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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem 3-Fluor-D-alanin oder seinen Deuteroanalogen, wie z. B. 2-Deutero-3-fluor-D-alanin und 2, 3, 3-Trideutero-3--fluor-D-alanin. Das 3-Fluor-D- - alanin und seine Deutero-Analogen sind starke antibakterielle Mittel und eignen sich zum Hemmen des Wachstums von grampositive und gramnegativen pathogenen Bakterien.
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erfindungsgemässe Verfahrenbesteht in seinem Wesen darin,3-Fluor-D-alanins einer Hydrolyse unterwirft.
Als Derivate für die Carboxylgruppe verwendet man gewöhnlich Amide, substituierte Amide und Ester, wie Alkylester, z. B. Methyl-, Äthyl-und tert. Butylester, Arylester, Aralkylester, wie Benzylester oder p-Nitrobenzylester.
Als Schutzgruppen für die Aminogruppe verwendet man gewöhnlich Acylsubstituenten, wie Formyl, Acetyl, Benzoyl, Phthaloyl, Trifluoracetyl, 1-Menthoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Dibenzylphosphoryl, 2-Nitrobenzolsulfenyl, Tritylsulfenyl und o-Nitrophenoxyacetyl, schützende Urethansubstituenten, wie Benzyloxycarbonyl (Carbobenzoxy), Methyloxycarbonyl, Äthyloxycarbonyl, p-Methoxycarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, tert. Butyloxycarbonyl, tert.
Amyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, 2- (p-Biphenylyl) -2-propyl- oxycarbonyl, Isonicotinyloxycarbonyl und Diisopropylmethyloxycarbonyl, Alkyl- oder Aralkylsubstituenten, wie Benzyl, Dibenzyl, oz-Phenyläthyl (a-Methylbenzyl), Triphenylmethyl, Trialkylsilyl und Trimethylsilyl.
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wässeriges saures Hydrolysiermittel, wie wässerige Salzsäure.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Fluor-D-alaninverbindungen können durch Zerlegung eines
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Katalysators hergestellt werden. Wenn 3-Fluor-D-alaninverbindungen durch asymmetrische Umlagerung eines 2-(Azidocarbonyl-oder Aminocarbonyl)-3-fluorpropionsäureesters oder -nitrils oder aber aus N-Acyl- 3-fluor-D-alanin durch selektive enzymatische Deacetylierung des L-Isomeren hergestellt werden, erhält man schliesslich ein an der Amino- und/oder Carboxylgruppe geschütztes Derivat des 3-Fluor-D-alanins, z. B.
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Wenn 3-Fluor-D-alaninverbindungen durch Zerlegung von Salzen einer optisch aktiven Base mit einem an der Aminogruppe geschützten Derivat des 3-Fluor-DL-alanins hergestellt werden, erhält man schliesslich (nachdem Ansäuern) das entsprechende, an der Aminogruppe geschützte Derivat des 3-Fluor-D-alanins, wie z.
B. N-Carbobenzoxy-3-fluor-D-alanin.
Wenn 3-Fluor-D-alaninverbindungen durch Zerlegung von Salzen einer optisch aktiven Säure mit einem Derivat der Carboxylgruppe des 3-Fluor-DL-alanins hergestellt werden, erhält man schliesslich die entsprechenden Derivate des 3-Fluor-D-alanins, wie (nach Zerlegung unter Verwendung von z. B. Weinsäure, Campher-10-sulfonsäure und Dibenzoyl-d-weinsäure als Zerlegungsmittel) den Benzylester von 3-Fluor- - D-alanin, D-2-Amino-3-fluorpropionitril, oder D-2-Amino-3-fluorpropionsäureamid.
Beispeil 1: N-1-Menthoxyacetyl-3-fluor-D-alanin wird mit wässeriger 6n Salzsäure, die zu Ver- flüchtigungszwecken etwas Äthanol enthält, auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 18stündigem Kochen am Rückflusskühler wird die Lösung teilweise eingedampft und zweimal mit Äther extrahiert. Dann wird die wässerige Lösung zur Trockne eingedampft, wobei die überschüssige Salzsäure abgetrieben wird. Das als Rückstand hinterbleibende 3-Fluor-D-alanin-hydrochlorid wird in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter wässeriger Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 4, 8 eingestellt.
