DE10234525A1 - Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11ß-Halogensteroid und ein Gestagen sowie männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser Zusammensetzung - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung beschreibt eine neue chemische Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11beta-Halogensteroid und das Gestagen der Formel DOLLAR F1 eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese chemische Zusammensetzung sowie ein männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser pharmazeutischen Zusammensetzung.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren Sinne eine Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11β-Halogensteroid, ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel Iworin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt,
R1 α- und β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen oder deren fluorierte Derivate darstellen und gleich oder verschieden sein können und wobei R einen CH3- oder CF3-Rest darstellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder die unter R1 angegebenen Bedeutungen haben kann,
R7 für R oder über P an die Ringgrundsstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen haben,
R11 ein Halogen darstellt,
R1 3 Methyl oder Ethyl ist und
R17 ' Wasserstoff ist oder Tür C(O)-R1 8 steht, wobei
R1 8 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen, alicyclische C3- bis C1 2-Gruppen oder Arylgruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R1 8 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR1 9R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOXR2 1 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R1 9, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind,
und das Gestagen der nachstehenden Formel.
- Diese Zusammensetzung ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet. Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine vorstehend genannte Zusammensetzung aus einem androgenen 11β-Halogensteroid und dem Gestagen der Formelsowie einen pharmakologisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.
- Sowohl in der Zusammensetzung als auch in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist als androgenes 11β-Halogensteroid 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on bevorzugt.
- In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein männliches Kontrazeptivum auf Basis der vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzung. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist in dem männlichen Kontrazeptivum als androgenes 11β-Halogensteroid 11β-Fluor-17β-hydroxy-7αmethyl-estr-4-en-3-on enthalten.
- In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind in dem männlichen Kontrazeptivum sowohl das androgene 11β-Halogensteroid als auch das Gestagen so formuliert, daß beide in Form eines gemeinsamen Implantats oder zweier getrennter Implantate in den Körper des männlichen Anwenders eingesetzt werden können, damit die aktiven Verbindungen über einen längeren Zeitraum an den Organismus des Anwenders abgegeben werden.
- Eine kontinuierliche Freisetzung des Gestagens über einen längeren Zeitraum kann auch mit einem transdermalen System, in welches das Gestagen eingebettet ist, bewerkstelligt werden.
- Es ist erfindungsgemäß aber auch denkbar, einen der Wirkstoffe in einer oralen Formulierung und den anderen Wirkstoff als Implantat oder transdermal zu verabreichen. Es ist auch möglich, beide Wirkstoffe oral zu verabreichen.
- In Kontrazeptiva für den Mann wird ein wesentlicher Beitrag zur weltweiten Gesundheit in Verbindung mit der Fortpflanzung gesehen (Nieschlag und Behre; Testosterone: action, deficiency, substitution, 1998, Springer, Berlin, S. 514). Hormonale Methoden für die männliche Fertilitätskontrolle bieten die Vorteile hoher Reversibilität und Wirksamkeit. Bei der hormonalen männlichen Kontrazeption wird die Suppression der Spermatogenese durch die Suppression der Gonadotropin luteinisierenden Hormone (LH) und die Follikel stimulierenden Hormone (FSH) auf Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze innerhalb des endokrinen Feedback Mechanismus zwischen der Hypophyse und dem Hypothalamus erzielt. Nachteilhafterweise induziert die Suppresion der Gonadotropine auch Symptome; die mit Androgenmangel zusammenhängen (Nieschlag und Behre; 1998, S. 513 – 528).
- Methoden zur männlichen Kontrazeption versuchen FSH und LH zu supprimieren, mit dem Ziel, intratestikuläres Testosteron zu vermindern und die Spermatogenese zu unterbinden, während peripheres Testosteron durch ein anderes Androgen substituiert wird. Als Androgen wurde bisher typischerweise Testosteron selbst verwendet; die Aufgabe des endokrinen Testosterons besteht in der Aufrechterhaltung der Libido, der männlichen Sexualeigenschaften, dem Proteinmetabolismus und anderen Funktionen. Kurzum, das Ziel besteht darin, die Testes vom Testosteron zu „befreien", während die Spiegel in der allgemeinen Zirkulation aufrecht zu erhalten sind.
- Die Unterdrückung der Spermatogenese durch Anwendung von Testosteron alleine war unzureichend, um eine Azospermie zu induzieren. Durch Verabreichung von Gonadotropin freisetzenden Hormonantagonisten (GnRH-Antagonisten) konnte ein Teil des Problems mit der alleinigen Anwendung von Testosteron umgangen werden; GnRH-Antagonisten sind allerdings mit den derzeit vorliegenden Formulierungen für eine Anwendung unattraktiv und ihre Herstellung ist generell zu teuer.
- Die Verwendung entweder der Progestine Cyproteronacetat oder Levonorgestrel war entweder unwirksam in der Unterdrückung der Spermatogenese oder führte in höheren Dosierungen zu einem signifikanten Abfall der Anzahl der roten Blutkörperchen (Merrigiola et al., 1998; Merrigiola et al., 1997; Merrigiola et al., 1996; Bebb et al., 1996).
