DE10257786A1

DE10257786A1 - Oxazolidinone

Info

Publication number: DE10257786A1
Application number: DE10257786A
Authority: DE
Inventors: Tobias Dr. Wunberg; Judith Dr. Baumeister; Ulrich Dr. Betz; Axel Dr. Jensen; Susanne Dr. Nikolic; Holger Dr. Zimmermann; Franz Dr. Zumpe; Rolf Dr. Grosser; Wolfgang Dr. Bender; Kerstin Dr. Henninger; Guy Dr. Hewlett; Jörg Dr. Keldenich
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Betz Ulrich Dr 64354 Reinheim De
Priority date: 2002-12-11
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2004-07-01
Also published as: AU2003286182A1; WO2004052363A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Oxazolidinone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

Die Erfindung betrifft Oxazolidinone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Oxazolidinone antiviral wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
der Rest -NHC(O)NHR² über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist,
R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino und C₆-C₁₀-Arylcarbonylamino,
R² für C₃-C₁₀-Cycloalkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl und C₁-C₆-Alkyl,
R³ für C₁-C₆-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino und C₁-C₆-Alkylamino,
R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino und C₁-C₆-Alkylamino,
und
R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C₁-C₆-Alkoxy, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder C₁-C₆-Alkyl steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylamnoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dehydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, ten.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylamino carbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht für einen Alkylcarbonylaminorest mit einem Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
Arylcarbonylamino steht für einen Arylcarbonylaminorest mit einem Arylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonylamino, Naphthylcarbonylamino und Phenanthrenylcarbonylamino.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 10, bevorzugt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.
Ein Symbol* an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 % ee).
Bevorzugt sind solche Verbindungen, in welchen
der Rest -NHC(O)NHR² über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist;
R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino und C₆-C₁₀-Arylcarbonylamino,
R² für C₃-C₁₀-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl und C₁-C₆-Alkyl,
R³ für C₁-C₃-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino und C₁-C₆-Alkylamino,
R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino und C₁-C₆-Alkylamino,
und
R⁵ für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen
der Rest -NHC(O)NHR² über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Amino und C₁-C₃-Alkylamino,
R² für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl und C₁-C₃-Alkyl,
R³ für C₁-C₃-Alkyl steht,
R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht,
und
R⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen der Rest -NHC(O)NHR² über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Amino und C₁-C₃-Alkylamino. Beispielhaft für solche R¹ seien hier neben Wasserstoff noch Methyl, Ethyl, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂NHCH₃ und CH₂CH₂NH₂ genannt.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R² für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl und Methyl. Besonders bevorzugt steht R² dabei für Phenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, wobei im Falle von 2 Substituenten diese vorzugsweise die ortho- und para-Position oder die meta- und para-Position besetzen.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R³ für Methyl steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R⁴ für Wasserstoff oder Methyl, insbesondere für Methyl, steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R⁵ für Wasserstoff oder Fluor, insbesondere Fluor, steht.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, in welchen R⁵, insbesondere Fluor, über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist. Besonders bevorzugt sind dabei solche Verbindungen, in welchen gleichzeitig der Rest -NHC(O)NHR² über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
in welcher
-NH₂ über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R¹, R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel OCN-R² (III)in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylengly koldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Essigsäureethylester.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
-NO₂ über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und
R¹, R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert werden, z.B. mit Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre oder mit Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure, bevorzugt ist Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol, Methanol, iso-Propanol oder Essigsäureethylester oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid, Dioxan oder Methanol.
Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
-NO₂ über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, und
R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel R¹-X¹ (V), in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, und
X¹ für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IVa) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R¹, R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
mit Basen umgesetzt werden:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –10 °C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (vgl. S. D. Bull, S. G. Davies, S. Jones, H. H. Sanganee, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1999, 387; M. P. Sibi et al., Synthetic Communications 1995, 25(8), 1255-1264).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden. Syntheseschema 1: Grundkörpersynthese
Syntheseschema 2: Grundkörpersynthese
Syntheseschema 3: Synthese der Oxazolidinone
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae (Herpesviren), vor allem gegenüber Cytomegaloviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen Infektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Virusinfektionen, geeignet sind, verwendet werden.
Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:

1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.

Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalovirus, insbesondere dem humanen Cytomegalovirus, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir, zur Behandlung und/oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere von HCMV-Infektionen, eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehre ren pharmakologisch unbedenklichen Träger- oder sonstigen Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-Lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe (Exzipienten). Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpynolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff An der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen

DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF N,N-Dimethylformamid
d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt
ges. Gesättigt
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. Konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd-C Palladium auf Kohle
proz. Prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R_t Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran

Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC:
Methode 1 (HPLC):
Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C; Fluß = 0.75 ml/min; Eluent: A = 0.005 M HClO₄, B = Acetonitril, Gradient: → 0.5 min 98%A → 4.5 min 10%A → 6.5 min 10%A.
Methode 2 (HPLC, präparative Trennung):
Säule: CromSil C18, 250 × 30; Fluß 50 ml/min; Laufzeit: 38 min; Detektion bei 210nm; Eluent A = Wasser, Eluent B = Acetonitril, Gradient: 10%B (3 min) → 90%B (31min) → 90%B (34min) → 10%B (34.01 min).
Methode 3 (HPLC, Enantiomerentrennungen):
Selektor: Kieselgelphase KBD 5326 basierend auf dem optisch aktiven Monomer N-Methacrylolyl-L-leucin-(+)-(3S)-pinanylamid; Elutionsmittel: Essigsäureethylester, wobei für das später eluierende Enantiomer (Fraktion 2) Methanol verwendet wird (Stufengradientenfahrweise Essigsäureethylester, Methanol, Essigsäureethylester).
Methode 4 (LCMS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 × 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0min 5%B → 2.0min 40%B → 4.5min 90%B → 5.5min 90%B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0min 0.75ml/min → 4.5min 0.75ml/min → 5.5min 1.25ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen Beispiel 1A Amino-(2-fluorphenyl)-essigsäuremethylester-hydrochlorid
Analog zu einer Vorschrift von S. D. Bull, S. G. Davies, S. Jones, H. H. Sanganee, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 387 werden 2.24 g (10.9 mmol) Amino-(2-fluorphenyl)-essigsäure-hydrochlorid in 22 ml Methanol suspendiert und bei 0°C (Kühlung im Eisbad) werden 1.19 ml (16.34 mmol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei RT über Nacht gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol durch Fällung mit Diethylether kristallisiert. Dabei werden 2.39 g (83 % d. Th.) Rohprodukt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 2.82 min
MS (ESIpos): m/z = 184 (M+H)⁺ (Molmasse des freien Amins)
Beispiel 2A Amino-(4-bromphenyl)-essigsäuremethylester-hydrochlorid
Die Reaktion wird wie bei Beispiel 1A beschrieben durchgeführt. Mit 12.72 g (47.7 mmol) Amino-(4-bromphenyl)-essigsäure-hydrochlorid werden mit 5.22 ml (71.6 mmol) Thionylchlorid in 100 ml Methanol 14.25 g (97 % d. Th.) Rohprodukt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t= 3.40 min
MS (DCI): m/z = 244 (M+H)⁺ (Molmasse des freien Amins)
Beispiel 3A [(tert-Butoxycarbonyl)amino]-(2-fluorphenyl)-essigsäure
Gemäß einer Vorschrift von E. Ponnusamy et al., Synthesis 1986, 48 werden 5 g (29.56 mmol) DL-2-Fluorphenylglycin in 50 ml trockenem Methanol suspendiert. Nacheinander werden nun 10.3 ml (59.12 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 12.90 g (59.12 mmol) Di-tert-butyldicarbonat bei RT zugegeben. Man lässt über Nacht bei RT rühren und entfernt dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird 10 min mit eisgekühlter 1 N Salzsäure gerührt und anschließend dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels werden 10 g (quant.) Rohprodukt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.14 min
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+H)⁺ Beispiel 4A [(tert-Butoxycarbonyl)amino]-(2-fluorphenyl)-essigsäuremethylester
