[go: up one dir, main page]

EP1507757A1 - Lactame als antivirale mittel - Google Patents

Lactame als antivirale mittel

Info

Publication number
EP1507757A1
EP1507757A1 EP03725145A EP03725145A EP1507757A1 EP 1507757 A1 EP1507757 A1 EP 1507757A1 EP 03725145 A EP03725145 A EP 03725145A EP 03725145 A EP03725145 A EP 03725145A EP 1507757 A1 EP1507757 A1 EP 1507757A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
amino
group
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03725145A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tobias Wunberg
Judith Baumeister
Ulrich Betz
Axel Jensen
Susanne Nikolic
Jürgen Reefschläger
Holger Zimmermann
Franz Zumpe
Rolf Grosser
Gerald Kleymann
Wolfgang Bender
Kerstin Henninger
Guy Hewlett
Jörg Keldenich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1507757A1 publication Critical patent/EP1507757A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Definitions

  • the invention relates to lactams and processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds with the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ⁇ -alkoxy, C ö -Cio-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and Ci-C ⁇ - alkylamino,
  • R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another the group consisting of halogen, hydroxy,
  • R 2 represents C 3 -C] 0 -cycloalkyl or C 6 -C 10 -aryl, where cycloalkyl and aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro , Cyano, Ci-C ö alkoxy, hydroxycarbonyl, Ci-C ⁇ alkoxycarbonyl; Amino, Ci-C ö alkylamino, C ⁇ -C 6 alkylamino carbonyl and C ⁇ -C 6 - alkyl,
  • R 3 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C ß -Cio-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and -CC 6 - alkylamino, or
  • R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö -alkyl, C 6 alkoxy, Ce o-aryl, 5- to 6-membered heteroaryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
  • R 4 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, CC ö -alkoxy, C ö -Cio Aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
  • R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, -CC 6 alkoxy, carboxy,
  • R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-Ce-alkoxy, Ce-Cio Aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
  • R 7 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, -C-C 6 - alkoxy, C 6 -CiQ-aryl, 5- to 6- membered heteroaryl, amino, C ⁇ -C6 alkylamino, Ci-C ⁇ -alkoxy carbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, C 6 -C ⁇ o-Axylaminocarbonyl, -C-C 6 -AU yl-carbonylamino, C 6 -C ⁇ 0 -axyl-carbonylamino, C ⁇ -C 6 - alkylcarbonyloxy, C ⁇ -Cio-arylcarbonyloxy, C ⁇ -C 6 -alkylamino-carbonyloxy and C 6 -C ⁇ o-arylaminocarbonyl
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not all hydrogen at the same time.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to tautomers of the compounds.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of common bases, such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C Atoms such as, for example and preferably, emylamine, diethylamine, trie yla in, ethyldiisopropylamine, monoemanolamine, diemanolamine, trie anolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, diibylamine, N-memylmorpholine, dehydroabginylamine, arylamine , Emylenamine and methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk” and "alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy, all ylaminocarbonyloxy and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylamino, ethylarnino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylarnino, N, N-dimemylamino, N , N-diemylamino, N-emyl-N-memylamino, N- Memyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino; N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, emylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-penrylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbon , N-dimemylaminocarbonyl, N, N-diemylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-memyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylamino-carbonyl, N-tert-butyl-N-memylamite carbonyl, N-ethyl-Nn-pentylamino-carbonyl and Nn-hexyl-
  • Alkylarninocarbonyloxy stands for an alkylaminocarbonyloxy radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylaminocarbonyloxy, emylaminocarbonyloxy, n-propylaminocarbonyloxy, isopropylaminocarbonyloxy, tert.-butylaminocarbonyloxy, n-pentylamino-nyl-pentylamino, n-pentylamino, n-pentylamino, , N, N-Dimemylaminocarbonyloxy, N, N-Diethylaminocarbonyloxy, N-Emyl-N-memylaminocarbonyloxy, N-Methyl-Nn-propylarninocarbonyloxy, N-Isopropyl-Nn-propylaminocarbonyloxy, N-tert.-Butyl-N-methyl
  • Aiylarninocarbonyl stands for an arylaminocarbonyl radical with an aryl substituent and optionally another substituent, such as.
  • Heteroarylaminocarbonyl stands for a Heteroarylaminocarbonylrest with one
  • Heteroaryl substituents and optionally another substituent such as. B. aryl or alkyl, for example and preferably for thienylaminocarbonyl, furylaminocarbonyl, furylmethylaminocarbonyl, pyrrolylarriinocarbonyl, TMazolylamino carbonyl, oxazolylaminocarbonyl, imidazolylaminocarbonyl, pyridylamino-carbonyl, pyridylmethylaminocarbonyl, pyrimidyl-aniinocarbonyl, pyridazinylammocarbonyl, indolylaminocarbonyl, dazolylaminocarbonyl, benzofuranylamino-carbonyl, benzo-thiophenylaminocaminylaminocylylaminolaminocaminyl.
  • aryl or alkyl for example and preferably for thienylaminocarbonyl, fur
  • Arylaminocarbonyloxy stands for an Arylarmnocarbonyloxyrest with an aryl substituent and optionally another substituent, such as.
  • Alkylcarbonylamino stands for an alkylcarbonylamino radical with an alkyl substituent, for example and preferably for memylcarbonylamino, emylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylarnino and n-hexylcarbonylamino.
  • Arylcarbonylamino stands for an arylcarbonylamino radical with an aryl substituent, for example and preferably for phenylcarbonylamino, naphmylcarbonylamino and phenantaenylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonyl is, for example and preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylcarbonyloxy stands for an alkylcarbonyloxy radical with an alkyl substituent, for example and preferably for methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, n-pentylcarbonyloxy and n-hexylcarbonyloxy.
  • Arylcarbonyloxy stands for an arylcarbonyloxy radical with an aryl substituent, for example and preferably for phenylcarbonyloxy and naphthylcarbonyloxy.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 10, preferably 5 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl and norbornyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Heteroaryl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical in the
  • Rule 5 to 10 preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl , Indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl and isoquinolinyl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • a symbol * on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, including an enantiomeric excess in the context of the present invention
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 6 should not all be hydrogen at the same time means that at least one of the radicals R 1 , R 3 , R 4 and R 6 is not equal to hydrogen.
  • Preferred compounds are those in which
  • R 1 represents Ci-C ⁇ alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C 6 -C ⁇ o-aryl , Amino and Ci-C ß - alkylamino,
  • R * stands for C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl or Cö-Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and C ⁇ -C 6 alkyl,
  • R 3 represents hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-Ce-alkoxy, C ö - Cio-aryl, amino and C ⁇ -C 6 - alkylamino,
  • R 4 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, C I -C O - alkoxy, Ce-Cio Aryl, amino and CrC ö alkylamino,
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino, Ci-C ö alkylamino, Ci-C ⁇ -alkylcarbonylamino or C ö alkyl;
  • R 6 is hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö -Al- koxy, C ⁇ - Cio-aryl, Arnino and -CC 6 alkylamino,
  • R 7 represents hydrogen or Ci-C ö alkyl, where alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents selected from the group consisting of hydroxy and -CC6-alkylaminocarbonyloxy.
  • R 1 represents Ci-Ce-alkyl
  • R 2 represents phenyl or adamantyl, wherein phenyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and Ci-C ö alkyl,
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 represents hydrogen or -CC 6 alkyl
  • R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 represents hydrogen
  • R 7 represents hydrogen or -CC 3 alkyl, where alkyl can be substituted with 0 or 1 substituents selected from the group consisting of hydroxy and Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyloxy.
  • D represents oxygen or sulfur
  • R 1 stands for hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, Cö- Cio-aryl, amino and -CC6-alkylamino,
  • R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, it being possible for the cycloalkyl ring to be substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ⁇ -alkyl, C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C] arnino -C 6 alkyl,
  • R 2 represents C 3 -C 0 cycloalkyl or C ö -Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, C ⁇ -C 6 - alkoxy, hydroxycarbonyl, -C-C 6 - alkoxycarbonyl, A ino, C ⁇ -C 6 - alkylamino, C ⁇ -C 6 -alky ⁇ inocarbonyl and C ⁇ -C 6 -
  • R 3 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently excluded selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, C ⁇ -C 6 -Al- koxy, Cö-Cio-aryl, amino and Ci-C ö -alkylamino, or
  • R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C ⁇ cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C ö alkyl, Ci-C ö alkoxy, C 6 -C ⁇ 0 aryl, amino, and amino C ⁇ -C 6 alkyl,
  • R 4 is hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C ⁇ -C -alkoxy 6 -Al-, C ö -Cio-aryl, Arnino and Ci-Cg- alkylamino,
  • R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, Ci-C ö alkoxy, carboxy, Ci-C ö alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ö alkylaminocarbonyl, amino, Ci-C ö alkylamino or Ci-C ö - Alkyl stands.