- Die Verwendung einer Mischung zweier Verbindungen, eines Estrogens mit einem Estrogen, in Kombination ist in
US 4,210,644 beschrieben. - Eine Methode, die auf die Inhibierung der Spermatogenese durch die perkutane oder orale Gabe von Testosteron und die orale Gabe von Norethisteronacetat abzielt, wurde ebenfalls beschrieben (Guerin und Rollet; 1998). Zur Erreichung einer Azospermie werden allerdings ziemlich hohe Dosen beider Komponenten benötigt.
- Bei einer Behandlung mit Testosteron hat sich gezeigt, daß sich Nebenwirkungen einstellen, insbesondere eine Vergrößerung der Prostata durch numerische Zunahme der Zellen und Drüsen des Stromas (BPH: benigne Prostatahyperplasie). Bei dem durch 5α-Reduktase vermittelten Metabolismus von Testosteron entsteht Dihydrotestosteron (DHT), das unter anderem zum Auftreten der BPH führen kann (Cummings et al., ibid.; WO 99/13883 A1).
- Der schnelle Metabolismus des androgenen Steroids Testosteron im Körper des Menschen führt ferner nicht nur zur Bildung des unerwünschten DHT, sondern auch dazu, daß eine orale Gabe hoher Dosen erforderlich ist, um den gewünschten Wirkspiegel von Testosteron zu erreichen. Daher sind alternative Darreichungsformen, wie i.m.-Injektionen oder große Pflaster, nötig.
- Zum Ersatz des Testosterons für die männliche Kontrazeption wurde 7α-Methyl-19-nortestosteron (MeNT) vorgeschlagen, das zum einen eine höhere biologische Wirksamkeit als Testosteron aufweist, da es eine höhere Bindungsaffinität zu den Androgenrezeptoren hat. Zum anderen widersteht es wegen einer sterischen Hinderung durch die 7α-Methylgruppe vermutlich der Metabolisierung durch 5α-Reduktase (Cummings et al., ibid., WO 99/13883 A1, WO 99/13812 A1, US-A-5,342,834).
- Eine Kombination des 7α-Methyl-19-nortestosterons mit einem Gestagen ist diesen Fundstellen nicht zu entnehmen.
- Weitere, dem 7α-Methyl-19-nortestosteron in ihrer selektiven Androgenwirkung vergleichbare Verbindungen, sind die erfindungsgemäß zu verwendenden androgenen 11β-Halogensteroide der allgemeinen Formel I, insbesondere das 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on.
- Diese Verbindungen sind erstmals in der
DE 101 04 327.9 beschrieben. Die Verbindungen sollen über eine verbesserte metabolische Stabilität gegenüber dem 7α-Methyl-19-nortestosteron verfügen. DieDE 101 04 327.9 ist ein nichtvorveröffentlichtes Dokument. - Die Verbindungen sind zur Anwendung in der männlichen Kontrazeption vorgeschlagen. Sie können zusammen mit Gestagenen verwendet werden, ohne daß genauer gesagt wird, um welche Gestagene es sich dabei handeln soll.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein männliches Kontrazeptivum auf Androgen-/Gestagen-Basis zur Verfügung zu stellen, welches nicht auf Testosteron als Androgen zurückgreift. Gleichzeitig soll durch das Gestagen die Dosis des zu verwendenden Androgens minimiert und dadurch Nebenwirkungen reduziert werden.
- Diese Aufgabe wird durch die eingangs erwähnte Kombination eines androgenen 11β-Halogensteroids, insbesondere 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on, mit dem Gestagen der Formelgelöst.
- Dieses Gestagen ist in der internationalen Patentanmeldung WO 96/20209 (
DE 44 47 401.6 ) beschrieben. Die gemeinsame Verabreichung mit einem Androgen zur Erzielung einer männlichen Infertilität ist dieser Anmeldung nicht zu entnehmen. - Es handelt sich um ein nach oraler Applikation stark wirksames Gestagen. Aber auch andere Verabreichungsrouten wurden in dieser Anmeldung vorgeschlagen. Des Weiteren ist ein Transdermalsystem, enthaltend dieses Gestagen, in der Patentanmeldung
EP 00250449.6 - Mit der Anwendung der vorstehend genannten Kombination als männliches Kontrazeptivum läßt sich eine ausreichende Hemmung der Spermienproduktion im Hoden bei gleichzeitig relativ niedriger Substitutionsdosis des Androgens erreichen. Es wird hierbei ein synergistischer Effekt erreicht.
- Mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als männlichem Kontrazeptivum gelingt es, mit niedrigen Dosierungen beider Komponenten, die Parameter LH, FSH und Testosteron in den Nichtnachweisbereich bzw. den nicht mehr wirksamen Bereich zu drücken. Der Abfall der Parameter LH und FSH geht miteinander einher.
- Für die Zuverlässigkeit und die Akzeptanz des erfindungsgemäßen Kontrazeptivums durch den Mann ist es dabei von entscheidender Bedeutung, daß der Abfall dieser für die Sicherheit des Kontrazeptivums entscheidenden Parameter relativ schnell gelingt. Der „onset" für das erfindungsgemäße Kontrazeptivum liegt ca. 3 Monate nach Beginn der Anwendung.