Das Gemisch wird auf 00C gekühlt, worauf man durch Abfiltrieren optisch reines 3-Fluor-D-
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Nach einer andern Verfahrensweise wird das 3-Fluor-D-alanin-hydrochlorid in Wasser gelöst und die Lösung durch ein stark saures Kationenaustauscherharz (in der Wasserstoffionenform) geleitet. Die Chlorionen werden aus der Ionenaustauschersäule mit Wasser ausgewaschen, dann wird die Säule mit verdünnter
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wässeriger Ammoniumhydroxydlösung eluiert und das Eluat eingedampft. Das dabei ausfallende 3-Fluor-D- - alanin wird abfiltriert und getrocknet.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt : Zu einer Lösung von 20, 4 g 3-Fluor-DL-alanin in 200 ml
Wasser und 56ml 2, 5n-wässeriger Natronlauge werden unter schnellem Rühren 28, 0 g linksdrehendes Menth- oxyacetylchlorid zugetropft. Man setzt weitere wässerige 2, 5n-Natronlauge zu, um den PH-Wert zwischen
10 und 11 zu halten. Danngiesstman die Reaktionslösung langsamineishaltigeverdünnte wässerige Salzsäure.
Der Niederschlag wird abfiltriert und die gemischten Diastereoisomeren werden durch fraktionierte Kri- stallisation aus wässerigem Äthanol voneinander getrennt.
Beispiel 2 : Das wie nachstehend angegeben hergestellte Hydrochlorid des Benzylesters von 3-Fluor- -D-alanin wird hydrolysiert, indem man die wässerige saure Lösung 5 h zum Sieden erhitzt. Die Reaktion- lösung wird gekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dann wird die wässerige Lösung zur Trockne ein- gedampft, wobei die überschüssige Salzsäure abgetrieben wird. Das hinterbleibende 3-Fluor-D-alanin-hy- drochlorid wird in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst, der pH-Wert mit konzentriertem wässeri- gem Ammoniumhydroxyd auf 4, 8 eingestellt und der Niederschlag von 3-Fluor-D-alanin durch Abfiltrieren gewonnen. Fp. 166 bis 168 C (Zers.).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt : Eine Suspension von 20, 7 g 3-Fluor-DL-alanin in 200 ml
Benzylalkohol wird unter Hindurchleiten von trockenem Chlorwasserstoff auf 1000C erhitzt. Das Reaktion- gemisch wird auf 1000C gehalten, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Dann dampft man den Benzylalko- hol unter vermindertem Druck ab, löst das hinterbleibende Öl in 50 ml Wasser und setzt 200 ml Methylen- chlorid zu. Hierauf setzt man so lange festes Natriumcarbonat unter Rühren zu, bis das Aufbrausen aufhört.
Die Methylenohloridschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dann wird die Methylenchlorid- schicht im Vakuum eingedampft, wobei der Benzylester von 3-Fluor-DL-alanin als zähflüssiges Öl hinter- bleibt.
10 g des so hergestellten Benzylesters von 3-Fluor-DL-alanin und 9, 0 g Dibenzoyl-d-weinsäure werden in 100 ml Äthanol miteinander vermischt und das Gemisch wird gelinde erwärmt, bis Lösung eingetreten ist.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge heissen Äthanols gelöst und das Gemisch der Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation getrennt.
Das so erhaltene Dibenzoyl-d-weinsäuresalz des Benzylesters von 3-Fluor-D-alanin wird zu verdünnter wässeriger Salzsäure zugesetzt und das Gemisch fünfmal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert, wodurch die Dibenzoyl-d-weinsäure aus der das Hydrochlorid des Benzylesters von 3-Fluor-D-alanin enthaltenden sauren wässerigen Lösung extrahiert wird.
Beispiel 3 : N-Benzoyl-3-fluor-D-alanin wird nach Zusatz von konzentrierter wässeriger Salzsäure 8 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, wodurch die Benzylgruppe abgespalten wird.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst. Der pH-Wert der wässerigen Lösung wird mit konzentriertem wässerigem Ammoniumhydroxyd auf 4, 8 eingestellt, die Lösung gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das rohe 3-Fluor-D-alanin wird 24 h bei 250C mit dem Fünffachen seines Volumens an Wasser verrührt. Durch Abfiltrieren erhält man praktisch reines 3-Fluor-D-alanin. Fp. 166 bis 1680C (Zers.).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt : 0, 1 mMol asymmetrischer Diphosphinrhodium-Katalysator (hergestellt nach "Chem. Comm. ", [1971], S. 481) wird in 50 ml eines Gemisches aus 1 Teil Benzol und 2 Teilen Äthanol gelöst und die Lösung mit 11, 0 o ;-Benzamido-ss-fluoracrylsäure versetzt. Das Gemisch wird bei 7 kg/cm2 und 2500 mit Wasserstoff umgesetzt. Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Holzkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft.
