DE102012109727A1

DE102012109727A1 - Enterosorbenszusammensetzung

Info

Publication number: DE102012109727A1
Application number: DE102012109727A
Authority: DE
Inventors: Vadim Kozolovskyi; Yuriy Tolcheyev
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-11-23
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2013-05-23
Also published as: UA103089C2; CZ2012706A3; PL401166A1; CZ308038B6; US20130129659A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Enterosorbenszusammensetzung auf Basis eines Siliziumspolymers aus der Gruppe, umfassend Xerogel von Polymethylsiloxan der Methylkieselsäure sowie Hydrogel von Polymethylsiloxan der Methylkieselsäure. Für die komplexe Gewährleistung der Normalisierung der Darmmikroflora enthält diese Zusammensetzung zusätzlich ein Polysaccharid aus den Folgenden: Inulin, Laktulose, Lignin, Fruktooligosaccharide, Alginsäure in Form deren pharmazeutisch annehmbarer Salze, Chitosan, Pektin, Pflanzengummi, Beta-Glukan. Das Präparat enthält auf 1 Gewichtsteil Hydrogel oder Xerogel Polymethylsiloxans 0,1 bis 10 Gewichtsteile der Polysaccharide.

Description

Gebiet der Technik
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen von Präparaten auf der Basis von Methylkieselsäurederivaten und Polysacchariden. Diese Präparate sind zur Behandlung von Krankheiten bestimmt, die vom Intoxikationssyndrom begleitet werden, insbesondere von Krankheiten des Magen-Darm-Trakts, besonders von durch patogene Mikroorganismen und/oder toxische Stoffen verursachten Krankheiten, die von einer Verletzung einer normalen Mikroflora des Magen-Darm-Trakts begleitet werden.
Stand der Technik
Allgemein werden unter Darm-Dysbiose (DD) quantitative und qualitative Veränderungen der normalen Mikroflora des Organs verstanden, die mit einer Verschlechterung von dessen biologischen Funktionen und einer übermäßigen Vermehrung von bedingtpathogenen Enterobakterien einhergehen, was durch die Einwirkung verschiedener ungünstiger Faktoren bedingt ist.
In der englischsprachigen Fachliteratur wird nicht ohne Gründe der Begriff «bacterial overgrowth syndrome» - Syndrome des überschüssigen Wachstums von Bakterien, und in der deutschsprachigen Literatur – der Begriff «bakterielle Fehlbesiedlung» ausgenutzt. In dieser Situation wichtig ist selbstverständlich keine Terminologie, sondern die sinnentstellende Belastung; es handelt sich hier daher um eine Veränderung infolge der unnatürlichen Eindringung der erwähnten Flora in das Lumen des Dünndarms sowie in ausgeprägter Verminderung des Niveaus der einzelnen Arten der normalen Mikroflora der Gattung Bifidobacterium, Escherichia Сoli und Erhöhung des Gehaltes von Kolibakterium mit den schwach ausgeprägten fermentativen Eigenschaften, laktosonegativen Enterobakterien, Pilzen der Gattung Candida usw. im Dickarm.
Die obligaten Bakterien (Bifidobakterien, Bakteroiden) sind ständige Bestandteile einer normalen Mikroflora, welche die metabolitischen Prozesse und Schutzfunktion gegen die Infektionsagenten gewährleisten. Sie betragen ca. 95–97 % der ganzen Darmmikroflora. Die fakultativen Mikroorganismen (Laktobakterien, Kolibakterien, Enterokokk), deren Anteil bis zum 4–5 % beträgt, sind bedingt-patogen, weil sie sich oft in der Mikroflora der gesunden Menschen befinden, aber während der Verminderung des Imunschutzes des menschlichen Organismus die aggressiven Eigenschaften entfalten und die Entwicklung von bestimmten Krankheiten auslösen. Die restliche aerobe saprophitische bedingtpatogene Flora (Klebsiella, Proteus, Hefe, Klostridien, Staphylokokken uws.) beträgt unter 1 % der gesamten Anzahl der Mikroorganismen.