- Die Anwendungsdauer des erfindungsgemäßen Kontrazeptivums kann prinzipiell und gegebenenfalls unbegrenzt sein, d. h. bis vom Anwender keine Kontrazeption mehr benötigt wird.
- Andererseits gewährt das erfindungsgemäße Kontrazeptivum jederzeit eine Wiedererlangung der Fertilität des Anwenders.
- Die Dosierungen des androgenen 11β-Halogensteroids der allgemeinen Formel I, insbesondere 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on und des Gestagens werden so gewählt, daß die Spiegel von LH, Testosteron und FSH spätestens 3 Monate nach Beginn der Anwendung im nicht mehr wirksamen Bereich dieser Parameter liegen.
- Für 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on ist eine täglich wirksame Menge von 0,7μg bis 1,5μg, vorzugsweise von 0,7μg bis 1,0μg, ausreichend.
- Bei der Bestimmung einer wirksamen Menge des androgenen Steroids der Formel I kann berücksichtigt werden, daß 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on etwa 10fach stärker wirksam ist, als Testosteron.
- Im Falle der Applikation mittels eines Implantats oder eines anderen, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum abgebenden Systems, muß dieses so beschaffen sein, daß die angegebene Menge täglich freigesetzt wird.
- Als Richtschnur für die Dosierung des erfindungsgemäß zu verwendenden Gestagens kann gelten, daß die gewählte Menge auf die Hemmung der Spermatogenese eine vergleichbare Wirkung wie eine tägliche Dosis von 200μg bis 300μg Levonorgestrel hat. Eine einer täglichen oralen Gabe von 240μg bis 260μg Levonorgestrel equieffektiven Menge ist bevorzugt.
- Zur Formulierung der beiden Wirkstoffe im erfindungsgemäßen Kontrazeptivum wird auf die vorstehend genannten Fundstellen, in denen die Wirkstoffe selbst beschrieben sind, verwiesen. Techniken für die Formulierung von Androgenen bzw. Gestagenen zur langanhaltenden Freigabe dieser Wirkstoffe sind im Stand der Technik bekannt, so z. B. die Implant-Systeme Norplant oder Jardelle für Gestagene.
- Die Bestimmung der Parameter LH, FSH sowie Testosteron erfolgt nach bekannten Methoden.
- Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombination wird durch
- – die Bestimmung der LH-Konzentration im Serum bei der männlichen juvenilen Ratte nach einem Behandlungszeitraum von 1 Woche bei s.c. Applikation einer Kombination der Verbindungen A und B (Diagramm 1) sowie
- – die Bestimmung der Testosteron-Konzentration im Serum bei der männlichen adulten Ratte nach einem Behandlungszeitraum von 1 Woche bei s.c. Applikation einer Kombination der Verbindungen A und B (Diagramm 2)
- In beiden Fällen liegen diese Parameter bereits nach einer Woche unterhalb der Nachweisgrenze.
- Verbindung A ist 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on und Verbindung B ist das erfindungsgemäß zu verwendende Gestagen.
- Die angegebenen Dosen wurden pro kg Körpergewicht und täglich verabreicht. Diagramm 1Diagramm 2
Claims (12)
- Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11β-Halogensteroid, ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel Iworin X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt, R1 α- und β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen oder deren fluorierte Derivate darstellen und gleich oder verschieden sein können und wobei R einen CH3- oder CF3-Rest darstellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt, R6 ein Wasserstoffatom ist oder die unter R1 angegebenen Bedeutungen haben kann, R7 für R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen haben, R11 ein Halogen darstellt, R1 3 Methyl oder Ethyl ist und R17' Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei R1 8 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Arylgruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR1 9R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOXR2 1 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R1 9, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind, und das Gestagen der nachstehenden Formel.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 11β-Halogensteroid der allgemeinen Formel I die Verbindung 11β-Fluor-17β-hydroxy- 7α-methyl-estr-4-en-3-on ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoffe.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 11β-Halogensteroid der allgemeinen Formel I die Verbindung 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on ist.
- Männliches Kontrazeptivum, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3.
- Männliches Kontrazeptivum, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4.
- Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die androgene Verbindung der allgemeinen Formel I darin pharmazeutisch so formuliert ist, daß diese in den Körper des männlichen Anwenders über eine längere Zeitdauer implantiert werden kann, so daß die androgene Verbindung kontinuierlich über diese längere Zeitdauer an den Organismus des Anwenders abgegeben wird.
- Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die androgene Verbindung der allgemeinen Formel I darin zur oralen Applikation vorgesehen ist.
- Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen darin pharmazeutisch so formuliert ist, daß es an den Körper des männlichen Anwenders über eine längere Zeitdauer abgegeben wird.
- Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen so formuliert ist, daß dieses an den Körper des männlichen Anwenders über eine längere Zeitdauer implantiert werden kann, so daß das Gestagen kontinuierlich über diese längere Zeitdauer an den Organismus des Anwenders abgegeben wird.
- Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen in einem Transdermalsystem formuliert ist.
- Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen zur oralen Verabreichung formuliert ist.
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