DE1050745B

DE1050745B - Verfahren zur Herstellung von phosphorylierten, organischen Hydroxysäuren oder Säurederivaten davon

Info

Publication number: DE1050745B
Application number: DENDAT1050745D
Authority: DE
Inventors: Conches Geneve und Dr. Joseph Rabinowitz Geneve Dr. Emil Cherbuliez (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Publication date: 1959-02-19

Description

kl 12 ο 5/04

C07f

INTERNAT. KL.

PATENTAMT

C14782IVb/12o

ANMELDETAG: 4.MAI1957

H EKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCURIFT: 19. FEBRUAK 1959

Die Phosphorylierung der Hydroxylgruppe von organischen Hydroxycarbonsäuren zu Verbindungen der allgemeinen Formel

H₂O₃P-O-R-COOH,

worin R einen organischen Rest bedeutet, ist schon oft untersucht worden, insbesondere wegen der biochemischen Eigenschaften von Verbindungen dieser Substanzklasse (z. B. Phosphomilchsäure und Phosphoenolbrenztraubensäure). Die bisherigen Phosphorylierungsverfahren (insbesondere die Umsetzung der Hydroxycarbonsäuren mit Phosphoroxychlond in Gegenwart einer tertiären Base) ergeben jedoch nur schlechte Ausbeuten (oft nur 5 bis 1OVo) und verlaufen über mehrere Zwischenstufen. Auch die für die Herstellung von phosphorylierten einfachen Alkoholen und Aminoalkoholen vorzüglich geeignete Phosphorylierung mittels Polyphosphorsäuren (vergleiche z. B. Kosolapoff, Organophosphorus Compounds [1950], S. 222, 223) oder Phosphorsäure ergibt bei Alkoholen, die noch eine freie Carboxylgruppe enthalten (Alkohol- und Phenolcarbonsäuren), sehr schlechte Ausbeuten.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man in einfacher Weise und mit wesentlich höheren Ausbeuten zu phosphorylierten Hydroxycarbonsäuren oder Säurederivaten davon gelangt, wenn man Ester, Amide oder Nitrile von aliphatischen oder aromatischen Hydroxycarbonsäuren mit Polyphosphorsäuren oder Pyrophosphorsäure umsetzt und erwünschtenfalls in den erhaltenen phosphorylierten Verbindungen die abgewandelten Carboxylgruppen in die freie Carboxylgruppe überführt.

Die Phosphorylierung der genannten Säurederivate mittels Polyphosphorsäuren oder Pyrophosphorsäure findet in einer ähnlichen Ausbeute statt wie diejenige der einfachen Alkohole.

Die allfällige Umwandlung der Ester-, Amid- oder Nitrjlgruppen in die freie Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch selektive Hydrolysierung derselben oder durch Behandlung der Amide mit salpetriger Säure.

Es sei hervorgehoben, daß nach dem vorliegenden Verfahren auch Ester, Amide oder Nitrile von aliphatischen oder aromatischen Ketocarbonsäuren, wie Methylpyruvat oder Brenztraubensäurenitril, phosphoryliert werden können, da sie unter den Verfahrensbedingungen in der Enolform reagieren und so die entsprechenden Phosphoenolderivatc erhalten werden.

Die verfahrensmäßige Phosphorylierung bietet außer der obenerwähnten gesteigerten Ausbeute in praktischer Hinsicht noch die beiden folgenden Vor-Verfahren

zur Herstellung von phosphorylierten, organischen Hydroxysäuren oder

Säurederivaten davon

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 10. Mai 1956

Dr. Emil Cherbuliez, Conches, Geneve,

und Dr. Joseph Rabinowitz, Geneve (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

teile: 1. die Durchführung der Umsetzung ist einfach; vorzugsweise erwärmt man das zu phosphorylierende Säurederivat mit einem kleinen Überschuß an PoIy- oder Pyrophosphorsäure auf eine geeignete Temperatur; 2. das Phosphorylierungsprodukt kann in einer einzigen Verfahrensstufe abgetrennt werden; so genügt es beispielsweise, das kalte Reaktionsprodukt in kaltem Wasser aufzunehmen und diese Lösung mittels eines Erdalkalihydroxydes auf ein pH von etwa 8,5 (Neutralpunkt des Phenolphthaleins) zu bringen; dadurch werden überschüssige Poly- oder Pyrophosphorsäure sowie die bei der Phosphorylierung gebildete Orthophosphorsäure als unlösliche Erdalkalisalze gefällt; die nach Entfernung dieses Niederschlages erhaltene Lösung wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur eingeengt und/oder mit Alkohol versetzt, wodurch die phosphorylierten Derivate in Form ihrer von anorganischen Phosphorverbindungen freien Erdalkalisalze erhalten werden, aus denen man entweder z. B. durch Ausfällung der Ejjdalkalikationen mittels einer geeigneten Säure (z^B. des Bariums mittels Schwefelsäure) die entsprächenden freien Säuren, oder beispielsweise durch doppelte Umsetzung mit Alkalicarbonaten ihre Alkalisalze erhalten kann.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

809 750/471

Claims

Beispiel 1

9 g Milchsäureäthylester und 40 g Polyphosphorsäure (Kondensationszahl 2,7) werden 4 Stunden auf 100° erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird in kaltem Wasser aufgenommen und die Lösung bis zum Farbumschlag von Phenolphthalein mit Bariumhydroxyd neutralisiert. Der starke, aus Batium-phosphat und -polyphosphat bestehende Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das klare Filtrat wird im Vakuum auf etwa 100 cm³ eingeengt, worauf man 4 cm³ Alkohol zugibt. Man erhält so 7,7 g Barium-l-carbäthoxy-äthylphosphat der Formel

CH₈-CH(COOC₂Hj)-OPO₃Ba-H₂O.