  • R 6 represents hydrogen or Ci-C ⁇ - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, Ci-C ⁇ -alkoxy, C ö -Cio aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
  • R 7 represents hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C ö - Alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino, C ⁇ -C 6 -alkylamino, Ci-C ö -alkoxycarbonyl, Ci-C ö -alkylaminocarbonyl, Ci- C ⁇ -alkylcarbonylamino and C ⁇ -Cio-arylcarbonylamino, and
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not all hydrogen at the same time.
  • R 1 represents Ci-Cö-alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C ö -Cio aryl, Amino and Ci-C ⁇ alkylamino,
  • R 2 stands for C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl or C ö -Cio-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and Ci-C ⁇ -alkyl,
  • R 3 represents hydrogen or C I -C ⁇ - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C I -C ⁇ alkoxy, C ö -Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
  • R 4 represents Ci-Cö-alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, Ci-C ö alkoxy, C ⁇ -Cio aryl, Ainino and Ci-C ö alkylamino, R 5 represents 6 alkyl, hydrogen, halogen, hydroxy, amino, Ci-C ö alkylamino or C ⁇ -C,
  • R 6 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, -C ⁇ -AI- koxy, C ö - Cio-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
  • R 7 represents hydrogen
  • R 1 represents Ci-C ö alkyl
  • R 2 represents phenyl or adamantyl, wherein phenyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and Ci-C ö alkyl,
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 represents Ci-Cö-alkyl
  • R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 represents hydrogen
  • R 7 represents hydrogen
  • R 2 is adamantyl or phenyl, where phenyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and
  • R 2 particularly preferably represents phenyl which is substituted by 1 or 2 substituents, and in the case of 2 substituents these preferably occupy the ortho and pr positions or the meta and ⁇ ⁇ ra positions.
  • R 4 represents hydrogen or methyl, in particular methyl
  • R 5 represents hydrogen or fluorine, in particular fluorine, are also preferred.
  • R 5 in particular fluorine
  • R 5 is bonded to the aromatics via position 6.
  • residue -NHC (O) NHR 2 is simultaneously bonded to the aromatic system via position 3.
  • R 7 represents hydrogen or methyl, in particular hydrogen.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of a different combination, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), compounds of the formula
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene glycol ether - Koldimethylether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran, methylene chloride or ethyl
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or other bases such as triethylamine or diisopropylemylamine, diisopropylethylamine or triethylamine are preferred.
  • the compounds of the formula (DT) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of formula (IT) can be prepared by compounds of the formula
  • - ⁇ O 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n -Butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine, ethanol, iso-propanol, ethyl acetate or in the case of Tin dichloride in dimethylformamide, dioxane or methanol.
  • the compounds of formula (TV) can be prepared by compounds of
  • -NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, and
  • R 8 represents alkyl, preferably methyl or ethyl
  • R 7 has the meaning given above
  • reaction is generally carried out in inert solvents or in formic acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine. It is preferred to carry out in formic acid:
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of formula (V) can be prepared by compounds of the formula
  • -NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
  • R 8 has the meaning given above, are implemented.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents or in compounds of the formula (VTET), optionally in the presence of an acid, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • VTET compounds of the formula
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or methylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine.
  • Solvents of the formula (VTET), for example ethanol or methanol, are preferred.
  • Acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid is preferred.
  • VW The compounds of the formula (VW) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of formula (VE) can be prepared by compounds of formula in which
  • R »1, R ⁇ > 3, ⁇ R, 4, ⁇ Rj5 and R have the meaning given above,
  • reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in
  • Presence of a Lewis acid preferably in a temperature range from -10 ° C to room temperature at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as hexane or cyclohexane, or other solvents such as acetonitrile or pyridine, 1,2-dichloroethane is preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane
  • Lewis acids are, for example, aluminum trichloride or titanium tetrachloride; aluminum trichloride is preferred.
  • R 3 , R 6 and R 8 have the meaning given above, and
  • L 1 represents halogen, preferably bromine or iodine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2rDhnethoxyethan, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether . or ethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2rDhnethoxyethan, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether . or ethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • Bases are, for example, amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, or other bases such as lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hydride, DBU or diisopropylethylamine, preferably sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
  • amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, or other bases such as lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hydride, DBU or diisopropylethylamine, preferably sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
  • R 6 represents hydrogen
  • the compounds of formula (XTV) can be prepared by compounds of the formula
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
  • the compounds of formula (XV) can be prepared by compounds of the formula
  • R s has the meaning given above
  • R, R, R and R have the meaning given above, are implemented.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, hexane, heptane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or mixtures of the solvents, preferred are diethyl ether, tetrahydrofuran, heptane and / or ethylbenzene.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl
  • Bases are, for example, sodium or potassium methanolate, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenylhthium, or others Bases such as sodium hydride, DBU,
  • Triethylamine or diisopropylethylamine, lithium diisopropylamide is preferred.
  • the compounds of the formula (XVTT) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of formula (XVI) can be prepared by compounds of the formula in which
  • the reaction is optionally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 100 ° C. at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ethyl dimethyl ether or glycol ethylenedimethyl ether , Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylforrnamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride,
  • -NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2 or 3, and
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • R 7 has the meaning given above, and
  • X 1 represents halogen, preferably iodine or bromine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -10 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylemylarnine, sodium hydride being preferred.
  • the compounds of formula (IVa) can be prepared by compounds of formula (IVa).
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • the compounds of formula (XX) can be prepared by compounds of the formula
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 8 have the meaning given above,
  • the reaction is generally carried out in the melt or in inert solvents or in formic acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine. Execution in formic acid is preferred.
  • Synthesis scheme 1 basic body synthesis
  • the compounds of formula (I) according to the invention show an unpredictable, surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae (herpes viruses), especially against cytomegaloviruses (CMV), especially against human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular infections with viruses, in particular the viruses mentioned above, and the hip diseases caused thereby.
  • a virus infection is understood below to mean both an infection with a virus and an illness caused by an infection with a virus.
  • the compounds of the formula (I) can be used to prepare medicaments for the prophylaxis and / or treatment of
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in ATDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • the compounds according to the invention are preferably used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of infections with a representative of the group of herpes viridae, in particular a cytomegalovirus, in particular the human cytomegalovirus.
  • the compounds according to the invention can be used alone and, if necessary, in combination with other active ingredients, in particular antiviral active ingredients such as, for example, gancyclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable excipients or other auxiliaries, and their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically, intravitreally or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Application forms suitable for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinyl pyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), dyes ( eg inorganic pigments such as
  • Iron oxides or taste and / or smell.
  • Example 6A Alternative reaction procedure for the preparation of Example 6A: 290 mg (1.15 mmol) 5- (2-fluoro-5-mttophenyl) -4,4-dimemyl-2-pynolidinone are suspended in 5 ml ethanol and mixed with 122 mg palladium on carbon (5th %) stirred in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion. The catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and crystallized after concentration of the solvent. 240 mg (94% of theory) of product are obtained.
  • Example 5A 1 equivalent of 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone (Example 5A) is dissolved in dry THF (0.16 molar solution) and at 0 ° C to a suspension of 1.1-1.5 equivalents Sodium hydride dropped in THF (0.2 molar).
  • Example 12A are suspended in 5 ml of ethanol and stirred with 82 mg of palladium on carbon (5%) in a hydrogen atmosphere until a TLC check shows complete conversion.
  • the catalyst is filtered off through Celite. It is washed with ethanol and crystallized after concentration of the solvent. This gives 178 mg (96% of theory) of product.
  • the mixture is stirred for a further 5 minutes and then 26 mg of sodium borohydride are added in one portion.
  • the reaction mixture is allowed to warm up slowly to RT and stirred at this temperature overnight.
  • 1 M citric acid is added to the reaction mixture and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the cleaning is carried out by RP-HPLC, 73 mg (96% of theory) of product being obtained.
  • the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.22 mmol of 3-chloro-phenyl isocyanate.
  • the target structure is obtained as enantiomer B by chromatographic separation of enantiomers from Example 11 by HPLC method 5.