2.39 g (10.9 mmol) Amino-(2-fluorphenyl)-essigsäuremethylester-hydrochlorid werden in 25 ml Methanol gelöst und bei RT nacheinander mit 2.84 ml (16.3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.56 g (16.3 mmol) Di-tert-butyldicarbonat versetzt. Man lässt bei RT über Nacht rühren. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die Lösung zweimal mit 1N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Über Magnesiumsulfat wird getrocknet, dann filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 3.34 g (92 % d. Th.) Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Aufreinigung verwendet werden kann.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.53 min
MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)⁺ Beispiel 5A [(tert-Butoxycarbonyl)amino]-(4-bromphenyl)-essigsäuremethylester
Analog zu der für Beispiel 3A beschriebenen Reaktion werden mit 14.25 g (50.8 mmol) Amino-(4-bromphenyl)-essigsäuremethylester-hydrochlorid, 13.3 ml (76.2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 16.6 g (76.2 mmol) Di-tert-butyldicarbonat 17.2 g (93 % d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung weiterverwendet wird.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.74 min
MS (DCI): m/z = 361 (M+NH₄)⁺ Beispiel 6A tert-Butyl-1-(2-fluorphenyl)-2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethylcarbamat
Gemäß einer Vorschrift von M. P. Sibi et al., Synthetic Communications 1995, 25(8), 1255-1264 werden 10 g (36.4 mmol) [(tert-Butoxycarbonyl)amino]-(2-fluorphenyl)essigsäure (Rohprodukt), 3.55 g (36.4 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 11.15 g (43.6 mmol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und anschließend tropfenweise mit 21.5 ml (123.7 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Man erhitzt zum Sieden und lässt über Nacht bei Rückfluss rühren. Zur Reaktionsmischung werden daraufhin 100 ml Wasser gegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird der dabei erhaltene Rückstand mit einer Mischung aus Diethylether und Essigsäureethylester verrührt, wobei das Produkt kristallisiert. So erhält man 7.88 g (69 % d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.43 min
MS (ESIpos): m/z = 313 (M+H)⁺ Beispiel 7A tert-Butyl-1-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropylcarbamat
Gemäß einer Vorschrift von S. D. Bull, S. G. Davies, S. Jones, H. H. Sanganee, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1999, 387 werden unter einer Argonatmosphäre 35.7 g (110 mmol) [(tert-Butoxycarbonyl)amino]-(2-fluorphenyl)-essigsäuremethylester in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C abgekühlt und dann langsam mit 143.5 ml (430 mmol) einer 3 molaren Methylmagnesiumbromidlösung (in Diethylether) versetzt. Man lässt langsam auf RT erwärmen und rührt dann noch über Nacht bei dieser Temperatur. Nach erneuter Abkühlung auf 0°C wird vorsichtig gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels erhält man 30.4 g (73 % d. Th.) Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.43 min
MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)⁺ Beispiel 8A tert-Butyl-1-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropylcarbamat
Analog zu der in Beispiel 7A beschriebenen Reaktion werden mit 2 g (5.81 mmol) [(tert-Butoxycarbonyl)amino]-(4-bromphenyl)-essigsäuremethylester und 7.75 ml (23.2 mmol) Methylmagnesiumbromid als 3 molare Lösung (in Diethylether) in 35 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel 1.67 g (71 % d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.69 min
MS (DCI): m/z = 344 (M+H)⁺ Beispiel 9A tert-Butyl-1-(2-fluorphenyl)-2-oxopropylcarbamat
Unter einer Argonatmosphäre wird eine Lösung von 1.48 g (4.75 mmol) tert-Butyl-1-(2-fluorphenyl)-2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethylcarbamat (Rohprodukt) in 20 ml absolutem THF auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur langsam mit 3.17 ml (9.5 mmol) einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether versetzt. Man lässt bei RT über Nacht rühren, kühlt dann die erhaltene Suspension im Eisbad auf 0°C ab und hydrolysiert vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die wässrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels werden 1.18 g (87 % d. Th.) Rohprodukt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.54 min
MS (DCI): m/z = 268 (M+H)⁺ Beispiel 10A tert-Butyl-1-(2-fluorphenyl)-2-hydroxypropylcarbamat
2.29 g (7.69 mmol) tert-Butyl-1-(2-fluorphenyl)-2-oxopropylcarbamat (Rohprodukt) werden in einer Mischung aus 10 ml Methanol und 10 ml Diethylether gelöst und die erhaltene Lösung auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden portionsweise 290 mg (7.69 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 0°C gerührt, bevor mit 1 N Salzsäure hydrolysiert wird. Es wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden daraufhin mit gesättigter Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1.98 g (85 % d. Th.) Rohprodukt (Diastereomerengemisch).
