DE1032258B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung mono- und disubstituierten 1-Aryl-hydantoinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung mono- und disubstituierten 1-Aryl-hydantoinen Es ist bekannt, daß 5,5-disubstituierte Hydantoine physiologische und therapeutische Eigenschaften besitzen. So ist das 5,5-Diphenyl-hydantoin (R1, R2 = C,H5, R3, R4 = H) ein häufig angewendetes Mittel zur Verhinderung von epileptischen Anfällen (H. H. Merrit und T. J. Putnam, Journ. Am. Med. Assoc., 111, S. 1068 bis 1073 [19381). Das 5-Äthyl-5-phenyl-hydantoin (R, = C2 H5, R2 = -C e H5, R3, R4 = H) war als Antiepileptikum und als Hypnotikum in Gebrauch. Es zeigt jedoch Nachwirkungen toxischer Art. Andere 5-Alkyl-5-phenylhydantoine, so z. B. das 5-Isopropyl-5-phenyl-(R, = i-C, H7, R2 = C, H, R3, R4 = H) und das 5-n-Butyl-5-phenyl-hydantoin (R1 = n-C,Ha, R2 = C,H5, R3, R4 = H), sind hingegen in hypnotischer Hinsicht wirkungslos (T. J. Thompson, H. L. Bedell und G. M. Buffet, Journ. Am. Chem. Soc., 47, S. 874 bis 876 [1925]). Bekannt sind ferner Hydantionderivate, die außer Substituenten am 5-C-Atom noch Substituenten am 3-N-Atom tragen, so z. B. dient das 3-Methyl-5-äthyl-5-phenylhydantoin (R1 = C2 H5, R2 = C6 H5, R3 = CH, R4 = H) als Antikonvulsivum zur Behandlung der Epilepsie (schweizerische Patentschriften 169 579, 169 586 und 166004).
• Es sind ferner einige Derivate des Hydantoins mit Substituenten in 1- und 5-Stellung bekannt. Das 1-p-Äthoxyphenyl-5-methyl-hydantoin (R, = H, R2 = CH, R3 = H, R4 = p-C2H50-CBH4) und das 1-p-Äthoxyphenyl-5-äthyl-hydantoin (R1, R3, R4 wie vorher, R2 = C,H5) sind diuretisch wirksam (H. T. A. Haas, Naunyn Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol., 204, S. 166 [l947]), hingegen sind das 1-Phenyl-5,5-dimethyl-hydantoin (R1, R2 = CH, R3 = H, R4 = C,Hs) und das 1-Phenyl-5-äthyl-hydantoin nur schwach hypnotisch wirksam.
• Es wurde nun gefunden, daß sich die bisher noch nicht beschriebenen Hydantoine der allgemeinen Formel in welcher Ar einen Phenylrest, der auch durch Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxylreste substituiert sein kann, R1 `'Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R2 einen aliphatischen oder hydroaromatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 3 und höchstens 8 Kohlenstoffatomen, der auch durch Halogen substituiert sein kann, bedeutet und wobei R, und R2 auch gemeinsam mit dem 5-C-Atom des Hydantoins einen Kohlenstoffring bilden können, durch gute hypnotische Wirksamkeit auszeichnen.
• So ist z. B. das 1-Phenyl-5-n-butyl-hydantoin (Ar = C, H, R1 = H, R2 = n-C, H9) ein Körper, dessen hypnotische Wirkung bei guter Verträglichkeit in der Größenordnung der bekannten Barbitursäurederivate liegt, während, wie bereits eingangs mitgeteilt, dem isomeren 5-n-Butyl-5-phenyl-hydantoin diese Eigenschaft fehlt.
• Die Herstellung der neuen Verbindungen kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen.
• 1. Man kann von a-Arylamino-carbonsäüren, die in a-Stellung zur Carboxylgruppe den oder die gewünschten Substituenten tragen, oder deren funktionellen Derivaten, so z. B. den Nitrilen, Estern oder Amiden, ausgehen und durch Umsetzung mit Cyanaten im sauren Medium über die Hydantoinsäure bzw. deren funktionellen Derivaten zu den obengenannten Hydantoinen gelangen.