  • the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrroüdinon and 0.22 mmol of 4-fluoro-2-methylphenyl isocyanate.
  • the target structure is obtained as enantiomer B by chromatographic separation of enantiomers from Example 13 by HPLC method 4.
  • Example 15
  • the target compound is obtained from 0.14 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.16 mmol of 2,4-difluoro-phenyl isocyanate. Yield: 59% of theory Th.
  • the target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 15 by HPLC method 4.
  • the target compound is obtained from 0.14 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.16 mmol of 3-fluoro-phenyl isocyanate. Yield: 74% of theory Th.
  • the target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 17 by HPLC method 4.
  • the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-arnino-2-fluorophene) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidone and 0.22 mmol of 2,4-dimethylphenyl isocyanate.
  • the target structure is obtained as the enantiomer B by chromatographic separation of the enantiomers of Example 19 by HPLC method 4.
  • the target compound is obtained from 0.18 mmol of 5- (5-amino-2-fluoro-phenyl) -4,4-dimethyl-2-pyrrolidinone and 0.22 mmol of 3-trifluoromethylphenyl isocyanate.
  • the target structure is determined by chromatographic enantiomer separation from example
  • test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethysulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethysulfoxide
  • Ganciclovir ® , Foscarnet ® and Cidofovir ® serve as reference compounds.
  • 1: 2 dilutions with 50 ⁇ l medium each are carried out up to the 11 series the 96-well plate.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l medium.
  • CC 50 substance concentration in ⁇ M at which no visible cytotoxic effects on the cells can be seen in comparison to the untreated cell control;
  • EC 5 0 (HCMV) substance concentration in ⁇ M which inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
  • SI selectiveivity index
  • HCMV Human cytomegalovirus
  • NHDF cells human foreskin fibroblasts
  • MOI multiplicity of infection
  • FKS fetal calf serum
  • mice For transplantation, the immunodeficient mice are anesthetized with avertine or with a ketamine / xylazine azepromazine mixture, the back skin is removed with the help of a razor, the epidermis is opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges are transplanted under the back skin. The surgical wound is closed with tissue adhesive.
  • the mice can be treated for the first time 6 hours after the transplant (once on the day of the operation). On the following days, the patient is treated orally with substance three times a day (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.), twice a day (8 a.m.
  • the daily dose is, for example, 3 or 10 or 30 or 60 or 100 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight.
  • the substances are formulated in the form a 0.5% tylose suspension with 2% DMSO or a 0.5% tylose suspension. 9 days after the transplant and 16 hours after the last substance application, the animals are killed painlessly and the sponge is removed. The virus-infected cells are released from the sponge by KoUagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and in the presence of MEM, 10% fetal calf serum,
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is ve ⁇ resst with a conventional tablet press (format of the tablet see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

LACTA E ALS ANTIVIRALE MITTEL
Die Erfindung betrifft Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmässig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Lactame antiviral wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cδ-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Ci-Cβ- Alkylamino,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy,
Ci-Cö-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und -Cö-Alkylamino,
R2 für C3-C]0-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Cycloalkyl und Aryl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Ci-Cö-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cδ-Alkoxycarbonyl; Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Cι-C6-Alkylamino- carbonyl und Cι-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Akyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Al- koxy, Cß-Cio-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Cι-C6- Alkylamino, oder
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substi- tuiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Ce- o-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C Cö-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkoxy, Carboxy,
Benzyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-AIl yl-armno- carbonyl, C6-Cιo-Arylaminocarbonyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylcarbonylamino, C6-Cιo-Aryl-carbonyl- amino, Amino, CrCö-Alkylamino oder Cι-C6-Alkyl steht.
R6 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Ce-Al- koxy, Ce-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R7 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycar- bonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkoxy, C6-CiQ-Aryl, 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Cβ-Alkoxy- carbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl,, C6-Cιo-Axylaminocarbonyl, Cι-C6-AU yl-carbonylamino, C6-Cι0-Axyl-carbonylamino, Cι-C6- Alkylcarbonyloxy, Cό-Cio-Arylcarbonyloxy, Cι-C6-Alkylamino- carbonyloxy und C6-Cιo-Arylaminocarbonyloxy,
und
R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tau- tomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze übücher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie bei- spielhaft und vorzugsweise Emylamin, Diethylamin, Trie yla in, Ethyldiisopropyl- amin, Monoemanolamin, Diemanolamin, Trie anolamin, Dicyclohexylamin, Di- memylaminoethanol, Prokain, Diben∑ylamin, N-Memylmorpholin, Dehydroabietyl- amin, Arginin, Lysin, Emylenmamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonyloxy, All ylaminocarbonyloxy und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopro- poxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylamino, Ethylarnino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylarnino, N,N-Dimemylamino, N,N-Diemylamino, N-Emyl-N-memylamino, N- Memyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino; N-tert.-Butyl-N-methyl- amino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (un- abhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Emylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Penrylaminocarbonyl, n-Hexylaminocar- bonyl, N,N-Dimemylaminocarbonyl, N,N-Diemylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Memyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylamino- carbonyl, N-tert.-Butyl-N-memylamitιdcarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-memylaminocarbonyl.
Alkylarninocarbonyloxy steht für einen AJkylaminocarbonyloxyrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vor- zugsweise für Memylaminocarbonyloxy, Emylaminocarbonyloxy, n-Propyl-amino- carbonyloxy, Isopropylaminocarbonyloxy, tert.-Butylaminocarbonyloxy, n-Pentyl- aminocarbonyloxy, n-Hexylaminocarbonyloxy, N,N-Dimemylaminocarbonyloxy, N,N- Diethylaminocarbonyloxy, N-Emyl-N-memylaminocarbonyloxy, N-Methyl-N-n- propylarninocarbonyloxy, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyloxy, N-tert.-Butyl-N- methylaminocarbonyloxy, N-Emyl-N-n-pentylaminocarbonyloxy und N-n-Hexyl-N- memylarninocarbonyloxy.
Aiylarninocarbonyl steht für einen Arylaminocarbonylrest mit einem Arylsubstituenten und gegebenenfalls einem weiteren Substituenten, wie z. B. Aryl oder Alkyl, beispiel- haft und vorzugsweise für Phenylaminocarbonyl, Phenylmemylaminocarbonyl, Bi- phenylaminocarbonyl, Νaphthylaminocarbonyl und Νaphthylmethylaminocarbonyl.
Heteroarylaminocarbonyl steht für einen Heteroarylaminocarbonylrest mit einem
Heteroarylsubstituenten und gegebenenfalls einem weiteren Substituenten, wie z. B. Aryl oder Alkyl, beispielhaft und vorzugsweise für Thienylaminocarbonyl, Furyl- aminocarbonyl, Furylmethylaminocarbonyl, Pyrrolylarriinocarbonyl, TMazolyl-amino- carbonyl, Oxazolylaminocarbonyl, Imidazolylaminocarbonyl, Pyridylamino-carbonyl, Pyridylmethylaminocarbonyl, Pyrimidyl-aniinocarbonyl, Pyridazinylammo-carbonyl, Indolylaminocarbonyl, dazolylaminocarbonyl, Benzofuranylamino-carbonyl, Benzo- thiophenylaminocarbonyl, Chinolinylaminocarbonyl und Isochinolinylaminocarbonyl.
Arylaminocarbonyloxy steht für einen Arylarmnocarbonyloxyrest mit einem Arylsubstituenten und gegebenenfalls einem weiteren Substituenten, wie z. B. Aryl oder Alkyl, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylaminocarbonyloxy, Phenylmethyl- aminocarbonyloxy, Biphenylaminocarbonyloxy, Naphthylaminocarbonyloxy und Naphthylmethylaminocarbonyloxy.
Alkylcarbonylamino steht für einen Alkylcarbonylaminorest mit einem Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylcarbonylamino, Emylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentyl- carbonylarnino und n-Hexylcarbonylamino.
Arylcarbonylamino steht für einen Arylcarbonylaminorest mit einem Arylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonylamino, Naphmylcarbonylamino und Phenantaenylcarbonylamino.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise, für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht für einen Alkylcarbonyloxyrest mit einem Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propyl- carbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, tert.-Butylcarbonyloxy, n-Pentylcarbonyloxy und n-Hexylcarbonyloxy.
Arylcarbonyloxy steht für einen Arylcarbonyloxyrest mit einem Arylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonyloxy und Naphthylcarbonyloxy. Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 10, bevorzugt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl und Norbornyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocychschen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der
Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.
Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss
(enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 % ee).