HPLC (Methode 1): R_t = 4.24 min
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+H)⁺ Beispiel 11A 4-(2-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
Nach einer modifizierten Vorschrift von S. D. Bull, S. G. Davies, S. Jones, H. H. Sanganee, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1999, 387 werden 1.16 g (4.11 mmol) tert-Butyl-1-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropylcarbamat in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C portionsweise mit 0.2 g (4.93 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Parafinöl) versetzt. Man lässt so lange rühren bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Das Lösungsmittel wird verdampft und man nimmt den erhaltenen Rückstand in Essigsäureethylester auf. Es wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 797 mg (87 % d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.82 min
MS (ESIpos): m/z = 210 (M+H)⁺ Beispiel 12A 4-(4-Bromphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
Analog der für Beispiel 7A beschriebenen Vorgehensweise werden mit 8.73 g (25.4 mmol) tert-Butyl-1-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropylcarbamat und 1.22 g (30.4 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Paraffinöl) in 120 ml Tetrahydrofuran nach Kristallisation 2.5 g (36 % d. Th) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.17 min
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+H)⁺ Beispiel 13A 4-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-on
Eine Lösung von 1.98 g (7.35 mmol) tert-Butyl-1-(2-fluorphenyl)-2-hydroxypropylcarbamat (Rohprodukt) in 36 ml THF wird auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit 350 mg (8.81 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Paraffinöl) versetzt. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird auf 40°C erwärmt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Da die Reaktion noch nicht vollständig ist, werden nochmals 147 mg Natriumhydrid (60 %ig in Parafinöl) zugegeben und erneut für 12 Stunden auf 40°C erwärmt. Daraufhin wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels werden 1.42 g (87 % d. Th.) Rohprodukt (Diastereomerengemisch) erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.64 min
MS (DCI): m/z = 213 (M+NH₄)⁺ Beispiel 14A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
593 mg (2.83 mmol) 4-(2-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on werden in 7 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung auf –10°C abgekühlt. Separat werden 0.27 ml konzentrierte Salpetersäure tropfenweise mit 0.35 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die so erhaltene Nitriersäure wird bei –10°C tropfenweise der Reaktionslösung zugegeben. Man lässt noch 30 min bei –5°C rühren, gießt dann vorsichtig auf Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wird kristallisiert, wobei 542 mg (75 % d. Th.) Produkt erhalten werden.
Fp.: 201.3°C
HPLC (Methode 1): R_t = 3.73 min
MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H)⁺ Beispiel 15A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
Diese Verbindung wird durch präparative HPLC-Trennung des Enantiomerengemisches/Racemates von Beispiel 14A an chiraler Phase (Methode 3) als das später eluierende Enantiomer gewonnen.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.80 min Beispiel 16A 4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
2.12 g (7.83 mmol) 4-(4-Bromphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on werden in 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst auf die Lösung auf –10°C abgekühlt. Separat wird 1 ml konzentrierte Salpetersäure bei –10°C mit 2 ml Schwefelsäure versetzt. Diese Nitriersäure wird dann tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben. Anschließend lässt man 1.5 Stunden bei –5°C rühren, gießt dann vorsichtig auf Eis und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester/Cyclohexan 1:1 kristallisiert. Dabei werden 1.17 g (47 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.10 min
MS (DCI): m/z = 315 (M+H)⁺ Beispiel 17A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-on
1.42 g (7.26 mmol) 4-(2-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-on (Rohprodukt) werden in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die erhaltene Lösung auf –10°C abgekühlt. Gleichzeitig werden ebenfalls bei –10°C 0.9 ml konzentrierte Schwefelsäure zu 0.69 ml konzentrierter Salpetersäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird nun bei –10°C tropfenweise mit der Nitriersäure versetzt und noch 30 min bei –5°C gerührt. Es wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand mit Diethylether verrührt. Dabei erhält man 0.458 g (25% d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch).
