DE1030339B - Verfahren zur Reduktion von a,/J-Epoxyketonen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 030

AN M E L DET AG:

BEKANNTMACHUNG
DEH ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT.

AUSGABE DER
PATENTSCHRIFr:

DBP 1030339 kl. 12 ο 25/02

INTERNAT. KL. G 07 C

27. J AN U AR 1956

2 2. MAI 1958 6. NOVEMBER 1958

STIMMT ÜBEHEIN MIT AUSLEGESCHRIFT 1 030 339 (F 19376 IV b / 12 o)

Es ist bekannt, daß gärende Hefe auf einige Produkte, die in ihrem Molekül eine Ketogruppe· enthalten, eine reduzierende Wirkung dahingehend ausüben kann, daß die Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe hydriert wird.

Es ist weiter bekannt, daß kein Progesteron- oder Pregnenolonderivat, das bisher der Wirkung der gärenden Hefe ausgesetzt wurde, Veränderungen erfahren hat.

Nur in gesättigten Derivaten war eine Reduktion der 3ständigen Carbonylgruppe zu einer entsprechenden Hydroxylgruppe bekannt. Im besonderen konnte niemals: eine Umwandlung der 17ständigen —COCH₃-Gruppe auf obige Weise erzielt werden. Es wurde nun gefunden, daß in a, /9-Epoxyketonen, insbesondere solchen der Steroidreihe, unter der Wirkung der gärenden Hefe die Ketogruppe und die Epoxygruppe zu Hydroxylgruppen reduziert werden und daß ferner, trotz des reduzierenden Milieus, die Einführung einer weiteren Hydroxylgruppe stattfindet. Das Endprodukt enthält daher drei alkoholische Gruppen an Stelle der Carbonyl- und der Epoxygruppe der Ausgangssubstanz. Falls die strukturellen und äo sterischen Verhältnisse günstig sind, setzt sich die Umwandlung weiterhin fort, und eine alkoholische Gruppe wird in Form eines Wassermoleküls abgeschieden; dann enthält das Gärungsprodukt zwei alkoholische Gruppen und eine Doppelbindung an Stelle der Carbonyl- und der Epoxygruppe des Ausgangsproduktes.

Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf α,β-Epoxyketone aus der Reihe des Pregnans und der Nebennierenhormone werden .so Produkte gewonnen, welche eine verschiedene therapeutische Wirkung haben. Man erhält so z. B. aus 4,5-Epoxy-pregnan-3,20-dion die neue Verbindung Pregnan-3,4,5-triol-20-on. 16,17-Epoxyprogesteron wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erstmals durch gärende Hefe zur 20-Hydroxyverbindung reduziert.·· Vergärt man 16,17-Epoxy-Zl⁵-pregnen-3j5-ol-20-on nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Hefe, so erhält man das gleiche Endprodukt wie bei Behandlung derselben Ausgangsverbindung auf chemischem Wege. Hierdurch wird die Struktur der verfahrensgemäß er-' haltenen Verbindung bewiesen.

Gleiche Umlagerungen wurden schon bei Androstanderivaten und bei den Östronen beschrieben. Diese Umlagerungen wurden chemisch mit sehr energischen Mitteln in wasserentziehendem Milieu vorgenommen. Es ist daher ■ sehr überraschend, daß sie bei dem neuen Verfahren in einer wäßrigen Hefelösung stattfinden. Der Vorzug der neuen Reaktion besteht hauptsächlich in ihrer Selektivität, d. h. in der Möglichkeit, durch einen einzigen Übergang Verbindung zu erzielen, welche in bestimmten Verfahren zur Reduktion von a, ß-Epoxyketonen

Patentiert für: Farmaceutici Italia S. Α., Mailand (Italien)

Beanspruchte Priorität: Italien vom 3. Februar 1955 .

Bruno Camerino und Alberto Vercellone,

Mailand (Italien), sind als Erfinder genannt worden

[1937]) haben als erste die Reduktion des Dehydroisoandrosteron mittels Hefe zu Δ ⁵-Andröstendiol beschrieben; Mamoli und Vercellone (Ber. 70, S. 470 [1937]) beschreiben die Reduktion des Δ ⁴-Androstendion zu Testosteron; die gleichen Verfasser beschreiben weiterhin 'in Ber. 70, S. 2079 (1937), die Reduktion des Androstan-3,17-dions zu Androstan-3/?, · 17/S-diol.