Die Tatsache, dass R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sein sollen, bedeutet in anderen Worten, dass mindestens einer der Reste R1, R3, R4 und R6 un- gleich Wasserstoff ist.
Bevorzugt sind solche Verbindungen, in welchen
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für S auerstoff steht, R1 für Ci-Cό-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, Amino und Ci-Cß- Alkylamino,
R * für C3-Cιo-Cycloalkyl oder Cö-Cio-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und Cι-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Ce-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Cι-C6- Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, CI-CÖ- Alkoxy, Ce-Cio-Aryl, Amino und CrCö-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Ci-Cβ-Alkylcarbonylamino oder Ci-Cö-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Al- koxy, Cβ-Cio-Aryl, Arnino und Cι-C6-Alkylamino,
und R7 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Cι-C6-Alkylaminocarbonyloxy.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für Ci-Ce-Alkyl steht,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Ci-Cö-Alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wässerstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, •
und
R7 für Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyloxy.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen - der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aro- maten gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cö-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Cι-C6-Alkylamino,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cδ-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C]-C6-Alkyl- arnino,
R2 für C3-Cι0-Cycloalkyl oder Cö-Cio-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Cι-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, A ino, Cι-C6- Alkylamino, Cι-C6-Alkylaιτιinocarbonyl und Cι-C6-
Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino, oder
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-Cό-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C6-Cι0-Aryl, Amino und Cι-C6-Alkyl- amino,
R4 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Arnino und Ci-Cg- Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-Cö-Alkoxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Amino, Ci-Cö-Alkylamino oder Ci-Cö-Alkyl steht.
R6 für Wasserstoff oder Ci-Cό-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cό-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R7 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycar- bonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Ci- Cό-Alkylcarbonylamino und Cδ-Cio-Arylcarbonylamino, und
R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cδ-Alkylamino,
R2 für C3-Cιo-Cycloalkyl oder Cö-Cio-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und Ci-Cβ- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder CI-CÖ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, CI-CÖ- Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R4 für Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, Cδ-Cio-Aryl, Ainino und Ci-Cö-Alkylamino, R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cö-Alkylamino oder Cι-C6-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, -CÖ-AI- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
und
R7 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für Ci-Cö-Alkyl steht,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Ci-Cö-Alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Ci-Cö-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, und
R7 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen D für Sauerstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R1 für Methyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und
Methyl. Besonders bevorzugt steht R2 dabei für Phenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, wobei im Falle von 2 Substituenten diese vorzugsweise die ortho- undp r -Position oder die meta- und ^αra-Position besetzen.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R4 für Wasserstoff oder Methyl, insbesondere für Methyl, steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R5 für Wasserstoff oder Fluor, insbesondere für Fluor, steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R5, insbesondere Fluor, über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist. Besonders bevorzugt sind dabei solche Verbindungen, in welchen gleichzeitig der Rest -NHC(O)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R6 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R7 für Wasserstoff oder Methyl, insbesondere für Wasserstoff, steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R1 und R4 für Methyl stehen.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver- bindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
in welcher
-NH2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbmdungen der Formel
DCN— R2 (TU), in welcher
R2 und D die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogerikohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylengly- koldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Di- methylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Ethylacetat.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kali- umcarbonat, oder andere Basen wie Triethylamin oder Diisopropylemylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
Die Verbindungen der Formel (DT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (IT) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
-ΝO2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert werden, z.B. mit Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre oder mit Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure, bevorzugt ist Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Pro- panol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol, iso-Propanol, Ethylacetat oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylfor- mamid, Dioxan oder Methanol. Die Verbindungen der Formel (TV) kömien hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
-NO2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R8 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl steht,
mit Verbindungen der Formel
R"NH2 (VI), in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder mit den Formiaten der Verbindungen der Formel (VT)
umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Ameisensäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50 °C bis 200 °C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Di- methylacetamid, Acetonitril oder Pyridin. Bevorzugt ist die Durchführung in Ameisensäure:
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
-NO2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel R-OH (VJJI), in welcher
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Verbindungen der Formel (VTET), gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Di- methylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin. Bevorzugt sind Lösungsmittel der Formel (VTET), beispielsweise Ethanol oder Methanol.
Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel (VW) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbmdungen der Formel (VE) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R » 1 , R τ>3 , τ R,4 , τ Rj5 und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R » 1 , τ R>3 , n R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in
Gegenwart einer Lewis-Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylengly- koldirnethylether, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan.
Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumtrichlorid oder Titantetrachlorid, bevorzugt ist Aluminiumtrichlorid.
Die Verbindungen der Formel (X) und (XI) sind bekannt oder lassen sich nach be- kannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbmdungen der Formel (IX) hergestellt werden, indem Verbmdungen der Formel
in welcher
R > 1 , R τ>4 und J τ R>5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
R3, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, und
L1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, l,2rDhnethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether.oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol.
Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid, DBU oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexa- methyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XU) und (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (für (XE) vgl. M.R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79). In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (Va), welches Verbindungen der Formel (V) sind, in denen
R6 für Wasserstoff steht,
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
nach dem für die Herstellung der Verbmdungen der Formel (VE) beschriebenen Verfahren umsetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (XTV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher R , R , R , und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-
Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
Rs die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel in welcher
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan und/oder Ethylbenzol.
Basen sind beispielsweise Natrium- oder Kaliu methanolat, oder Natrium- oder Ka- liumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenylhthium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU,
Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid.
Die Verbindungen der Formel (XVTT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylforrnamid, Di- methylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (XVEI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten
Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Syntheseverfabren können die Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
-NO2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
R7-Xx (XIX),
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kali- umcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylemylarnin, bevorzugt ist Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel (XIX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IVa) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (XX) kömien hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3, R4, R5, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Ammoniumformiat umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in der Schmelze oder in inerten Lösungsmitteln oder in Ameisensäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis 200°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Di- methylacetamid, Acetonitril oder Pyridin. Bevorzugt ist die Durchführung in Ameisensäure.
Die Verbindungen der Formel (XXI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Syntheseschema 1: Grundkörpersynthese
Syntheseschema 2: Grundkörpersynthese
Syntheseschema 3: Synthese der Lactame I
Syntheseschema 4: Synthese der Lactame II
Syntheseschema 5: Synthese der Lactame III
Syntheseschema 6: Alkylierte Lactame
R = Me, -CH2C02Et
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae (Herpesviren), vor allem gegenüber Cytomegaloviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen hifektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden.
Die Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Krankheiten, insbesondere Virusinfektionen, geeignet sind, verwendet werden.
Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden: 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei ATDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochen- mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis,
-Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei. Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalovirus, insbesondere dem humanen Cytomegalovirus, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir, zur Behandlung und/oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere von
HCMV-Infektionen, eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehre- ren pharmakologisch unbedenklichen Träger- oder sonstigen Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch, intravitreal oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations- formen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Au- genpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe (Exzipienten). Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinyl- pyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie
Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 25 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Beispiele
Abkürzungen :
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF N,N-Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid
MS Massenspektroskopie
NMR Keπiresonanzspektroskopie proz. prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC:
HPLC-Parameter:
Methode 1 (HPLC):
Säule: Kromasil C18 60*2 mm; Temperatur: 30°C; Fluß: 0.75 mimin 1; Eluent A: 0.005 M HClO4, Eluent B: Acetonitril; Gradient: -» 0.5 min 98 %A, -» 4.5 min 10 %A, → 6.5 min 10 %A.
Methode 2 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung):
Säule: Packungsmaterial KBD 6371 (250*20 mm); Temperatur: 23°C; Eluent: Essigsäureethylester; Fluß: 25 mimin"1; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester.
Methode 3 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Packungsmaterial KBD 6371 (250*20 mm); Temperatur: 23°C; Eluent:
Essigsäureethylester; Fluß: 25 mlmin"1; Verbindung gelöst in Essigsäureethyl- ester/Tetrahydrofuran (l:l (v/v)).
Methode 4 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Packungsmaterial KBD 6136 (250*20 mm); Temperatur: 23°C; Eluent: .
Essigsäureethylester; Fluß: 25 mlmin"1; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester.
Methode 5 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung):
Säule: Packungsmaterial KBD 4922 (250*20 mm); Temperatur: 23°C; Eluent: i- Hexan/Essigsäureethylester (65:35 v/v); Fluß: 25 mlmin"1; Verbindung gelöst in
Essigsäureethylester.