HPLC (Methode 1): R_t = 3.61 min
MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H)⁺ Beispiel 18A 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,5,5-trimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
Unter einer Argonatmosphäre werden 350 mg (8.65 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Paraffinöl) in 5 ml THF suspendiert und die erhaltene Suspension auf 0°C abgekühlt. Gleichzeitig werden 2 g (7.87 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 15A) in 15 ml THF gelöst und bei 0°C zu der Natriumhydridsuspension zugegeben. Man lässt langsam auf RT erwärmen und rührt noch 30 min bei RT. Dann werden 2.79 g (19.7 mmol) Methyliodid zugetropft. Man lässt über Nacht bei RT rühren, versetzt dann die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels werden 1.95 g (92 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.98 min
MS (ESIpos): m/z = 269 (M+H)⁺ Beispiel 19 A [4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]essigsäure-ethylester
520 mg (13 mmol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) werden in 2 ml trockenem THF suspendiert. Unter einer Argonatmosphäre wird die Suspension auf 0°C abgekühlt und dann mit 3 g (11.8 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beipsiel 15A) gelöst in 20 ml trockenem THF tropfenweise versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung lässt man noch 30 min bei RT rühren und gibt dann 3.79 g (17.7 mmol) Iodessigsäureethylester zu. Nach 24 Stunden rühren wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigen organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1). Es werden 2.78 g (69 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.38 min
MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)⁺ Beispiel 20A 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
407 mg (1.6 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 14A) werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 171 mg Pd-C (5%ig) unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Man filtriert die Reaktionsmischung über Kieselgur, wäscht mit Ethanol nach, engt ein und reinigt den Rückstand mittels RP-HPLC. Es werden 247 mg (69 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.08 min
MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)⁺ Beispiel 21A 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
1 g (3.93 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 15A) werden in 20 ml Ethanol gelöst und mit 210 mg Pd-C (10 %ig) unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Man filtriert die Reaktionsmischung über Celite, wäscht mit Ethanol nach und verdampft das Lösungsmittel. Es werden 825 mg (87 % d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet wird.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.08 min
MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)⁺ Beispiel 22A 4-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
1.17 g (3.71 mmol) 4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 16A) werden in 15 ml Ethanol suspendiert und mit 198 mg Pd-C (10 %ig) unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis Reaktionskontrolle mittels analytischer HPLC vollständigen Umsatz anzeigt. Man filtriert die Reaktionsmischung über Celite ab, wäscht gut mit Ethanol nach und engt am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1.08 g (quant.) Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet wird.
HPLC (Methode 1): R_t =2.71 min
MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)⁺ Beispiel 23A 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-on
460 mg (1.91 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 17A) werden in 10 ml Ethanol suspendiert und unter einer Schutzgasatmosphäre mit 100 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Anschließend wird so lange bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert. Es wird mit Ethanol nachgewaschen und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Dabei erhält man 385 mg (96 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch).
HPLC (Methode 1): R_t = 2.70 min
MS (ESIpos): m/z = 211 (M+H)⁺ Beispiel 24A 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,5,5-trimethyl-1,3-oxazolidin-2-on
1.94 g (7.22 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,5,5-timethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 18A) werden in 50 ml Ethanol gelöst, mit 380 mg Pd-C (10%ig) versetzt und bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis eine DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert. Es wird gut mit Ethanol nachgewaschen und anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Dabei werden 1.72 g (quant.) Rohprodukt erhalten. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet.