Ausbeute 27^ü/o. Dieses Salz wird in Wasser in Gegenwart der äquivalenten Menge Schwefelsäure aufgelöst. Die vom ausgefallenen Bariumsulfat abgetrennte Lösung wird 1 η an Natronlauge gemacht und 90 Minuten am Rückfluß erwärmt, worauf man sie mit der äquivalenten Menge (IV2 Mol pro Mol des obengenannten Bariumsalzes) Bariumchlorid versetzt. Das ausgefallene Sesquibariumsalz der Phosphomilchsäure,

CH₃-CHZCOOBa₁^-OPO₃Ba

wird abfiltriert. Das auf etwa 40 cm³ eingeengte Filtrat wird heiß filtriert und ergibt eine weitere Menge des genannten Sesquibariumsalzes. Die Ausbeute der selektiven Verseifung der Carbäthoxygruppe beträgt 90%.

Beispiel 2

4,7 g Brenztraubensäuremethyl ester und 30 g Pyrophosphorsäure werden 4 Stunden auf 100° erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im ersten Abschnitt des Beispiels 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält so 4,8 g Barium-1-carbomethoxy-äthenyl-phosphat der Formel

CH₂=C(COOCH₃)-OPO₃Ba · H₂O.

Ausbeute 35%. 1,68 g dieses Salzes werden mit 5 cm³ 2 η-Schwefelsäure behandelt. Die vom ausgefallenen Bariumsulfat abgetrennte Lösung wird 2 η an Natronlauge gemacht und 90 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man versetzt sie dann mit 2,2 g Bariumhydroxyd, bringt das Volumen der Lösung durch Zufügen von Wasser auf 100 cm³ und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Dieser wird in 100 ein⁸ Wasser aufgenommen, wobei er zum größeren Teil in Lösung geht. Die vereinigten Filtrate engt man im Vakuum auf 100 cm³ ein und gibt 4 cm³ Alkohol zu. Man erhält so 1,2 g des Sesquibariumsalzes der Phosphoenolbrenztraubensäure,

CH₂ = C(COOBa Λ-OPO₃Ba · 3H₂O

I . τ/

Ausbeute 56%.

Beispiel 3

10 g /?-Hydroxypropionitril und 40 g Polyphosphorsäure (Kondensationszahl 2,7) werden 4 Stunden auf 100° erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im ersten Abschnitt des Beispiels 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält so 12,0 g Barium-cyanäthylphosphat der Formel

NC-CH₂-CH₂-OPO₃Ba ■ H₂O.

Ausbeute 25%. 16,5 g dieses Salzes werden mit 100 cm^a 2 n- Schwefel säure 90 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten neutralisiert man (auf Phenolphthalein) mittels Bariumhydroxyd und nutscht die entstandene Fällung ab. Das Filtrat (etwa 1.6 1) wird im Vakuum bis zur beginnenden Entstehung eines Niederschlages eingeengt, worauf man es mit 4 cm³ Alkohol versetzt. Man erhält so 12,7 g des Sesquibariumsalzes der Phospho-ß-hydroxypropionsäure

/BaO₃P-O-CH₂-CH₂-COOBa₁ ¹I .

Ausbeute 70%.
B e i s ρ i e 1 4

10 g Salicylamid und 30 g Pyrophosphorsäure werden 6 Stunden auf 105° erwärmt. Nach dem Aufnehmen der abgekühlten Reaktionsmasse in Wasser wird filtriert. Man gewinnt so 7,2 g Salicylamid zurück. Das Filtrat wird, wie im ersten Abschnitt des Beispiels 1 beschrieben, weiterbehandelt. Man erhält so 2,0 g Barium-o-carbamyl-phenylphosphat der Formel

FI₂NCO-C₆H₄-OPO₈Ba-SH₂O.

Ausbeute 27%. Zur Entfernung des Bariums aus diesem Salz wird letzteres mit der äquivalenten. Menge Schwefelsäure umgesetzt. Die so erhaltene Lösung von o-Carbamyl-phenylphosphorsäure behandelt man in üblicher Weise mit einem Äquivalent salpetriger Säure, wodurch sie in die o-Carboxyphenylphosphorsäurc übergeführt wird, die man anschließend als Bariumsalz ausfällt.

Paten τλ KS lT.u cii:

Verfahren zur Herstellung von phosphorylierten Hydroxycarbonsäuren oder Säurederivaten davon, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester, Amide oder Nitrile von aliphatischen oder aromatischen Hydroxycarbonsäuren mit Polyphosphorsäuren oder Pyrophosphorsäure umsetzt und erwünschtenfalls in den erhaltenen phospliorylierten Verbindungen die abgewandelten Carboxylgruppen in die freie Carboxylgruppe überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Kosolapoff, Organophosphorus Compounds,
New York 1950, S. 222, 223.