Methode 6 (HPLC):
Säule: Kromasil C18 60*2 mm; Temperatur: 30°C; Fluß: 0.75 mlmin"1, Eluent A: 0.005 M HClO4, Eluent B: Acetomtril; Gradient: → 0.5 min 98 %A, → 4.5 min
10 %A, → 15 min 10 %A. Methode 7 (präparative RP-HPLC):
Säule: CromSil C18, 250 x 30 mm; Fluß: 50 ml/min; Laufzeit: 38 min; Detektion bei 210 nm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetomtril, Gradient: 10 %B (3 min) -> 90 %B (31 min) -> 90 %B (34 min) -> 10 % B (34.01 min).
Methode 8 (präparative HPLC, Enantiomerentrennung):
Säule: Packungsmaterial KBD 5326 (250*30 mm); Temperatur: 23°C; Stufen- gradientenelution: Essigsäureethylester (100%) - Methanol (100%) -Essigsäureethyl- ester (100 %); Fluß: 25 ml/min; Verbindung gelöst in Tetrahydro- furan/Essigsäureethylester (1 : 1).
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
1 -(2-Fluorphenyl)-2-methyl- 1 -propanon
In 50 ml Diethylether werden 5.10 g 2-Fluorbenzonitril vorgelegt und bei 0°C mit 25.27 ml 2-Propylmagnesiumchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden bei 0°C 60 ml 10 proz. Salzsäure zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) die Zielverbindung in einer Ausbeute von 4.8 g (68 %) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min
MS (DCT/ H3): m/z = 184 (M+NSj)*
Beispiel 2A
4-(2-Fluo henyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure
In Tetrahydrofuran werden 1.75 g l-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-l -propanon gelöst und mit 13.00 ml Lithiumhexamethyldisilazid versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 3.77 g lodessigsäureethylester zugetropft. Nach vier Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml 20 proz. Natronlauge zugegeben und über Nacht gerührt. Es wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester und Waschen mit gesättigter Natiumchlorid-Lösung wird die organische Phase abgetrennt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Diisopropyl- ether das Produkt in einer Ausbeute von 30 % (0.6 g) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.1 min MS (DCI/MH3): m/z = 242 (M+NIL "1"
Beispiel 3A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure
In 25 ml Schwefelsäure werden 10.0 g 4-(2-Fluoφhenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure vorgelegt und bei -5°C ein Gemisch aus 13 ml konz. Schwefelsäure und 3.4 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Nach 60 min wird mit 400 ml Eiswasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei werden 12 g (quantitativ) Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min MS (DCI/NH3): m/z = 287 (M+NEU Beispiel 4A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
In 140 ml Methanol werden 12 g 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo- butansäure gelöst und mit 10 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 7 Stunden unter Rückfluß wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen werden 12.5 g (99 %) der Zielverbindung erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.55 min MS (DCI/NH3): m/z = 301 (M+NELt)*
Beispiel 5A
5-(2-Fluor-5-rLitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon
Bei 200°C werden 283.25 mg (1.00 mmol) 4-(2-Fluor-5-mttophenyl)-3,3-dimethyl- 4-oxobutansäuremethylester mit 1.766 g (28 mmol) Ammomumformiat zwei Stunden lang gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die organische Phase abgetrennt. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel äbdestilliert und der Rückstand chromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan, Dichlormethan/Essigsäureethyl- ester 3:1, 1:1). Das Produkt wird aus Diethylether iirnkristallisiert und beim Absaugen mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Ausbeute beträgt 29 mg (12 %).
Alternative Reaktionsvorschrift zur Herstellung von Beispiel 5A: 4.24 g (20.5 mmol) 5-(2-Fluo henyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die erhaltene Lösung auf-10°C abgekühlt.
Separat werden zu 1.7 ml konzentrierter Salpetersäure bei -10°C tropfenweise 2.6 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Diese Nitriersäure wird daraufhin tropfenweise der Reaktionsmischung zudosiert. Man lässt so lange bei -5°C rühren bis eine Reaktionskontrolle mittels analytischer HPLC vollständigen Umsatz anzeigt.
Dann wird vorsichtig in Eiswasser gegossen und 3x mit Dichlormethan extrahiert.
Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan Essigsäureethylester 7:3 kristallisiert. Es werden
3.26 g (63 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3.83 min
MS (DCI): m/z = 253 (M+H)+
Beispiel 6A
5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon
In 20 ml Ethanol werden 675 mg (2.68 mmol) 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dime- thyl-2-pyrrolidinon vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3.49 g (29.44 mmol) Zinn versetzt. Es werden 14 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und eine Stunde reflu- xiert. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Versetzten mit Essigsäureethylester und Wasser wird mit Naniumhydrogencarbonat basisch gestellt und über Celite filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäss- rige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird aus Diethylether umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 529 mg (89 %).
HPLC (Methode 1): Rt= 3.19 min MS (ESI): m/z = 223 (M+H)+
Alternative Reaktionsvorschrift zur Herstellung von Beispiel 6A: 290 mg (1.15 mmol) 5-(2-Fluor-5-mttophenyl)-4,4-dimemyl-2-pynolidinon werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 122 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und nach Einengen des Lösungsmittel kristallisiert. Dabei werden 240 mg (94 % d. Th.) Produkt erhalten.
Beispiel 7A
4-(2-Fluoφhenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester
5.28 g (31.76 mmol) l-(2-Fluoφhenyl)-2-methyl-l -propanon werden bei RT in 100 ml trockenem THF gelöst und anschließend zügig mit 43 ml einer 1 molaren Hexamethyldisilazidlösung in THF versetzt. Es wird noch 2 Stunden bei RT gerührt bevor 12.6 g (59 mmol) lodessigsäureethylester zugegeben werden. Bei der Zugabe tritt eine leichte Erwärmung der Reaktionsmischung auf. Man lässt nun noch 2-4 Stunden bei RT rühren. Daraufhin wird vorsichtig mit 1 N Salzsäure gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchrornatographisch gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 20:1). Es werden 4.97 g (60 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.74 min MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+
Beispiel 8A
5 -(2-Fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon
2.49 g (9.85 mmol) 4-(2-Fluoφhenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester werden mit 17.4 g (276 mmol) Arnmoniumformiat versetzt und bei einer Badtemperatur von 200°C so lange gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Nach Abkühlung wird Wasser zugegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dabei erhält man 1.74 g (85 % d. Th.) Produkt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.91 min MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+ Beispiel 9A
(5S)-5-(2-Fluor-5-mttophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon
Durch die Enantiomerentrennung an einer chiralen HPLC-Phase (Methode 8) erhält man aus 4.8 g racemischem 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pynolidinon (Beispiel 5A) 2.2 g (46 % d. Th.) enantiomerenreines Produkt.
Beispiel 10A
(5iS)-5-(5-A rmno-2-fluoφhenyl)-4,4-άimethyl-2-pyrrolidinon
200 mg (0.79 mmol) (5S)-5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 9A) werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 84 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und nach Einengen des Lösungsmittel kristallisiert. Dabei werden 172 mg (97 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3.14 min MS (ESIpos): m/z = 223 (M+H)+ Allgemeine Arbeitsvorschrift A: Alkylierung der Lactame
1 Äquivalent 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 5A) wird in trockenem THF gelöst (0.16 molare Lösung) und bei 0°C zu einer Suspension von 1.1-1.5 Äquivalenten Natriumhydrid in THF (0.2 molar) getropft.
Man lässt noch 30 min bei RT rühren und gibt dann 1.2-2.5 Äquivalente des entsprechenden Alkylierungsmittels zu. Man lässt bei RT oder Rückfluss über Nacht rühren, versetzt dann vorsichtig mit Wasser und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Einengen "des Lösungsmittels liefert das Produkt in für den nächsten
Syntheseschritt ausreichender Reinheit.
Beispiel 11A
5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidmon
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A werden mit 200 mg (0.79 mmol) 5-(2- Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 5A), 35 mg (0.87 mmol) Natriumhydrid und 281 mg (1.98 mmol) Methyliodid 157 mg (74 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.97 min MS (DCI): m/z = 267 (M+H)+ Beispiel 12A
(5S)-5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidmon
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A werden mit 200 mg (0.79 mmol) (5S)-5-
(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon . (Beispiel 9A), 35 mg
(0.87 mmol) Natriumhydrid und 281 mg (1.98 mmol) Methyliodid 210 mg (99 % d.
Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.94 min
MS (ESIpos): m/z = 267 (M+H)+
Beispiel 13A
[2-(2-Fluor-5-rüttophenyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl]essigsäιιreethylester
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A werden mit 200 mg (0.79 mmol) 5-(2- Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 5A), 48 mg (1.19 mmol) Natriumhydrid und 159 mg (0.95 mmol) Bromessigsäureethylester 265 mg (98 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.28 min MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+
Beispiel 14A
[(2S)-2-(2-Fluor-5-mtrophenyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl]essigsäure- ethylester θyθv CH3
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift A werden mit 195 mg (0.77 mmol) (55)-5- (2-Fluor-5-mttophenyl)-4,4-dimemyl-2-pynolidinon (Beispiel 9A), 24 mg (1.00 mmol) Natriumhydrid und 248 mg (1.16 mmol) lodessigsäureethylester 139 mg (51 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.41 min MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+
Beispiel 15A
5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinon
148 mg (0.56 mmol) 5-(2-Fluor-5-mtrophenyl)-l,4,4-tτimethyl-2-pyrrolidinon werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 59 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und nach Einengen des Lösungsmittel kristallisiert. Dabei werden 96 mg (78 % d. Th.) Produkt erhalten. Fp.: 178.5°C
HPLC (Methode 1): Rt= 3.27 min MS (ESIpos): m/z = 237 (M+H)+
Beispiel 16A
(55)-5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)- 1 ,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinon
206.3 mg (0.77 mmol) (5S)-5-(2-Fluor-5-mtrophenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinon
(Beispiel 12A) werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 82 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und nach Einengen des Lösungsmittel kristallisiert. Dabei werden 178 mg (96 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.30 min Beispiel 17A
[2-(5 -Amino-2-fluoφhenyl)-3 ,3-dimethyl-5-oxo- 1 -pyrrolidinyl] essigsäureethylester
260 mg (0.77 mmol) [2-(2-Fluor-5-mttophenyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl]- essigsäureethylester werden in 3.6 ml Ethanol suspendiert und mit 82 mg Palladium auf Kohle (5 %) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird, über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und eingeengt. Dabei werden 225 mg (89 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3.58 min MS (ESIpos): m/z = 309 (M+H)+
Beispiel 18A
[(21S)-2-(5-Amio-2-fluoφhenyl)-3,3-dirnethyl-5-oxo-l-pynolidinyl]essigsäure- ethylester
132 mg (0.39 mmol) [(2S)-2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-5-oxo-l- pyrrolidinyl]essigsäureethylester (Beispiel 14A) werden in 5 ml Ethanol gelöst und mit 41 mg Palladium auf Kohle (10%) in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und eingeengt. Dabei werden 119 mg (84 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 3.66 min MS (ESIpos): m/z = 309 (M+H)+
Beispiel 19A
1 -(2-Fluoφhenyl)- 1 -propanon
Unter einer Argonatmosphäre werden 5 g (41..3 mmol) 2-Fluorbenzonitril in 82 ml trockenem Diethylether vorgelegt und bei RT werden 41.3 ml einer 2 molaren Ethyl- magnesiumchlorid-Lösung (in THF) langsam zugetropft. Anschließend lässt man die Realdionsmischung bei RT über Nacht rühren, kühlt dann auf 0°C ab und hydrolysiert vorsichtig mit ca. 100 ml 10%iger Salzsäure. Man lässt noch 30 min nachrühren und extrahiert dann die wässrige Phase dreimal mit Diethylether. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3.32 g (53 % d. Th.) Produkt, welches nicht weiter aufgereinigt wird. HPLC (Methode 1): Rt = 4.41 min MS (DCI): m/z = 170 (M+NE )+
Beispiel 20A
4-(2-Fluoφhenyl)-3-methyl-4-oxobutansäureethylester
3.31 g (21.8 mmol) l-(2-Fluoφhenyl)-l -propanon werden bei RT in 70 ml THF vorgelegt und zügig mit 21.8 ml einer 1 molaren Lithiumhexamethyldisilazidlösung (in THF) versetzt. Man lässt 2 Stunden bei RT rühren und tropft dann 3.81 g (22.8 mmol) Bromessigsäureethylester zu. Es wird über Nacht bei RT gerührt und dann vorsichtig mit 1 N Salzsäure hydrolysiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 8:2). Dabei erhält man 1.94 g (24 % d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 1): Rt= 4.63 min
MS (DCI): m/z = 256 (M+NELι)+ Beispiel 21A
5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on und 5-(2-Fluoφhenyl)-4- ethyl- 1 ,3-dihydro-2H-pyrrol-2-on
1.93 g (8.61 mmol) 4-(2-Fluor-phenyl)-3-methyl-4-oxobutansäureethylester lässt man zusammen mit 15.2 g (241 mmol) Ammoniumformiat bei einer Badtemperatur von 200°C 4 Stunden lang rühren. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf RT wird Wasser zugegeben und anschließend dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1:1) Dabei werden 0.21 g (8 % d. Th.) 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on erhalten. ΗPLC (Methode 1): Rt = 3.78 min
MS (ESIpos): m/z = 192 (M+Η)+
Gleichzeitig fallen 0.24 g (13% d. Th.) 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,3-dihydro-2H- pyrrol-2-on an. ΗPLC (Methode 1): Rt= 3.63 min MS (ESIpos): m/z = 192 (M+Η)+ Beispiel 22A
5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon
450 mg (2.35 mmol) eines Gemisches aus 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,5-dihydro- 2H-pyrrol-2-on und 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-l,3-dihydro-2H-pyrrol-2-on werden in Ethanol gelöst und mit 125 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Es wird so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis eine Reaktionskontrolle mittels
DC vollständigen Umsatz anzeigt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, gut mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat anschließend eingeengt. Es werden 320 mg (67 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch) erhalten. ΗPLC (Methode 1): Rt= 3.74 min MS (DCI): m/z = 194 (M+Η)+, 211 (M+NEL,)"1"
Beispiel 23A
5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4-methyl-2-pyrrolidmon
320 mg (1.66 mmol) 5-(2-Fluoφhenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon werden in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung auf -10°C abgekühlt. Separat werden 0.22 ml konzentrierte Salpetersäure ebenfalls bei -10°C tropfenweise mit 1.65 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Diese Nitriersäure wird dann an- schließend bei -10°C tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben. Man lässt noch 90 min bei -5°C rühren, gießt dann vorsichtig auf Eiswasser und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 243 mg (60 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch). HPLC (Methode 1): Rt= 3.64 min
MS (ESIpos): m/z = 239 (M+H)+
Beispiel 24A
5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon
233 mg (0.96 mmol) 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon werden in 7 ml Ethanol suspendiert und unter einer Schutzgasatmosphäre mit 51 mg Palladium auf Kohle (10 %) versetzt. Unter einer Wasserstoffatmosphäre wird bei RT so lange gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Celite filtriert und mit Ethanol gut nachgewaschen und das Filtrat schließlich eingeengt. Dabei werden 199 mg (99 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 2.97 min
MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H)+ Ausfflhrungsbeispiele
Beispiel 1
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor-phe- nyl]harnstoff
In 10 ml Dichlormethan werden 250.00 mg (1.12 mmol) 5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)- 4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon gelöst und mit 226.21 mg (1.35 mmol) 4-Chlor-2- methylphenylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde unter Rückfluß wird der Niederschlag abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 404 mg (92 % d. Th.). HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 min MS (ESI): m z = 390 (M+H)+ JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (d, 2 H); 2.21 (s,
3H); 4.6 (s, IH), 7.1- 7.3 (m, 4 H); 7.45-7.55 (m, IH); 7.85-7.80 (m, 3H); 9.2 (br.s, IH).
Beispiel 2
N-(4-CMor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimemyl-5-oxo-2-pyιτolidinyl)-4-fluor-phe- nyljharnstoff (Enantiomer von Beispiel 1)
Die chromatographische Enantiomerentrennung von 300 mg Racemat von N-(4- Chlor-2-memylphenyl)-N'-[3-(3,3-ά methyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor-phenyl]- hamstoff (Beispiel 1) an Kieselgel erfolgt nach HPLC-Methode 2. Nach Urnkristallisation aus Essigsäureethylester beträgt die Ausbeute 108 mg (36 % d. Th.).
Beispiel 3
N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor- phenyl]harnstoff
In 10 ml Dichlormethan werden 254.00 mg (1.14 mmol) 5-(5-Amino-2-fluoφhenyl)- 4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon vorgelegt und mit 216.89 mg (1.37 mmol) 4-Isocyanato- 3-methylbenzonitril eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Absaugen wird mit Dichlormethan gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 388 mg (89 % d. Th.). HPLC (Methode 1): Rt= 4.3 min MS (ESI): m z = 381 (M+H)+ XH-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.7 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); 2.1 (s, 2 H); 2.3 (s,
3H); 4.6 (s, 1 H); 7.1-7.3 (m, 2 H); 7.5-7.7 (m, 3 H); 7.95-8.4 (m, 3 H); 9.45 (s, IH).