HPLC (Methode 1): R_t = 3 .16 min
MS (ESIpos): m/z = 239 (M+H)⁺ Beispiel 25A [4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]essigsäure-ethylester
2.78 g (8.18 mmol) [4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]essigsäureethylester werden in 50 ml absolutem Ethanol gelöst, mit 440 mg Pd-C (10 %ig) versetzt und bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und gut mit Ethanol nachgewaschen und anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 2.53 g (quant.) Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet wird.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.60 min
MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)⁺ Beispiel 26A {4-[5-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-2-fluorphenyl]-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}essigsäureethylester
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 2.53 g (8.15 mmol) [4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-essig-säureethylester (Beispiel 25A) mit 1.5 g (8.97 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 3.48 g (89 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.89 min
MS (DCI): m/z = 478 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.97 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.62 (d, 1H), 4.08-4.27 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H) Beispiel 27A 2-{4-[5-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-2-fluorphenyl]-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}ethyl 4-methylbenzolsulfonat
Es werden 1.00 g (2.29 mmol) Alkohol aus Beispiel 18 sowie 929 mg (9.18 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung auf 0°C abgekühlt und dann mit 875 mg (4.59 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf RT erwärmen und 16h bei RT rühren. Anschließend wird mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit 1M Salzsäure sowie gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemischen chromatographisch gereinigt. Man erhält 1.25 g (90 % d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R_t = 5.11 min
MS (DCI): m/z = 590 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); 2.90-3.00 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H); 4.85 (s, 1H), 7.04-7.28 (m, 4H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
Ausführungsbeispiele
Allgemeine Arbeitsvorschrift [A]: Synthese der Harnstoffe
1 Äquivalent des Anilins wird in Essigsäureethylester gelöst (0.1-0.25 M Lösung) und mit 1.1 Äquivalenten des entsprechenden Isocyanates versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reinigung wird durch Umkristallisation, säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester) oder durch präparative RP-HPLC vorgenommen. Beispiel 1 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-4-fluorphenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 247 mg (1.1 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 20A) mit 203 mg (1.21 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 195 mg (45 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 235.4°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.43 min
MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 7.13-7.28 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) Beispiel 2 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-4-fluorphenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 5.19 g (23.15 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 20A) mit 427 g (25.46 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 8 g (88 % d. Th.) racemisches Produkt erhalten.
Von diesem Racemat werden 2 g der Enantiomerentrennung an chiraler HPLC-Phase unterworfen und dabei 416.3 mg (21 % d. Th.) des wirksamen Enantiomers erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.49 min
Enantiomerentrennung:
Selektor: Kieselgelphase ZWE 840 basierend auf dem optisch aktiven Monomer N-Methacrylolyl-L-leucin-dicyclopropylamid
Elutionsmittel: Essigsäureethylester, wobei für das später eluierende Enantiomer (Fraktion 2) Methanol verwendet wird (Stufengradientenfahrweise Essigsäureethylester, Methanol, Essigsäureethylester). Beispiel 3 N-[3-(5,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-4-fluorphenyl]-N'-(4-fluor-2-methylphenyl)-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 100 mg (0.45 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 20A) mit 74 mg (0.49 mmol) 4-Fluor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 96 mg (58 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 252.9°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.18 min
MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H) Beispiel 4 N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-N'-[3-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-4-fluorphenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A) werden ausgehend von 100 mg (0.45 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 20A) mit 84 mg (0.49 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat nach Kristallisation 145 mg (82 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 253.0°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.40 min
MS (ESIpos): m/z = 396 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) Beispiel 5 N-[3-(5,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-4-fluorphenyl]-N'-(3-fluorphenyl)-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 100 mg (0.45 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 20A) mit 67 mg (0.49 mmol) 3-Fluorphenylisocyanat nach Kristallisation 123 mg (76 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 220.1°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.22 min
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) Beispiel 6 N-[3-(5,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-4-fluorphenyl]-N'-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 430 mg (1.9 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 20A) mit 310 mg (2.09 mmol) 2,4-Dimethylphenylisocyanat nach Reinigung mittels RP-HPLC 162 mg (23 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 215.3°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.37 min
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) Beispiel 7 N-[3-(5,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-4-fluorphenyl]-N'-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 800 mg (3.57 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 21A) mit 580 mg (3.92 mmol) 2,4-Dimethylphenylisocyanat nach Kristallisation 969.2 mg (73% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.36 min
MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)⁺ Beispiel 8 N-(3-Chlorphenyl)-N'-[3-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)-4-fluorphenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 100 mg (0.45 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 20A) mit 75 mg (0.49 mmol) 3-Chlorphenylisocyanat nach Kristallisation 141 mg (84 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 244.6°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.36 min
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) Beispiel 9 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.73 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Rohprodukt) (Beispiel 22A) mit 134 mg (0.8 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Reinigung mittels RP-HPLC 51.7 mg (19 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 206.1 °C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.41 min