B e i s p i e 1 4 : N-Benzoyl-2, 3-dideutero-3-fluor-D-alanin wird nach Zusatz von konzentrierter wässeriger Salzsäure 8 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei die Benzylgruppe abgespalten wird. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst. Der pH-Wert derwässerigen Lösungwird mit konzentriertem wässerigem Ammoniumhydroxyd auf 4, 8 eingestellt, die Lösung gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das als Filterrückstand erhaltene rohe 2, 3-Dideutero- - 3-fluor-D-alanin wird 24 h bei 25 C mit dem Fünffachen seines Volumens an Wasser gerührt. Durch Abfiltrieren erhält man praktisch reines 2, 3-Dideutero-3-fluor-D-alanin.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt : 0, 1 mMol asymmetrischer Diphosphinrhodium-Katalysator (hergestellt gemäss "Chem. Comm. ", [1971], S. 481) wird in 50 ml eines Gemisches aus 1 Teil Benzol und 2 Teilen Äthanol gelöst und die Lösung mit 11, 0 g o'-Benzamido-ss-fluoracrylsäure versetzt. Das Gemisch wird bei 7 kg/cm2 und 250C mit Deuterium umgesetzt. Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Der Chloroformextraktwird mit Wasser gewaschen, mit Adsorptionskohle behandelt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält N-Benzoyl-2, 3-dideutero-3- - fluor-D-alanin.
Beispiel 5 : 2-Isooyanato-3-fluor-D-propionsäuremethylester wird mit 100 ml Wasser und 50 ml
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konzentrierter wässeriger Salzsäure versetzt und das Gemisch 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Unter diesen Bedingungen wird sowohl die Isocyanatgruppe als auch die Methylestergruppe durch Hydrolyse gespalten. Durch Eindampfen der wässerigen Reaktionslösung im Vakuum erhält man rohes 3-Fluor-D-alanin- - hydrochlorid (S-3-Fluoralanin-hydrochlorid).
Das Hydrochlorid des 3-Fluor-D-alanins wird in Wasser gelöst und die Lösung durch ein starkes Kationenaustauscherharz (inder Wasserstoffionenform) hindurchgeleitet. Die Ionenaustauschersäule wird zwecks Entfernung der Chlorionen mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxyd-
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Fp. 166 bis 1680C (Zers.).
Den als Ausgangsmaterial eingesetzten N-Carbonyl-3-fluor-D-alaninmethylester erhält man wie folgt : 50gDimethylmethylenmalonat (d. h. 2-Methoxycarbonylacrylsäuremethylester) werden bei einer Temperatur unter -200C zu 200 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff zugesetzt. Nach dem Abdampfen des Fluorwasserstoffs setzt man 500 ml Äther zu. Die Ätherlösung wird mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das
Filtrat wird zur Trockne eingedampft und das als Rückstand hinterbleibende Öl im Vakuum destilliert. Man erhält praktisch reinen 3-Fluormethylmalonsäuredimethylester (d. h. 2-Methoxycarbonyl-3-fluorpropion- säuremethylester).
16, 4 g 2-Methoxycarbonyl- 3-fluorpropionsäuremethylester werden in 100 ml Methanol gelöst, und die Losungwird unter Innehaltung einer Temperatur von 00C mit 10 ml wässeriger 1n Natronlauge versetzt. Hie- durch erhält man eine wässerige-methanolische Lösung, die das Natriumsalz von 2-Carboxy-3-fluor-pro- pionsäuremethylester enthält. Diese Lösung wird mit verdünnter wässeriger Salzsäure neutralisiert, mit Chloroform extrahiertund die Chloroformlosung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2-Carb- oxy-3-fluorpropionsäuremethylester.
15 g dieses Esters werden in einem Gemisch aus Methanol und Benzol gelöst, worauf man die stöchio- metrisch äquivalente Menge L-a-Methylbenzylamin zusetzt und die diastereoisomerenSalzedes 2-Carboxy- - 3-fluorpropionsäuremethylesters durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt. Das so erhaltene L-o'-Methylbenzylaminsalz von S-2-Carboxy-3-fluorpropionsäuremethylester wird in wässeriger Lösung mit der stöchiometrisch äquivalenten Menge wässeriger Salzsäure umgesetzt, die wässerige Lösung mit Chloroform extrahiertund der Chloroformextraktgetrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält S-2-Carboxy- - 3-fluorpropionsäuremethylester.
