Man filtnert vom

^6<> Ungelösten ab und sauert das Fdtrat mit verdunnter

Beispiel 2 Salzsaure an. Man erhalt eme Fallung von 4 g N-(2-

..,,„,,, . ,, ,. ,_T/ , ... , _ Methyl-o-chlorbenzolstdfonylJ-N'-allyl-harnstoff vom

' N-(4-Methyl-benzolsulfonvl)-N'-n-but_yl-harnstoff Schmelzpunkt 184 bis 187⁰C, der nach Umknstallisieren

Analog Beispiel 1 erhalt man durch 30 Minuten langes aus Essigester bei 192 bis 194°C schmilzt

Erhitzen von 14 g 4-Methyl-benzolsulfonsaure-chloramid- 65

natnum, 5,0 g N-n-Butylformamid und 7,0 g Natnum- Beispiel 6
carbonat mit etwa 2 H₂O einen Kristallkuchen, der in ._ ,„ . ^ _x, . ... ,. ,„ , , , , , „ warmem Wasser gelost Wird Nach Zugabe von Form- N-(3,4-Dmxethoxy-benzolsulfon_yl)-N'-isobutyl-harn_Stoff

aldehydnatnumsulfoxylat sauert man mit verdunnter 16,5 g 3,4-Dimethoxy-benzolsulfonsaure-chloramid-Salzsaure an, saugt die ausgefällte Substanz ab und be- 7< > natnum, 7,0 g Natnumcarbonat mit etwa 2H₂O und

5,0g N-I sobutylformamid werden gut gemischt und 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt Nach dem Erkalten lost man das Reaktionsgut in warmem Wasser, reduziert durch Zugabe von einigen Tropfen Formaldehydnatnumsulfoxylatlosung das nicht umgesetzte N-3,4-Dimethoxy - benzolsulfonsaure - chloramidnatnum, filtriert und saueit das Filtrat mit verdünnter Salzsaure an. Der erhaltene N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harn stoff wird aus verdünntem Äthanol umknstallisiert und schmilzt bei 195 bis 196⁰C

Beispiel 7
N-Cyclohexansulfonyl-N'-dÖ-phenyl-athy^-harnstoff

4,4 g Cyclohexansulfonsaure-chloramidnatnum, 2,4 g N-jS-Phenylathylamid und 2,2 g Natriumcarbonat mit etwa H₂O werden gut gemischt und auf dem Dampfbad 15 Minuten erhitzt, wobei Gasentwicklung eintritt Nach dem Erkalten lost man das Reaktionsgut in verdunntem l%igem Ammoniak, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsaure an Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und auf Ton dem Umkristallisieren aus Essigester bei 128 bis 13O⁰C schmilzt

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Sulfonylhamstoffen der allgemeinen Formel

   R-SO₂-NH-CO-NH-R₁

   worm R einen gegebenenfalls em- odei mehrfach durch Alkyl-, Alkoxygihippen oder Halogenatome substituierten Phenyl- '.oder Naphthyliest, einen Diphenyl-, Phenoxyphen^l-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthalinrest odejr emen aliphatischen bzw cycloahphatischen bzw j gemischt cycloahphatischaliphatischen Rest mit bjis zu 12 Kohlenstoffatomen und R₁ einen gesattigten oder ungesattigren Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl4lkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest bedeutet, wc-bei der aliphatisch« Rest auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, j daß man Alkahsalze von Sulfonsaurechloramiden rrpt Formamiden der Formel

   H-CO-VNH-R_x

   getrocknet Man erhalt 2 g (40% der Theorie) N-Cyclo-

   hexansulfonyl-N'-(/3-phenyl-athyl)-harnstoff, der nach 25 worm R₁ die angegebene Bedeutung aufweist, umsetzt

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