MS (ESIpos): m/z = 374 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.83 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.20 (s, 1H) Beispiel 10 N-[3-(5,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-N'-(4-fluor-2-methylphenyl)-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.73 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Rohprodukt) (Beispiel 22A) mit 121 mg (0.80 mmol) 4-Fluor-2-methylphenylisocyanat nach Reinigung mittels RP-HPLC 48.3 mg (19 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 205.9°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.16 min
MS (ESIpos): m/z = 358 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.83 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 6.86-7.10 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.09 (s, 1H) Beispiel 11 N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-N'-[3-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.73 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Rohprodukt) (Beispiel 22A) mit 137 mg (0.80 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat nach Reinigung mittels RP-HPLC 93.9 mg (34 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 223.2°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.39 min
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)⁺
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.83 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) Beispiel 12 N-[3-(5,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-N'-(3-fluorphenyl)-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.73 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Rohprodukt) (Beispiel 22A) mit 110 mg (0.80 mmol) 3-Fluorphenylisocyanat nach Reinigung mittels RP-HPLC 88 mg (35 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 198.1°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.19 min
MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.83 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) Beispiel 13 N-[3-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-N'-(2,4-dimethylphenyl)-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.73 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Rohprodukt) (Beispiel 22A) mit 117 mg (0.80 mmol) 2,4-Dimethylphenylisocyanat nach Reinigung mittels RP-HPLC 8.5 mg (3 % d. Th.) Produkt erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.83 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 6.85-6.99 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H); 8.03 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) Beispiel 14 N-(3-Chlorphenyl)-N'-[3-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.73 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Rohprodukt) (Beispiel 22A) mit 123 mg (0.80 mmol) 3-Chlorphenylisocyanat nach Reinigung mittels RP-HPLC 98.2 mg (38 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 219.6°C
HPLC (Methode 1): R_t =4.36 min
MS (ESIpos): m/z = 360 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.83 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 6.90 (d,.1H), 7.02 (dt, 1H), 7.26-7.43 (m, 5H), 7.72 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) Beispiel 15 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N-[4-fluor-3-(5-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 380 mg (1.83 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 23A) mit 340 mg (2 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 543 mg (76 % d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch) erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.32 min
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)⁺ Beispiel 16 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[4-fluor-3-(3,5,5-trimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 850 mg (3.59 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,5,5-trimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 24A) mit 660 mg (3.94 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation aus Essigsäureethylester/Diethylether 1.04 g (72 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 113.5°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.63 min
MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.93 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.84 (s_br, 1H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.49 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.19 (s, 1H) Beispiel 17 N-(2,4-Dimethylphenyl)-N'-[4-fluor-3-(3,5,5-trimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)phenyl]-harnstoff
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 813 mg (3.41 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,5,5-trimethyl-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 24A) mit 553 mg (3.75 mmol) 2,4-Dimethylphenylisocyanat nach Kristallisation 930 mg (71 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 166.1°C
HPLC (Methode 1): R_t = 4.49 min
MS (DCI): m/z = 386 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.93 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.85 (s_br, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.10 (s, 1H) Beispiel 18 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N-{4-fluor-3-[3-(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]phenyl}harnstoff
Nach einer Vorschrift von K. A. Scheidt et al., Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 2477-2494 werden 1.54 g (13.9 mmol) Calciumchlorid in 10 ml Ethanol suspendiert und die Suspension auf –5°C abgekühlt. Dazu werden 3.31 g (6.93 mmol) {4-[5-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)-2-fluorphenyl]-5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}essigsäureethylester, in THF/Ethanol suspendiert, zugegeben. Man lässt 5 min bei –5°C rühren und gibt dann 1.05 g (27.7 mmol) Natriumborhydrid in einer Portion zu. Man lässt langsam auf RT erwärmen und über Nacht bei dieser Temperatur rühren. Nach Verdampfen der Lösungsmittel wird der erhaltene Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander jeweils einmal mit einer 1M Zitronensäurelösung in Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2.98 g (97 % d. Th.) als Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet wird.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.38 min
MS (DCI): m/z = 436 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.93 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 3.37-3.62 (m, 3H), 4.83 (t, 1H), 5.03 (s, 1H), 7.11-7.27 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.24 (s, 1H) Beispiel 19 N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N-(3-{5,5-dimethyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl}-4-fluorphenyl)harnstoff
Es werden 100 mg (0.17 mmol) Tosylat aus Beispiel 27A sowie 47 mg (0.34 mmol) Kaliumcarbonat in DMSO vorgelegt, mit 0.85 ml einer 2M Lösung von Methylamin in THF versetzt und das Gemisch in einem verschlossenen Glasrohr 16h bei 50°C gerührt. Anschließend wird das Produkt ohne weitere Aufreinigung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Man erhält 40 mg (53% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.28 min
MS (DCI): m/z = 449.0 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.04 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.61 (s, 3H); 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 2.74 (t, 2H), 2.94 (dt, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H); 5.02 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H); 7.09 (7, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.41 (s, 1H).