3, 0 g S-2-Carboxy-3-fluorpropionsäuremethylester werden in 25 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird bei 00C zunächst mit 2, 02 g Triäthylamin und dann mit überschüssigem Chlorameisensäureäthylester versetzt. Zu dem Gemisch setzt man 10 ml Wasser zu und rührt die Lösung 30 min bei 0 C, wobei man eine wässerige Acetonlösung erhält, die das entsprechende Carboäthoxyester-Mischanhydrid von S-2-Carboxy- - 3-fluor-propionsäuremethylester enthält. Diese Lösung wird mit 1, 3 g Natriumazid versetzt und das Gemisch weitere zwei Stunden bei-5 bis 00C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte gesättigte wässerige Kochsalzlösung gegossen und das wässerige Gemisch mehrmals mit Äther extrahiert.
Die den S-2- - Azidocarbonyl-3-fluorpropionsäuremethylester enthaltende Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit 100 ml Dioxan versetzt, der Äther dann abgedampft und die Dioxanlösung vorsichtig (hinter einem Schutzfenster) zum Sieden erhitzt, wobei sich das Azid zersetzt und sich zu S-2-Isocyanato- - 3-fluorpropionsäuremethylester, d. h. N-Carbonyl-3-fluor-D-alaninmethylester, umlagert.
Wennman den S-2-Azidocarbonyl-3-fluorpropionsäuremethylesterin Äthanollösung zersetzt, bildet sich das entsprechende Äthylurethan des 3-Fluor-D-alaninmethylesters (Äthylurethan von S-3-Fluoralaninmethylester). Das letztere wird dann mit wässeriger Salzsäure zu 3-Fluor-D-alanin-hydrochlorid umgesetzt, welches, wie oben beschrieben, in 3-Fluor-D-alanin übergeführt wird.
Die optisch aktiven Verbindungen dieses Beispiels werden mitunter mit"R" bzw."S" gemäss den"IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry ; Section E Fundamental Stereochemistry", Journal of Organic Chemistry, Bd. 35 [1970], S. 2863 bis 2867, bezeichnet.
In ähnlicher Weise wird das Carboäthoxyester-Mischanhydrid von S-2-Carboxy-3-fluorpropionsäuremethylester (statt mit Natriumazid) mit Ammoniak zu S-2-Aminocarbonyl-3-fluorpropionsäuremethylester umgesetzt, der dann mit Natriumhypobromitzur Reaktion gebracht wird, wobei die Amidogruppe sich umlagert und, wenn man Dioxan als Lösungsmittel verwendet, S-2-Isocyanato-3-fluorpropionsäuremethylester, und wenn man Äthanol als Lösungsmittel verwendet, das entsprechende Äthylurethan von 3-Fluor-D-alanin, nämlich N- Äthoxycarbonyl-3-fluor-D-alanin, entsteht.
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legungsmittel in seine Stereoisomerenzerlegtwird, wobei man R-2-Carboxy-3-fluorpropionitrilerhält, welches dann in das Mischanhydrid übergeführt wird.
Das letztere wird mit Natriumazid, wie oben beschrieben, zu R-2-Azidocarbonyl-3-fluorpropionitril umgesetzt und das letztere erhitzt, wobei sich das Azid zersetzt
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und S-2-Isocyanato-3-fluorpropionitril entsteht, welches dann mit wässeriger Salzsäure am Rückflusskühler erhitzt wird (wie bei der Hydrolyse des S-2-Isocyanato-3-fluorpropionsäuremethylesters). Hiebei werden die Isocyanatgruppe und die Nitrilgruppe durch Hydrolyse gespalten, und es entsteht 3-Fluor-D-alanin-hydrochlorid.
Nach einer ändern Methode erhält man D-2-Amino-3-fluorpropionitrilverbindungendurch Zerlegung der entsprechenden DL-2-Amino-3-fluorpropionitrilverbindungen. DL-2-Amino-3-fluorpropionitril selbst wird z. B. unter Verwendung eines optisch aktiven Zerlegungsmittels, wie Weinsäure oder Campher-10-sulfon- säure zerlegt, wobei man das optisch aktive Salz des D-2-Amino-3-fluorpropionitrils erhält, welches durch Behandeln mit wässerigem Ammoniak in das freie D-2-Amino-3-fluorpropionitril übergeführt wird. Das letztere wird aus der wässerigen Lösung mit Äther extrahiert.
Das D-2-Amino-3-fluorpropionitril wird dann bei Temperaturen unter 00C mit an Chlorwasserstoff angereicherter wässeriger Salzsäure (50% HC1) zu D-2-Amino-3-fluorpropionsäureamid umgesetzt udn das letztere mit konzentrierter wässeriger Salzsäure auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei man das Hydrochlorid des 3-Fluor-D-alanins erhält.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuem 3-Fluor-D-alanin oder seinen Deuteroanalogen, dadurch
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