Die neuen Derivate können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen des Aldosterontyps dienen (Elektrocortin), wobei die Doppelbindung in 13Stellung die Einführung einer Aldehydgruppe in jener Position des Moleküls gestatten könnte.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1 1,3-Diphenylglycerin

Stellungen Oxygruppen enthalten, ohne daß die anderen eventuell im Molekül anwesenden Gruppen angegriffen werden, was im allgemeinen mit chemischen Mitteln nicht möglich ist.

Mamoli und Vercellone (Z. physiol. Chem.,245, S. 93

50 C₆H₅COCH-CH-C₆H₅

ν C₆H₅CHOHCHOHCHOh-C₆H₅

Mit einer sterilen Lösung aus 40 g gewöhnlichem Zucker in 300 ecm Brunnenwasser wurden 20 g Preßhefe zu Brei verrieben; die Mischung wurde in einem mit Blasenzähler ausgestatteten Erlenmeyerkolben geschüttet. Man ließ diese bei 32⁰C 1 Stunde in einem Thermostaten stehen; es wurde dann eine Lösung von 0,5 g Epoxybenzalacetophenon, Schmp. 90°C, in 15 ecm absolutem Äthanol zugesetzt und 40 Stunden bei 32° C gären gelassen.

809 653/444

Danach wurden neuerdings 20 g zu Brei verriebener Hefe mit einer Lösung von 40 g Zucker in 300 ecm Wasser zugesetzt und die Operation noch dreimal in Zeitabständen von 48 Stunden wiederholt. Nach insgesamt 10 Tagen wurde das Gemisch filtriert und die Flüssigkeit mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat wurde mit wäßrigen, verdünnten Lösungen von Säuren und Alkali und am Ende mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Es blieb ein öliger Rückstand von 0,45 g. Die Hefe wurde bei 8O⁰C getrocknet, mit Äthylacetat im Soxhlet extrahiert; das organische Lösungsmittel wurde mit Säuren, Alkali und Wasser gewaschen, hierauf getrocknet und destilliert. Man gewann 240 mg einer Substanz, die nicht kristallisierte. Der Extraktionsrückstand des Filtrates wurde mit Äther aufgenommen. Man erzielte kleine Prismen, Schmp. 127 bis 128° C.

Gefunden C 73,49 %, H 6,62 %;

berechnet C 73,75 °/₀, H 6,60 %.

Der Mischschmelzpunkt mit einem 1,3-Diphenylglycerol (Schmp. 128⁰C) ergab keine Schmelzpunktdepression. Auch die Absorptionsspektren sind im Infrarot identisch. Das auf die übliche Weise hergestellte Triacetat schmilzt bei 129 bis 130⁰C und gleicht dem Triacetat des 1,3-Diphenyl-glycerins.

Beispiel 2
Pregnan-3,4,5-triol-20-on

C Hq

HO

OH

OH

Beispiel 3

17/S-Methyl-l8-nor-J⁴'¹³-17a-pregnadien-16a,20-diol-
-3-on

CH,

IO

CHOHCH₃
OH

Man geht wie im Beispiel 1 vor, indem der gärenden *5 Hefe eine Lösung von 0,5 g 16,17-Epoxy-progesteron (Schmp. 204 bis 206⁰C) in 15 ecm Äthanol zugesetzt wird. Nach lOtägiger Gärung extrahiert man auf die übliche Weise mit Äthylacetat. Aus der Hefe werden etwa 0,1 g Ausgangsprodukt zurückgewonnen. Aus dem Filtrat erhält man 300 mg Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert, 170 mg 17/S-Methyl-18-nor-Zl⁴'¹³-17a-pregnadien-16a, 20-diol-3-on, Schmp. 172 bis 175°C, [afi = -15° ± 4° (c = 1,14 in Chloroform); f_w= 240ιημ, ζ = 16,700 (in Äthanol), liefert

C* TT (Λ

Gefunden C 76,28 %, H 9,43 °/₀;

berechnet C 76,32 ⁰I₀, H 9,15 %.

