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DE10222024A1 - Lactame - Google Patents

Lactame

Info

Publication number
DE10222024A1
DE10222024A1 DE10222024A DE10222024A DE10222024A1 DE 10222024 A1 DE10222024 A1 DE 10222024A1 DE 10222024 A DE10222024 A DE 10222024A DE 10222024 A DE10222024 A DE 10222024A DE 10222024 A1 DE10222024 A1 DE 10222024A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
alkylamino
substituted
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10222024A
Other languages
English (en)
Inventor
Tobias Wunberg
Judith Baumeister
Ulrich Betz
Axel Jensen
Susanne Nikolic
Juergen Reefschlaeger
Holger Zimmermann
Franz Zumpe
Rolf Grosser
Gerald Kleymann
Wolfgang Bender
Kerstin Henninger
Guy Hewlett
Joerg Keldenich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10222024A priority Critical patent/DE10222024A1/de
Priority to PCT/EP2003/004667 priority patent/WO2003097595A1/de
Priority to JP2004505328A priority patent/JP2005532324A/ja
Priority to CA002483591A priority patent/CA2483591A1/en
Priority to EP03725145A priority patent/EP1507757A1/de
Priority to AU2003227713A priority patent/AU2003227713A1/en
Publication of DE10222024A1 publication Critical patent/DE10222024A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

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Abstract

Die Erfindung betrifft Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

  • Die Erfindung betrifft Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
  • Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmässig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Lactame antiviral wirksam sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel


    in welcher
    der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
    D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    R1 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    oder
    R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6 -Alkylamino,
    R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6 -Alkyl,
    R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    oder
    R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6 -Alkylamino,
    R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht.
    R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R7 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino, C1-C6- Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1- C6-Alkylcarbonylamino und C6-C10-Arylcarbonylamino,
    und
    R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dehydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
    Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
    Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
    Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
    Alkylcarbonylamino steht für einen Alkylcarbonylaminorest mit einem Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
    Arylcarbonylamino steht für einen Arylcarbonylaminorest mit einem Arylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonylamino, Naphthylcarbonylamino und Phenanthrenylcarbonylamino.
    Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
    Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 10, bevorzugt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl.
    Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
    Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.
  • Die Tatsache, dass R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sein sollen, bedeutet in anderen Worten, dass mindestens einer der Reste R1, R3, R4 und R6 ungleich Wasserstoff ist.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, wobei
    der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
    D für Sauerstoff steht,
    R1 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und C1-C6- Alkyl,
    R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R4 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht,
    R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
    und
    R7 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei
    der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
    D für Sauerstoff steht,
    R1 für C1-C6-Alkyl steht,
    R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und C1-C6-Alkyl,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für C1-C6-Alkyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R6 für Wasserstoff steht,
    und
    R7 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei D für Sauerstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei R1 für Methyl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei R3 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei R4 für Methyl steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei R5 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei R6 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei R7 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, wobei R1 und R4 für Methyl stehen.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel


    in welcher
    -NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel

    DCN-R2 (III)

    in welcher
    R2 und D die oben angegebene Bedeutung haben,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Ethylacetat.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    -NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    reduziert werden, z. B. mit Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol, iso-Propanol, Ethylacetat oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid, Dioxan oder Methanol.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    -NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    R8 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl steht,
    mit Verbindungen der Formel

    R7-NH2 (VI),

    in welcher
    R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
    oder mit den Formiaten der Verbindungen der Formel (VI)
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Ameisensäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis 200°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin. Bevorzugt ist die Durchführung in Ameisensäure.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    -NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
    R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel

    R8-OH (VIII),

    in welcher
    R8 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Verbindungen der Formel (VIII), gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin. Bevorzugt sind Lösungsmittel der Formel (VIII), beispielsweise Ethanol oder Methanol.
  • Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Schwefelsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan.
  • Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumtrichlorid oder Titantetrachlorid, bevorzugt ist Aluminiumtrichlorid.
  • Die Verbindungen der Formel (X) und (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (IX) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel


    in welcher
    R3, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    L1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol.
  • Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid, DBU oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) und (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (für (XII) vgl. M. R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79).
  • In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (Va), welches Verbindungen der Formel (V) sind, in denen
    R6 für Wasserstoff steht,
    hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
    nach dem für die Herstellung der Verbindungen der Formel (VII) beschriebenen Verfahren umsetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Verbindungen der Formel


    in welcher
    R1, R3, R4 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan und/oder Ethylbenzol.
  • Basen sind beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid.
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel


    in welcher
    R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Syntheseschema 1 Grundkörpersynthese