Die Beispiele 20 bis 26 der Tabelle 1 können nach den oben beschriebenen Methoden hergestellt werden.
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV-(Anti-Humanes Cytomegalo-Virus) Zytopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir^®, Foscarnet^® und Cidofovir^® dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1:2-Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 × 10⁴ Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M.O.I. = 0,001 – 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250 – 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C/5 % CO₂ inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100 % cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque Multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC₅₀ (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
EC₅₀ (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
SI (Selektivitätsindex) = CC₅₀ (NHDF)/EC₅₀ (HCMV).
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben:
Tabelle A
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV-Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
HCMV Xenograft-Gelfoam^®-Modell
Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Taconic M+B, Jackson, USA) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht:
Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm DavisSmith oder AD 169, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01-0,03 werden die virusinfizierten Zellen 5-10 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei –40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot.
Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung:
1×1×1 cm große Kollagenschwämme (Gelfoam^®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphat-gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 × 10⁶ virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis oder HCMV AD169 M.O.I = 0.03) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Ca. 16 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 μl PBS/0,1 % BSA/1 mM DTT mit 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin oder mit einer Ketamin/Xylazin/Azepromazin Mischung narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Rasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 6 Stunden nach der Transplantation können die Mäuse zum ersten Mal behandelt werden (am Tag der Operation wird einmal behandelt). An den folgenden Tagen wird über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8 Uhr und 18 Uhr) oder einmal täglich (14 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Tagesdosis beträgt beispielsweise 3 oder 10 oder 30 oder 60 oder 100 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5 %-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO oder einer 0,5 %igen Tylosesuspension. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U/1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei –140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Claims

Verbindungen der Formel
in welcher der Rest -NHC(O)NHR² über eine der Positionen 2 oder 3 an den Aromaten gebunden ist, R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino und C₆-C₁₀-Arylcarbonylamino, R² für C₃-C₁₀-Cycloalkyl oder C₆-C₁₀-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C₁-C₆-Allcoxycarbonyl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl und C₁-C₆-Alkyl, R³ für C₁-C₆-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino und C₁-C₆-Alkylamino, R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino und C₁-C₆-Allcylamino, R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C₁-C₆-Alkoxy, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder C₁-C₆-Alkyl steht, und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest -NHC(O)NHR² über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist, R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Aminocarbonyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl, C₁-C₆-Alkylcarbonylamino und C₆-C₁₀-Arylcarbonylamino, R² für C₃-C₁₀-Cycloallcyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl und C₁-C₆-Alkyl, R³ für C₁-C₃-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-C₁₀-Aryl, Amino und C₁-C₆-Alkylamino, R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₆-Clo-Aryl, Amino und C₁-C₆-Alkylamino, und R⁵ für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest -NHC(O)NHR² über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist, R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Amino und C₁-C₃-Alkylamino, R² für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl und C₁-C₃-Alkyl, R³ für C₁-C₃-Alkyl steht, R⁴ für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, und R⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest -NHC(O)NHR² über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Amino und C₁-C₃-Alkylamino.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R² für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl und Methyl.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R³ für Methyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ für Methyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ für Wasserstoff oder Fluor steht.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
in welcher -NH₂ über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und R¹, R³, R⁴ und R⁵ die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, mit Verbindungen der Formel OCN-R² (III)in welcher R² die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, umgesetzt werden.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch ver träglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder sonstigen Exzipienten.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae ist.
Arzneimittel nach Anspruch 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
Verfahren zur Bekämpfung von Virusinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.