Die meisten Mikroorganismen im Dickdarm haften an der Darmwand, wo sie Mikrokolonien bilden, welche gegen äußere Einwirkungen durch die Biofolie geschützt sind, bestehend aus Exo-Polysachariden der mikrobischen Ursprung und Muzin – dem Sekret von Becherzellen (eine Exo-Polysacharid-Muzin-Matrix, die als eigenartige Plazenta für die mikrobischen Assoziationen fungiert). Die Anzahl von Bakterien, die sich im Dickdarmlumen (“im freien Schwimmen”) befinden, ist wesentlich kleiner als die Anzahl der wandständigen lokalisierten Mikroorganismen.
Die Häufigkeit der Darm-Dysbiose-Verbreitung unter der Bevölkerung der Ukraine beträgt durchschnittlich 20–40 % und im Kindesalter sogar 50 %.
Unter den verschiedenen Ursachen, die zur Entwicklung von DD bei Kindern und Jugendlichen führen, größte Anteil (bis zum 100 %) betragen die Infektionskrankheiten des Magen-Darm-Trakts, insbesondere sekretorische und invasive (entzündliche) Diarrhoen, Durchfall, sowie Uninfektionskrankheiten des Verdauungssystems (chronische Gastroduodenitis, eine Phatologie des Hepatobiliarsystems usw.). Nach dem bildlichen Ausdruck des Professors S.A. Kramarew «...jedes eine akute Darminfektion übertragende Kind geht ihr im Stand der Darm-Dysbiose aus”.
Im Grund der mit den akuten und chronischen Darminfektionen gebundenen Darm-Dysbiose liegt eine Reihe der patogenetischen Mechanismen, darunter eine wichtige Rolle die Schleimhautbeschädigungen, Veränderung der Darmmotorik und Entwicklung des Malabsorbtionssyndroms, d.h. Verletzung der Nährstoffaufsaugung, spielen. Dieses Syndrom ist im seiner Entwicklung im Wesentlichen durch die Störung des normalen Verhältnisses der Darmflora bedingt, weil sie in der sogenannten parietalen Verdauung direkt teilnimmt. Das Wesen des Prozesses besteht darin, dass es auf der Oberfläche der Zotte der Dünndarmschleimhaut eine Mehrzahl von Mikrozotten gibt, an welchen die Fermente sowie die menschspezifischen Mikroorganismen adsorbiert werden, die die Verdauungsreaktionen begünstigen. Es ist dabei festgestellt, dass auf die parietalen Verdauung ca. 80 % der Zeit fällt, die für den vollwertigen Verdauungsprozess notwendig ist. Selbstverständlich kann die Störung des Zustandes der normalen Mikroflora zu Maldigestion führen, mit solchen Folgen wie Erscheinungen von chronischen Intoxikationen durch die Metabolismprodukte, Anämie, Hypovitaminosen, Exsikkose, Kachexie u.a.
Die Störung des Lebensraums der Mikroorganismen im Darm kann zur Zerstörung des eubiotischen Gleichgewichts führen, was die Kolonisierung des Darms durch die exogenen (für den Organismus nicht spezifischen) Mikroorganismen begünstigt. Die bedingtpathogene Mikroflora erwirbt infolgedessen aggressive Eigenschaften. In den neuen ungewöhnlichen Lebensbedingungen tritt ein Massensterben einer großen Anzahl von Mikroorganismen auf, was von der Bildung der Endotoxinen begleitet wird, die infolge der Aufnahme in das Blut zur Toxikose oder – in den Härtefällen – sogar zum Schock führen können.
Unter solchen Veränderungen wird der Metabolismus der Zellen der Dünndarmschleimhaut gestört, die Aktivität der Peroxidation von Lipiden erhöht, was eine Entstabilisierung der Zellenstruktur bedingt. Das Aktivieren von enzymatischen Proteolyssystemen übt eine destruktive Wirkung auf die Membranen der Darmzellen aus. Die Schleimhaut wird ohne Schutzwirkung der Mikrozotte des Bürstensaums gegen die Mikrobeninvasion empfindlich; der Verlust der parietalen Verdauung vertieft die Störung der sekretorischresorbierenden Tätigkeit des Dünndarms. Im Darm wird infolgedessen eine große Menge von Flüssigkeit und Gasen gespeichert, was bedingt seinerseits eine Überausdehnung von Darmwänden, blockiert den normalen Blut-Zufluss und -Abfluss, begünstigt die Hypoxie und wird von Störungen der Funktion sowohl des Darms – unter der Entwicklung der charakteristischen Symptomen – als auch des ganzen Organismus begleitet. Die Behandlung solchen Zustanden ist daher eine aktuelle Aufgabe der Medizin.