    Syntheseschema 2 Grundkörpersynthese

    Syntheseschema 3 Synthese der Lactame

  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridae, insbesondere von Erkrankungen, die durch humane Cytomegaloviren hervorgerufen werden, geeignet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere viraler Erkrankungen, geeignet sind, verwendet werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
    • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
    • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
    • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
    • 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
    • 5. Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
  • Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topisch oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
  • Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
    • A. Beispiele Abkürzungen
  • DC Dünnschichtchromatographie
    DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
    DCM Dichlormethan
    DIEA N,N-Diisopropylethylamin
    DMSO Dimethylsulfoxid
    DMF N,N-Dimethylformamid
    d. Th. der Theorie
    EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
    EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
    ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    Fp. Schmelzpunkt
    ges. gesättigt
    h Stunde
    HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    konz. konzentriert
    LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    LDA Lithium-Diisopropylamid
    MS Massenspektroskopie
    NMR Kernresonanzspektroskopie
    proz. prozentig
    RP-HPLC Reverse Phase HPLC
    RT Raumtemperatur
    Rt Retentionszeit (bei HPLC)
    THF Tetrahydrofuran
    • Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC HPLC-Parameter
  • Methode 1:
    Säule: Kromasil C18 60.2, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 mlmin-1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98%A → 4.5 min 10%A → 6.5 min 10%A
    Methode 2:
    Säule: Packungsmaterial 6371 (250.20); Temperatur: 23°C; Eluent: Essigsäureethylester; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester.
    Methode 3:
    Säule: Packungsmaterial 6371 (250.20); Temperatur: 23°C; Eluent: Essigsäureethylester; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester/Tetrahydrofuran (1 : 1 (v/v)). Ausgangsverbindungen Beispiel 1A 1-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-1-propanon

  • In 50 ml Diethylether werden 5.10 g 2-Fluorbenzonitril vorgelegt und bei 0°C mit 25.27 ml 2-Propylmagnesiumchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden bei 0°C 60 ml 10 proz. Salzsäure zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) die Zielverbindung in einer Ausbeute von 4.8 g (68%) erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min
    MS (DCI/NH3): m/z = 184 (M + NH4)+ Beispiel 2A 4-(2-Fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure

  • In Tetrahydrofuran werden 1.75 g 1-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-1-propanon gelöst und mit 13.00 ml Lithiumhexamethyldisilazid versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 3.77 g Iodessigsäureethylester zugetropft. Nach vier Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml 20 proz. Natronlauge zugegeben und über Nacht gerührt. Es wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester und Waschen mit gesättigter Natiumchlorid-Lösung wird die organische Phase abgetrennt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Diisopropylether das Produkt in einer Ausbeute von 30% (0.6 g) erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min
    MS (DCI/MH3): m/z = 242 (M + NH4)+ Beispiel 3A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure

  • In 25 ml Schwefelsäure werden 10.0 g 4-(2-Fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure vorgelegt und bei -5°C ein Gemisch aus 13 ml konz. Schwefelsäure und 3.4 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Nach 60 min wird mit 400 ml Eiswasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei werden 12 g (quantitativ) Zielverbindung erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min
    MS (DCI/NH3): m/z = 287 (M + NH4)+ Beispiel 4A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester

  • In 140 ml Methanol werden 12 g 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure gelöst und mit 10 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 7 Stunden unter Rückfluß wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen werden 12.5 g (99%) der Zielverbindung erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.55 min
    MS (DCI/NH3): m/z = 301 (M + NH4)+ Beispiel 5A 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon

  • Bei 200°C werden 283.25 mg (1.00 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl- 4-oxobutansäuremethylester mit 1.766 g (28 mmol) Ammoniumformiat zwei Stunden lang gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die organische Phase abgetrennt. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan, Dichlormethan/Essigsäureethylester 3 : 1, 1 : 1). Das Produkt wird aus Diethylether umkristallisiert und beim Absaugen mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Ausbeute beträgt 29 mg (12%).
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.53 min
    MS (ESI): m/z = 251 (M + H)+ Beispiel 6A 5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon

  • In 20 ml Ethanol werden 675 mg (2.68 mmol) 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3.49 g (29.44 mmol) Zinn versetzt. Es werden 14 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und eine Stunde refluxiert. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Versetzten mit Essigsäureethylester und Wasser wird mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und über Celite filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird aus Diethylether umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 529 mg (89%).
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.1 min
    MS (ESI): m/z = 223 (M + H)+ Ausführungsbeispiele Beispiel N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor-phenyl]harnstoff