• 2. Man kann aber auch die a-Arylamino-carbonsäuren oder deren Derivate mit Harnstoff oder Cyanamid zur Umsetzung bringen.
• 3. Man kann weiter Phosgen oder Diphenylcarbonat mit a-Arylamino-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivaten umsetzen und bei den als Zwischenprodukten auftretenden Carbaminsäurederivaten, gegebenenfalls unter Verwendung von Ammoniak, den Ringschluß zu den entsprechenden Hydantoinen herbeiführen.
• 4. Weiterhin kann man ausgehen von den substituierten a-Arylaminoacylurethanen oder den a-Arylamino-acylharnstoffen und hieraus bei erhöhter Temperatur die Hydäntoine gewinnen.
• 5. Ein anderer Weg geht von den entsprechenden N-Aryl-N'-a-halogenacyl-harnstoffen aus, die durch Ringschluß unter Abspaltung von Halogenwasserstoff in die beschriebenen Hydantoine übergeführt werden können.
• 6. Man kann weiter N-Carbalkoxyderivate von entsprechend substituierten a-Arylamino-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivaten mit Hilfe von Kondensationsmitteln, gegebenenfalls unter zusätzlicher Verwendung von Ammoniak, in die Hydantoine verwandeln.
• 7. Schließlich kann man von den entsprechenden 2-Thiohydantoinen ausgehen und nach bekannten Methoden den Schwefel durch Sauerstoff ersetzen. Beispiel 1 19,1 g a-..4nilino-cäpronsäure werden in 200 ccm Eisessig suspendiert, das Gemisch auf 35'C erwärmt und bei dieser Temperatur 12,1 g Kaliumcyanat portionsweise unter Rühren im Verlauf einer Stunde zugegeben. Anschließend wird 1 Stunde auf 60'C und nach Zugabe von 30 ccm konzentrierter Salzsäure und 20 ccm Wasser 45 Minuten auf 90'C erhitzt. Auf Zusatz von 500 ccm Wasser scheidet sich das 1-Phenyl-5-n-butyl-hydantoin ab und kann durch Umkristallisation aus Äthanol oder Propanol gereinigt werden. Fp. = 115 bis 117'C. Das L-Phenyl-5-n-butyl-hydantoin löst sich leicht in verdünnter Natronlauge und scheidet sich beim Ansäuern aus der Lösung wieder ab.
• Beispiel 2 20,4 g a,y-Dimethyl-a-anilino-n-valeriansäurenitril werden in 100 ccm Eisessig gelöst, die Lösung auf 35'C erwärmt und bei dieser Temperatur unter Rühren während einer Stunde 17 g Kaliumcyanat in kleinen Portionen zugegeben. Es wird dann 1 Stunde auf 60'C und nach Zugabe von 30 ccm konzentrierter Salzsäure und 20 ccm Wasser 45 Minuten auf 90'C erhitzt. Beim Versetzen mit 300 ccm Wasser scheidet sich beim Stehen das 1-Phenyl-5-methyl-5-isobutyl-hydantoin ab. Es wird abgesaugt, in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Hydantoin durch Ansäuern wieder abgeschieden. Fp. = 155 bis 157'C. Beispiel 3 10,4 g a-Anilino-capronsäure werden mit 3 g Harnstoff fein verrieben und das Gemisch 5 Stunden im Ölbad auf 160'C erhitzt. Nach Abkühlung wurde die erstarrte Schmelze mit 2°/oiger Natronlauge behandelt, die Lösung filtriert und das Filtrat angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure bei 40 bis 50'C extrahiert. Der unlösliche Rückstand, das 1-Phenyl-5-n-butyl-hydantoin, wird abfiltriert und zur Reinigung aus Propanol umkristallisiert. Fp. = 115 bis 117'C. Beispiel 4 19 g a-Anilino-cyclohexan-carbonsäurenitril wurden in 100 ccm Eisessig gelöst und bei 35'C im Verlauf einer Stunde unter Rühren 12,1 g Kaliumcyanat zugegeben. Anschließend wurde 1 Stunde auf 60'C und nach Zugabe von 30 ccm konzentrierter Salzsäure und 20 ccm Wasser 30 Minuten auf 90'C erhitzt. Die Lösung wird mit