Eine gesonderte Frage, die eine wesentliche Bedeutung in der Entwicklung der Dysbiose und Toxikose aufweist, betrifft der Verwendung von Antibiotika. Die Statistik zeigt, dass in den entwickelten Ländern 100 % der Bevölkerung Antibiotika eingenommen hat. Die Häufigkeit der Entstehung von Dysbiose nach der Antibiotika-Therapie ist jedoch nicht festgestellt. Es wird angenommen, dass sie den Wert 80 % erreicht. Nach den Angaben von Professor S. A. Kramarew., entstehen bei den Kindern auf dem Hintergrund der Antibiotika-Therapie eine Vielzahl von Komplikationen im Magen-Darm-Trakts: bei einem Drittel der Patienten, die einer dauernden Antibiotika-Therapie unterzogen waren, entsteht ein Diarrhoe-Syndrom in einer oder anderer Form, bei 66 %-Bauchschmerz, bei 27 %-Bauchauftreibung, bei 16 %-Erbrechen.
In stationären Operationsabteilungen oder in anderen Fällen der medikamentösen Kurbehandlung mittels Breitband-Antibiotika wird eine durch den Erreger Clostridium difficile verursachte so genannte Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD) oder eine Antibiotikadissoziierte Kolitis entwickelt. Die Häufigkeit der Entwicklung von AAD hängt von der Antibiotika-Art ab und beträgt nach verschiedenen Schätzungen 2 % bis 30 %. Unter Beachtung der Menge von Menschen, die Antibiotika einnehmen, stellt dies ein wichtiges wissenschaftliches Problem dar.
Es ist nachgewiesen, dass praktisch alle Antibiotika eine Diarrhoe verursachen können, es gibt jedoch die größten Schuldigen dieses Syndroms. Aus medizinischer Fachliteratur ist bekannt, dass Diarrhoe sehr oft durch Einnahme von Klindamizin sowie einer Kombination Amoxizilllin/Klavulansäure entsteht.
Es ist zu beachten, dass während der Behandlung mit Hilfe von Antibiotika die dysbiotischen Veränderungen am stärksten ausgeprägt sind, und der Eubiosiszustand im Darm eine lange Zeit nicht wiederhergestellt wird.
Es ist daher verständlich, dass es notwendig ist, den Darmzustand zu korrigieren: in erster Linie bei verschiedenen von Intoxikation begleiteten Infektionskrankheiten, und in zweiter Linie bei der Therapie mittels Antibiotika; dies betrifft insbesondere Kinder und Personen mit geschwächter Gesundheit.
Die Hauptrichtungen zur Korrektion der Darm-Dysbiose einschließlich nach der akuten Darminfektion sind eine rasche Entfernung der Toxine und eine Wiederherstellung des Populationsniveaus von Hauptvertretern der normalen anaeroben Mikroflora des Darms, dessen Motorik, sowie eine Erhöhung der immunobiologischen Resistenz des Organismus. In diesem Zusammenhang ist es anzunehmen, dass eine Korrektion der dysbiotischen Störungen des Darms nicht nur zur Eubiosis führt, sondern die gesetzmäßig entstandenen Merkmale des begleitenden sekundären Immunodefizits beseitigt.
Zu diesem Zweck werden gewöhnlich die avirulente Stämme von Mikroorganismen ausgenutzt, die die Basis der normalen Darmflora bilden, z.B. die Laktobakterien oder Bifidobakterien der entsprechenden Stämme, oder deren Konsortien, Kolibakterien und bestimmte Hefen.
Im eurasischen Patent Nr. 002614 vom 27.06.2002 sind die Angaben über das Konsortium der gegenseitig antagonistischen Stämmen von Bifidobakterien und ein neuer Stamm B. bifidum Nr. 791/BAG dargelegt, die weniger empfindlich gegen den Antibiotika sind, jedoch die Darmmikroflora effektiv wiederherstellen. UA 24987 A (veröff. 25.12.1998, Bulletin Nr. 6) offenbart die Herstellung eines Nahrungsmittelzusatzes, der eine Darmmikroflora durch die Inkubation von Lakto- und Bifidibakterien zusammen mit den polysacharidischen Trägern wiederherstellt. Ein ähnliches Verfahren zur Gewinnung der bei der Wiederherstellung einer normalen Darmmikroflora effektiven Kulturen ist im russischen Patent Nr. 2048123 (veröff. 20.11.95) erörtert.