0,1 g der neuen Substanz wurden mit 0,5 ecm Pyridin und 0,2 ecm Acetanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Nach Eiszusatz, wurde der Niederschlag filtriert und nach der Trocknung aus Äther umkristallisiert. Man erzielte hexägonale Kristalle von 17/S-Methyl-lS-nor-zd ⁴>¹³-17a- pregnadien-16a, 20-dioI-3-on-diacetat; Schmp. 132 bis 134°C, [a]|° = -21° ± 4° (in Chloroform), ζ_πιαχ = 240ΐημ; ζ = 17,400 (in Äthanol)

₄₀

45

Gefunden C 72,45 ⁰I₀, H 8,36 %;

berechnet C 72,43«f₀, H 8,27 %.

Beispiel 4

Man geht wie im Beispiel 1 vor, indem man der gärenden Hefe eine Lösung von 0,5 g 4,5-Epoxy-pregnan-3,20-dion (Schmp. 133 bis 135° C) in 15 ecm Äthanol zusetzt. 10 Tage nach der Gärung extrahiert man auf übliche Weise mit Äthylacetat. Aus dem Filtrat und aus der Hefe gewinnt man insgesamt 200 mg Pregnan-3,4,5-tripl-20-on; Schmp. 233 bis 239° C.

16α, 20-triol

HO

CH,

CHOHCH₃
OH

Man geht wie im Beispiel 1 vor, indem man der gärenden Hefe eine Lösung von 0,5 g 16,17Epoxy-Zl ⁵-pregnen-3/S-ol-

IO

2Ö-on, Schmp. 189 bis 19O⁰C, in 15 ecm Äthanol zusetzt. Nach lOtägiger Gärung extrahiert man auf die übliche Weise mit Äthylacetat. Aus der Hefe werden etwa 0,3 g Ausgangssubstanz zurückgewonnen. Aus dem Filtrat erzielt man etwa 100 mg Produkt, welches, aus Methanol-Aceton umkristallisiert, in glänzenden Prismen anfällt; Schmp. 202 bis 204°C; [α]²/ = + 189° ± 4° (in Äthanol)

Gefunden C 75,80%, H 9,76%;

berechnet C 75,86 %, H 9,70 %.

0,25 g der Verbindung wurden mit Pyridin und Acetanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Durch Umkristallisieren aus Petroläther gewann man 270 mg 17/8-Methyl-18-norZl⁵>¹³-17a-pregnadien-3^, 16a; 20-triol-triacetat, Schmp. 124 bis 126° C, [α]²/ = -*1S7° ± 4° (in Chloroform) ■ ■

Gefunden C 70,64%, H 8,42%;

berechnet ....... C 70,71 %, H 8,35 %.

Beispiel 5

17/3-Methyl-18-nor-Zl¹³-17a-pregnen-16a, 20-diol-3-on

CH₃

3,20-dion, Schmp. 170 bis 172⁰C, zusetzt. Aus dem Filtrat erzielt man etwa 100 mg der oben angegebenen Verbindung, Schmp. 223 bis 225° C.

Beispiel 6

17/?-Methyl-18-nor-Zl ^B.¹³-17a-pregnadien-3^, 16a,
20,21-tetrol-21-acetat

CO-CH₂-OCOCH₃

Uo

HO

CH₃

t CHOHCH₂OCOCh₃

OH

HO

Man geht wie im Beispiel 1 vor, indem man der gärenden Hefe eine Lösung von 0,5 g 16,17-Epoxy-J⁵-pregnen-3/S, 21-diol-20-on-21-acetat, Schmp. 185 bis 190°C, in 20 ecm Äthanol zusetzt. Aus dem Filtrat gewinnt man 200 mg der oben angegebenen Verbindung, Schmp. 205 bis 21O⁰C.

Man geht wie im Beispiel 1 vor, indem man der gärenden Hefe eine .Lösung von 0,5 g 16,17-Epoxy-pregnan-

Claims (1)

1. PATENTAN SPRUCH:

   Verfahren zur Reduktion oder Reduktion und Umlagerung oder Reduktion und Dehydratisierung von a,/?-Epoxyketonen, insbesondere solchen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man die a,/?- Epoxyketone in bekannter Weise mit gärender Hefe behandelt.

   O 809 527/434 5. (809 653/444 10.5«)