viel Wasser versetzt und das ausgefallene 1-Phenyl-5,5-pentamethylen-hydantoin abgesaugt. Zur Reinigung kann aus n-Butanol umkristallisiert werden. Fp. = 278 bis 280'C. Beispiel s 21,2g a-Anilino-cyclohexen(3)yl-acetonitril werden in 100 ccm Eisessig gelöst und bei 35'C im Verlauf einer Stunde 12,1 g Kaliumcyanat portionsweise zugegeben. Es wird dann 1 Stunde bei 60°C und nach Zugabe von 30 ccm konzentrierter Salzsäure und 20 ccm Wasser 30 Minuten bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in viel Wasser gegossen, das ausgefallene 1-Phenyl-5-cyclohexen(3')yl-hydantoin nach Stehen über Nacht abgesaugt und aus Propanol umkristallisiert. Fp. = 213 bis 215°C. Beispiel 6 27,6 g a-(3,4-Dichloranilino)-n-capronsäure werden in 100 ccm Eisessig gelöst, bei 35°C 17 g Kaliumcyanat im Verlauf einer Stunde in kleinen Portionen unter Rühren zugegeben, dann 1r/2 Stunden auf 60°C und nach Zugabe von 30 ccm konzentrierter Salzsäure und 20 ccm Wasser 45 Minuten auf 90'C erhitzt. Das 1-(3',4'-Dichlorphenyl)-5-n-butyl-hydantoin wird durch Zugabe von viel Wasser abgeschieden. Durch Auflösen des Rohproduktes in verdünnter Natronlauge, Filtration und Ausfällen durch Zugabe von verdünnter Salzsäure wird es gereinigt. Man kann auch eine Reinigung erzielen durch Umkristallisation aus Äthanol. Fp. = 154 bis 156'C.
• Beispiel 7 Die Na-Verbindung des Äthylurethans wird dargestellt durch 20stündiges Erhitzen einer Lösung von 10 g Äthylurethan in 120 ccm absolutem Äther mit 2,6 g Natrium. Eine Lösung von 37 g a-Anilino-n-valeriansäureester in 50 ccm absolutem Äther wird zu der ätherischen Suspension des Urethan-natriums gegeben, 10 Stunden zum Sieden erhitzt, dann das Ganze mit Wasser versetzt und nach dem Abtrennen der ätherischen Phase die wäßrige Lösung angesäuert. Das ausgefallene 1-Phenyl-5-n-propylhydantoin wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. = 135 bis 137'C. Beispiel 8 9,6 g a-Anilino-isovaleriansäureamid werden in 100ccm Toluol gelöst und in die Lösung 30 Minuten bei Zimmertemperatur und anschließend 1 Stunde bei 60 bis 70'C Phosgen aus der Stahlflasche eingeleitet. Das Toluol wird verdampft, das zurückbleibende Öl mit verdünnter Natronlauge verrieben, filtriert und das Filtrat angesäuert. Das abgeschiedene 1-Phenyl-5-isopropyl-hydan,-oin wird aus Propanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 197 bis 199'C. Beispiel 9 3 g a-Anilino-caproylharnstoff werden 30 Minuten im Ölbad auf 190'C erhitzt, wobei eine lebhafte Ammoniakentwicklung zu beobachten ist. Die erkaltete Schmelze wird pulverisiert, in verdünnter Natronlauge gelöst und aus der Lösung nach Filtration mit Salzsäure das 1-Phenyl-5-n-butyl-hydantoin ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Propanol besitzt das Produkt den Schmelzpunkt 115 bis 117'C. Beispiel 10 4 g N-Phenyl-N'-a-bromcaproyl-harnstoff werden mit 2 g Dimethylanilin im Bad 5 Stunden auf 160'C erhitzt. Zur Entfernung des Dimethylanilins wird mit verdünnter Salzsäure behandelt, der ungelöste Rückstand in Benzol aufgenommen und eingedampft. Die zurückbleibende Masse wird mit verdünnter Natronlauge verrieben, die Lösung mit Aktivkohle geschüttelt und filtriert. Beire Ansäuern scheidet sich das 1-Phenyl-5-n-butyl-hydantoiü als bald erstarrendes 01 ab. Es wird gereinigt durch Umkristallisation aus Propanol. Fp. = 115 bis 117°C.