Beispiel 4
N-(4-Cyano-2-me ylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluor- phenyl]harnstoff (Enantiomer von Beispiel 3)
Die chromatographische Enantiomerentrennung von 300 mg Racemat von N-(4-Cy- ano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidmyl)-4-fluor-phenyl]- harnstoff (Beispiel 3) an Kieselgel erfolgt nach HPLC-Methode 3. Nach Umkristalli- sation aus Essigsäureethylester beträgt die Ausbeute 110 mg (37 % d. Th.).
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: Synthese der Harnstoffe
1 Äquivalent des Anilins wird in Essigsäureethylester gelöst (0.1-0.25 M Lösung) und mit 1.1 Äquivalenten des entsprechenden Isocyanates versetzt. Die Reaktions- mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reinigung wird durch Umkristallisation, säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester) oder durch präparative RP-HPLC (Methode 7) vorgenommen.
Beispiel 5
N-(4-CMor-2-methylphenyl)-N'-[4-fluor-3-(l,3,3-trimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)- phenyl]harnstoff
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 84.5 mg (0.36 mmol) 5-(5-Amino-
2-fluoφhenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pyrrolidinon (Beispiel 15A) und 66 mg (0.39 mmol)
4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 114 mg (79 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 215.0°C
HPLC (Methode 1): Rt = 4.59 min
MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
Beispiel 6
N-(4-Chlor-2-methylρhenyl)-N'-{4-fluor-3-[(2S)-l,3,3-tτimethyl-5-oxo-2-pyrroli- dinyl]-phenyl}harnstoff
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 155 mg (0.66 mmol) (5S)-5-(5-
Amino-2-fluoφhenyl)-l,4,4-trimethyl-2-pynoüdinon (Beispiel 16A) und 121 mg
(0.72 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 191 mg (72 % d.
Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.67 min
XH-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 2.23
(s, 3 H), 2.25 (d, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.54 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.16-7.26 (m, 3 H),
7.51 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H)
Beispiel 7
N-(2,4-Dimethylphenyl)-N'-{4-fluor-3-[(2S)-l,3,3-trimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl]- phenyljharnstoff
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 157 mg (0.66 mmol) (55)-5-(5- Ammo-2-fluoφhenyl)-l,4,4-1rimemyl-2-pynolidinon (Beispiel 16A) und 108 mg (0.73 mmol) 2,4-Dimethylphenylisöcyanat nach chromatographischer Reimgung (Methode 7) 133 mg (52 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.49 min MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+
TH-ΝMR (300MHz, DMSO-de): δ = 0.69 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 2.07 (d, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (d, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.53 (s, 1 H), 6.92-6.98 (m, 3 H), 7.18 (t, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H). Beispiel 8
{(2S)-2-[5-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-2-fluoφhenyl]-3,3- dimethyl-5-oxo-l -pyrrolidinyl} essigsäureethylester
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 119 mg (0.39 mmol) [(2S)-2-(5- Amio-2-fluoφhenyl)-3,3-dimemyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl]essigsäureethylester (Beispiel 18A) und 71 mg (0.42 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach chromato- graphischer Reinigung (Methode 7) 88 mg (48% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.87 min MS (ESIpos): m z = 476 (M+H)+
Beispiel 9
N-(4-CMor-2-me lphenyl)-N'-{4-fluor-3-[(2S)-l-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethyl-5- oxo-2-pyrrolidinyl]phenyl}harnstoff
Gemäß einer Vorschrift von K. A. Scheidt et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1998, 2477-2494 werden 38 mg Calciumchlorid in 1 ml Ethanol suspendiert und die Suspension auf -5°C abgekühlt. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 82 mg (0.17 mmol) {(2S)-2-[5-({[(4-Chlor-2-me ylphenyl)ammo]carbonyl}amino)-2- fluoφhenyl]-3,3-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinyl}essigsäureethylester (Beispiel 8) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man lässt noch 5 min rühren und gibt dann 26 mg Natriumborhydrid in einer Portion zu. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf RT erwärmen und bei dieser Temperatur über Nacht rühren. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung 1 M Zitronensäure und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlöixng und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels RP-HPLC, wobei 73 mg (96 % d. Th.) Produkt erhalten werden.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.38 min MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
Beispiel 10
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[4-fluor-3-(3-methyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)phenyl]- hamstoff
Gemäß der allgemeinen Vorschrift B werden mit 196 mg (0.94 mmol) 5-(5-Amino- 2-fluoφhenyl)-4-methyl-2-pyrrolidinon und 189 mg (1.13 mmol) 4-Chlor-2-methyl- phenylisocyanat nach chromatographischer Reimgung (Methode 7) 184 mg (52 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.36 min MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+
Beispiel 11
N-(3-Chloφhenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]- hamstoff
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.18 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon und 0.22 mmol 3-Chloφhenylisocyanat gewonnen.
Ausbeute: 74 % d. Th. HPLC (Methode 1): Rt= 4.4 min MS (ESI): m/z = 376 (M+H)+
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.6 (s, 1 H); 6.95 -7.5 (m, 6 H); 7.7 (s, 1 H); 8.0 (s, 1 H); 8.8 (s, 1 H); 8.9 (s, IH). Beispiel 12
N-(3-Chlθφhenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]- harnstoff
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 11 nach HPLC-Methode 5 als Enantiomer B erhalten.
Beispiel 13
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(4-fluor-2-me l- phenyl)harnstoff
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.18 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrroüdinon und 0.22 mmol 4-Fluor-2-methyl-phenyl- isocyanat gewonnen.
Ausbeute: 95 % d. Th.
HPLC (Methode 6): Rt = 4.2 min
MS (ESI): m/z = 374 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2H); 2,2 (s, 3
H); 4.6 (s, 1 H); 6.9-7.3 (m, 4 H); 7.4-7.6 (m, 1 H); 7.65-7.8 (m, 1 H); 7.85 (s, 1 H);
8.0 (s, IH); 9.1 (s, IH).
Beispiel 14
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidrnyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(4-fluor-2-methyl- phenyl)harnstoff
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 13 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten. Beispiel 15
N-(2,4-Difluoφhenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]- hamstoff
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.14 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon und 0.16 mmol 2,4-Difluoφhenylisocyanat gewonnen. Ausbeute: 59 % d. Th.
HPLC (Methode 1): Rt=4.2 min
MS (ESI): m/z = 378 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3H); 1.2 (s, 3H); 2.1 (s, 1 H); 4.6 (s,
IH); 6.95-7.55 (m, 5 H); 7.9-8.15 (m, 2H); 8.4 (s, IH); 9.15 (s, IH).
Beispiel 16
N-(2,4-Difluoφhenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]- harnstoff
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 15 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten.
Beispiel 17
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N,-(3-fluoφhenyl)harn- stoff
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.14 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon und 0.16 mmol 3-Fluoφhenylisocyanat gewonnen. Ausbeute: 74 % d. Th.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.2 min
MS (ESI): m/z = 360 (M+H)+ -NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.55 (s,
1 H); 6.7-6.9 (m, 1 H); 7.05-7.6 (m, 6 H); 8.0 (s, 1 H); 8.8 (s, 1 H); 8.9 (s, 1 H).
Beispiel 18
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(3-fluoφhenyl)ham- stoff
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 17 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten.
Beispiel 19
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pynolidmyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(2,4-dimethylphenyl)- hamstoff
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.18 mmol 5-(5-Arnino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidmon und 0.22 mmol 2,4-Dimethylphenyliso- cyanat gewonnen.
Ausbeute: 71 % d. Th.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.3 min
MS (ESI): m/z = 370 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 2.15 (s,
3 H); 2.2 (s, 3 H); 4.6 (s, 1 H), 6.9-7.3 (m, 4 H); 7.4-7.6 (m, 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.8
(s, 1 H); 8.0 (s, IH); 9.05 (s, IH).
Beispiel 20
N-f3-(3,3-Dime yl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-(2,4-dimethylphenyl)- harnstoff
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel 19 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten.
Beispiel 21
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pynolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-[3-(trifluormethyl)- phenyl]harnstoff
In Analogie zu Beispiel 1 wird die Zielverbindung aus 0.18 mmol 5-(5-Amino-2- fluoφhenyl)-4,4-dimethyl-2-pyrrolidinon und 0.22 mmol 3-Trifluormethylphenyliso- cyanat gewonnen.