  • In 10 ml Dichlormethan werden 250.00 mg (1.12 mmol) 5-(5-Amino-2-fluorphenyl)- 4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon gelöst und mit 226.21 mg (1.35 mmol) 4-Chlor-2- methylphenylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde unter Rückfluß wird der Niederschlag abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 404 mg (92%).
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min
    MS (ESI): m/z = 390 (M + H)+ Beispiel 2 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor-phenyl]harnstoff (Enantiomer von Beispiel 1)

  • Die chromatographische Enantiomerentrennung von 300 mg Racemat von N-(4- Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor-phenyl]harnstoff (Beispiel 1) an Kieselgel erfolgt nach HPLC-Methode 2. Nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester beträgt die Ausbeute 108 mg (36%). Beispiel 3 N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluorphenyl]harnstoff

  • In 10 ml Dichlormethan werden 254.00 mg (1.14 mmol) 5-(5-Amino-2-fluorphenyl)- 4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon vorgelegt und mit 216.89 mg (1.37 mmol) 4-Isocyanato- 3-methylbenzonitril eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Absaugen wird mit Dichlormethan gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 388 mg (89%).
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.3 min
    MS (ESI): m/z = 381 (M + H)+ Beispiel 4 N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluorphenyl]harnstoff (Enantiomer von Beispiel 3)

  • Die chromatographische Enantiomerentrennung von 300 mg Racemat von N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor-phenyl]harnstoff (Beispiel 3) an Kieselgel erfolgt nach HPLC-Methode 3. Nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester beträgt die Ausbeute 110 mg (37%).
    • B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
    • Anti-HCMV-(Anti-Humanes Cytomegalo-Virus) Zytopathogenitätstests
  • Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir®, Foscarnet® und Cidofovir® dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 µl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 µl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 : 2-Verdünnungen mit je 50 µl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 µl Medium. In die Wells werden dann je 150 µl einer Suspension von 1 × 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF- Zellen (M.O.I. = 0,001-0,002), d. h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250-0,0005 µM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C/5% CO2 inkubiert, d. h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100% cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque Multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
  • Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
    CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration in µM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
    EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in µM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50% im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
    SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV).
  • Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A

  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV- Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
    • HCMV Xenograft-Gelfoam®-Modell Tiere
  • 3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson, USA) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
    • Virusanzucht
  • Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm DavisSmith oder AD 169, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5-10 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10% foetalem Kälberserum (FKS) mit 10% DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot.
    • Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung
  • 1 × 1 × 1 cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K. T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphat-gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10% FKS aufbewahrt. 1 × 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis oder HCMV AD169 M.O.I = 0.03) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 µl MEM, 10% FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. 12-13 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 µl PBS/0,1% BSA/1 mM DTT mit 5 ng/µl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin oder mit einer Ketamin/Xylazin/Azepromazin Mischung narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Rasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 6 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse zum ersten Mal behandelt (am Tag der Operation wird einmal behandelt). An den folgenden Tagen wird über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8 Uhr und 18 Uhr) oder einmal täglich (14 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Tagesdosis beträgt 3 oder 10 oder 30 oder 60 oder 100 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%-igen Tylosesuspension mit 2% DMSO oder einer 0,5%-igen Tylosesuspension. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U/1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10% foetalem Kälberserum, 10% DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
    • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
    • Tablette Zusammensetzung
  • 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
    • Herstellung
  • Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
    • Oral applizierbare Suspension Zusammensetzung
  • 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
    • Herstellung
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims (21)

1. Verbindungen der Formel


in welcher
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6 -Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6 -Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
oder
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6 -Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht.
R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R7 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino, C1-C6- Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1- C6-Alkylcarbonylamino und C6-C10-Arylcarbonylamino,
und
R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und C1-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R4 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6 -Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
und
R7 für Wasserstoff steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für C1-C6-Alkyl steht,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und C1-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C1-C6-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
und
R7 für Wasserstoff steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R5 für Wasserstoff steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R5 für Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht und über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei D für Sauerstoff steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 für Methyl steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R3 für Wasserstoff steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R4 für Methyl steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R4 für Benzyl steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R6 für Wasserstoff steht.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R7 für Wasserstoff steht.
15. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 und R4 für Methyl stehen.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel


in welcher
-NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel

DCN-R2 (III)

in welcher
R2 und D die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
18. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
19. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
20. Arzneimittel nach Anspruch 18 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
21. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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