• Beispiel 11 0,35 g Natrium werden in 15 ccm absolutem Äthanol gelöst, hierzu 3,9 g a-(N-Carbäthoxy-N-phenyl-amino)-isovaleriansäureamid gegeben und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Das 1-Phenyl-5-isopropyl-hydantoin scheidet sich bereits nach kurzer Zeit als Na-Salz aus der Lösung ab. Es wird abgesaugt, wieder in Wasser gelöst, filtriert und angesäuert. Das ausgefallene 1-Phenyl-5-isopropyl-hydantoin wird aus Propanol umkristallisiert. Fp. = 197 bis 199°C. Beispiel 12 2,9 g 1-Phenyl-5-n-butyl-2-thiohydantoin und 8 g Chloressigsäure werden in 16 ccm Wasser gegeben und dieses Gemisch 1 Stunde im Bad bei 130°C erhitzt. Der beim Erkalten ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Propanol umkristallisiert. Das so gewonnene 1-Phenyl-5-n-butyl-hydantoin zeigt den Fp. = 115 bis 117°C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung mono-und disubstituierten 1-Aryl-hydantoinen der allgemeinen Formel in welcher Ar einen Phenylrest, der auch durch Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxylreste substituiert sein kann, R, Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R2 einen aliphatischen oder hydroaromatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 3 und höchstens 8 Kohlenstoffatomen, der auch durch Halogen substituiert sein kann, bedeutet, wobei R1 und R2 auch gemeinsam mit dem 5-C-Atom des Hydantoins einen Kohlenstoffring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man a) a-Arylamino-carbonsäuren der allgemeinen Formel R1 Ar-NH-C@ .. R2 COOH in der Ar, R1 und R2, die angegebene Bedeutung be- 55 sitzen, oder deren funktionelle Derivate mit Cyanaten im sauren Medium umsetzt oder b) a-Arylamino-carbonsäuren der obigen Formel oder deren funktionelle Derivate mit Harnstoff oder Cyanamid zur Reaktion bringt oder c) a-Arylamino-carbonsäuren der obigen Formel oder deren funktionelle Derivate mit Phosgen oder Diphenyl-carbonat, gegebenenfalls unter zusätzlicher Verwendung von Ammoniak, umsetzt oder daß man d) a-Arylamino-acylurethane bzw. a-Arylaminoacylharnstoffe der allgemeinen Formel in der R eine Alkoxy- bzw. eine Aminogruppe darstellt und Ar, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Erhitzen unter RH-Abspaltung kondensiert oder daß man e) N-Aryl-N'-a-halogenacyl-harnstoffe der allgemeinen Formel unter Halogenwasserstoffabspaltung kondensiert oder daß man f) N-Carbalkoxyderivate von a-Arylamino-carbonsäuren der allgemeinen Formel in der R ein Alkylrest ist und R1, Ra und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder deren funktionelle Derivate in Gegenwart von Kondensationsmitteln, gegebenenfalls unter zusätzlicher Verwendung von Ammoniak, kondensiert oder daß man g) in den den erfindungsgemäßen Hydantoinen entsprechenden 2-Thiohydantoinen den Schwefel durch Sauerstoff ersetzt, wobei die Umsetzungen in an sich bekannter Weise erfolgen.