Ausbeute: 91 % d. Th.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 min
MS (ESI): m z = 410 (M+H)+
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.65 (s, 3 H); 1.2 (s, 3 H); 2.1 (s, 2 H); 4.6 (s, 1
H); 7.1-7.7 (m, 6 H); 8.0 (s, 2 H); 9.0 (s, 2 H).
Beispiel 22
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxo-2-pyrrolidinyl)-4-fluoφhenyl]-N'-[3-(trifluormethyl)- phenyl]harnstoff
Die Zielstruktur wird durch chromatographische Enantiomerentrennung von Beispiel
21 nach HPLC-Methode 4 als Enantiomer B erhalten. B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalo-Virus) Zvtopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysul- foxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir®, Foscarnet® und Cidofovir® dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2- Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-
Zellen (M.O.I. = 0,001 - 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzen- trationen liegen bei 250 - 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5 % CO2 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100 % cytopatho- gener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von
Formalin und Giemsa's. Farbstoff. fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque Multiplier der Firma Techno ara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehan- delten Zellkontrolle keine sichtbaren cytotoxischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind; EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt; SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV)..
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben:
Tabelle A
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV- Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
HCMV Xenograft-Gelfoanr-Modell
Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Taconic M+B, Jackson, USA) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten. Virusanzucht:
Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm Davis oder AD 169, wird in vitro auf humanen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01-0,03 werden die virusinfizierten Zellen 5-10 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfϊzierten Zellen in Zehner- schritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. ■ "
Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung: lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best. -Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicro- bial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphat-gepuf- ferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis oder HCMV AD 169 M.O.I = 0.03) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Ca. 16 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 μl PBS / 0,1 % BSA / 1 mM DTT mit 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin oder mit einer Ketamin/Xylazin Azepromazin Mischung narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Rasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Ge- webekleber verschlossen. 6 Stunden nach der Transplantation können die Mäuse zum ersten Mal behandelt werden (am Tag der Operation wird einmal behandelt). Ah den folgenden Tagen wird über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8 Uhr und 18 Uhr) oder einmal täglich (14 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Tagesdosis beträgt beispiels- weise 3 oder 10 oder 30 oder 60 oder 100 mg/kg Köφergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Köφergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5 %-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO oder einer 0,5 %-igen Tylose- suspension. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch KoUagenaseverdau (330 U/ 1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum,
10 % DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestirnmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Ver- gleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Veφressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
10-200 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbmdungen der Formel
in welcher
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder CrCe-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Cι-C6- Alkylamino,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten imabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Ci-Cβ- Alkylamino, R2 für C3-Cιo-Cycloalkyl oder C6-Cιo-Aryl steht, wobei Cycloalkyl und Aryl substituiert sein können mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, CI-CÖ- Alkoxy, Hydroxycarbonyl,
Ci-Cδ-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl und Cι-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, CI-CÖ-AI- koxy, Cό-Cιo-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und CI-CÖ- Alkylamino,
oder
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-Cό-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy,
Ci-Cö-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder CI-CÖ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cό-Al- koxy, Cό-Cιo-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, CI-CÖ- Alkoxy, Carboxy, Benzyl, CI-CÖ- Alkoxycarbonyl,- Aminocarbonyl, CI-CÖ- Alkyl-amino- carbonyl, Cö-Cio-Arylaminocarbonyl, 5- bis 6-ghedriges Heteroaryl- aminocarbonyl, Ci-Cö-AUcylcarbonylamino, Cö-Cio-Arylcarbonyl- amino, Amino, Ci-Cö-Alkylamino oder Ci-Cό-Alkyl steht.
R6 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cό-Al- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R7 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycar- bonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkoxy, Cό-Cio-Aryl, 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Ci-Cό-Alkoxy- carbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Cö-Cio-Arylaminocarbonyl, - Cό-Alkylcarbonylamino, Cö-Cio-Aryl-carbonylamino, Ci-Cö- Alkylcarbonyloxy, Cö-Cio-Arylcarbonyloxy, Ci-Cό-Alkylaminocarbonyloxy und Cö-Cio-Arylaminocarbonyloxy,
R1, R3, R4 und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für CI-CÖ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R2 für C3-Cιo-Cycloalkyl oder Cö-Cio-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und CI-CÖ- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C0-AI- koxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder C1-C0- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C0- Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Ci-Cδ-AIkylcarbonylamino oder Ci-Cό-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder C1-C0- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C0-AI- koxy, Cδ-Cio-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
und
R7 für Wasserstoff oder Ci-Cδ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-Cδ-Alkylaminocarbonyloxy.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für Ci-Cö-Alkyl steht,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Ci-Cö-Alkyl,
RJ für Wasserstoff steht,
R für Wasserstoff oder Ci-Cό- Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
und
R7 für Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-Cό-Alkylaminocarbonyloxy.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass D für Sauerstoff steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Methyl steht.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff steht.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Wasserstoff oder Methyl steht.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für Wasserstoff oder Fluor steht.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für Wasserstoff steht.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass R7 für Wasserstoff oder Methyl steht.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
in welcher
-NH2 über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
DCN— FC (HI), in welcher
R und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. •
15. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzipienten.
16. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Heφes viridae ist.
18. Arzneimittel nach Anspruch 15 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
19. Verfahren zur Bekämpfung von Vi sinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
EP03725145A 2002-05-17 2003-05-05 Lactame als antivirale mittel Withdrawn EP1507757A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10222024A DE10222024A1 (de) 2002-05-17 2002-05-17 Lactame
DE10222024 2002-05-17
PCT/EP2003/004667 WO2003097595A1 (de) 2002-05-17 2003-05-05 Lactame als antivirale mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1507757A1 true EP1507757A1 (de) 2005-02-23

Family

ID=29285514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP03725145A Withdrawn EP1507757A1 (de) 2002-05-17 2003-05-05 Lactame als antivirale mittel

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1507757A1 (de)
JP (1) JP2005532324A (de)
AU (1) AU2003227713A1 (de)
CA (1) CA2483591A1 (de)
DE (1) DE10222024A1 (de)
WO (1) WO2003097595A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10300109A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Methode zur Inhibition der Replikation von Herpesviren

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2869092A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
ZA988469B (en) * 1997-09-17 1999-03-17 Biocryst Pharm Inc Pyrrolidin-2-one compounds and their use as neuraminidase inhibitors
EP1137632B1 (de) * 1998-12-09 2004-07-28 Wyeth Thioharnstoff-inhibitoren von herpes-virus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03097595A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003097595A1 (de) 2003-11-27
AU2003227713A1 (en) 2003-12-02
CA2483591A1 (en) 2003-11-27
DE10222024A1 (de) 2003-11-27
JP2005532324A (ja) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1622880B3 (de) Substituierte dihydrochinazoline mit antiviralen eigenschaften
EP1853582B1 (de) Heterocyclylamid-substituierte imidazole
WO2004052852A1 (de) 3-pyrrolyl-harnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
DE102012101673A1 (de) Salze eines Dihydrochinazolinderivats
EP0769007A1 (de) 2-ureido--benzamid-derivate
EP1625129B1 (de) Heterocyclyl-substituierte dihydrochinazoline und ihre verwendung als antivirale mittel
EP1751155B1 (de) Substituierte azachinazoline mit antiviraler wirkung
EP1603888B1 (de) 2-(3-phenyl-2-piperazinyl-3,4-dihydrochinazolin-4-yl) essigsäuren als antivirale mittel, speziell gegen cytomegalieviren
EP0332064A2 (de) Neue Benzocycloheptenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
EP1685123B1 (de) Substituierte dihydrochinazoline ii
EP1507757A1 (de) Lactame als antivirale mittel
EP1732901B1 (de) 4-aminocarbonylamino-substitutierte imidazolverbindungen mit antiviraler wirkung
WO2004041790A1 (de) Substituierte chinazoline als antivirale mittel, insbesonder gegen cytomegaloviren
EP1499603A1 (de) Antivirale lacton-harnstoffe
WO2003064394A1 (de) 5-ring heterozyklen zur verwendung als antiviral mittel
WO2004052363A1 (de) Oxazolidinone als antivirale mittel, insbesondere gegen cytomegaloviren
EP0086450A2 (de) Substituierte Phenylpyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen, sowie deren Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20041217

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK

RBV Designated contracting states (corrected)

Designated state(s): DE ES FR GB IT

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20060727