Weder die Laktobakterien noch die Bifidobakterien an sich nicht in der Lage sind, völlig den Eubiosiszustand des Darms wiederherzustellen sowie eine antagonistische Wirkung gegen die anderen patogenen Mikroorganismen, z.B. gegen den Staphylococcus aureus auszuüben. Aus dieser Sicht die Einbeziehung in die Ration oder in die Schema der Behandlung oder Prophylaxe der Entwicklung der Darm-Dysbiose von Präparaten einer einzigen Kultur oder sogar des Konsortiums von mehreren Kulturen, wie z.B. in dem in der Ukraine unter der Marke “BIFI-Form” bekannten Präparat, begrenzt den antimikrobischen Effekt dadurch, dass diese Kulturen nicht in der Lage sind, alle patogenen oder bedingtpatogenen Mikroorganismen zu verdrängen und in vollem Umfang die Mikroflora des menschlichen Organismus wiederherzustellen.
Es ist zu beachten, dass die Effektivität einer Reihe von zur Korrektion der Dysbiose verwendeten Biopräparate (Probiotika), deren Basis die Kulturen der Vertreter von normalen Darmmikroflora bilden, sich unter Wirkung einer Reihe der objektiven Faktoren auffallend verringert. Die infolge der Trocknung geschwächten Bakterien sind einer aktiven Einwirkung des pH-Werts des Magensafts und dessen Verdauungsfermente unterworfen, was die Notwendigkeit, eine dauernde Eingabe solchen Präparate zu verschreiben, zwecks völliger Wiederherstellung deren biologischen Aktivität bestimmt.
Einen ähnlichen Effekt weisen auch andere Stämme der Mikroorganismen auf, die man traditionell für die Behandlung von dysbiotischen Störungen verwendet.
Die Hefe Saccharomyces boulardii ist z.B. in der Lage, den Wachstum solchen patogenen und bedingt-patogenen Mikroorganismen und Pilze zu unterdrücken, die die Darmbiozönose verletzen, wie Clostridium difficile, Clostridium pneumoniae, Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida krusei, Candida pseudotropical, Candida albicans, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Ecsherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Klebsiella, Proteus, Vibrio cholerae, а також Enthamoeba hystolitica, Lambliae, Enterovirus, Rotavirus u.a.
In UA 54103 A (veröff. am 17.02.2003, Bull. Nr. 2/2003) ist ein Verfahren zur Wiederherstellung der normalen Mikroflora mit Hilfe der die Saccharomyces boulardii enthaltenden Präparate bei den Patienten mit den Krankheiten der Bauchspeicheldrüse erörtert. In UA 62152 A (veröff. 15.12.2003, Bull. Nr. 12/2003) ist ein Verfahren zur Wiederherstellung der Mikroflora bei den postoperativen Patienten.
Die Saccharomyces boulardii weisen eine Reihe von wesentlichen Vorteilen gegenüber der Lakto- und Bifidobakterien. Die genetisch bedingte Resistenz der Saccharomyces boulardii gegen die Wirkung der Antibiotika begründet eine Möglichkeit deren Verwendung gleichzeitig mit den Antibiotika für den Schutz einer normalen Biozönose des Verdauungstraktes während der Behandlung mittels der Antibiotika. Sie sind außerdem in der Lage, einige toxische Stoffe zu spalten, die im Darm infolge der Störung einer normalen Mikroflora speichern können.
Die Verwendung der Hefe Saccharomyces boulardii in der Form eines in einer Kapsel oder Tablette angelegten Pulvers kann jedoch im vollen Umfang das Problem der Dysbiose nicht lösen, entstehend bei den Darminfektionen, Operationseingriffen, Sepsis, verschiedenen vom Intoxikationssyndrom begleiteten Krankheiten, z.B. bei der Pankreatitis, dem Syndrom des Reizdarms, der nichtspezifischen ulzerösen Kolitis, der Kron-Krankheit, bei der Verwendung von Strahlung- und Chemotherapie in der Behandlung der onkologischen Krankheiten, bei immunodefiziten Zuständen, z.B. beim Syndrom des erworbenen Immundefizites (AIDS) u.a. Dies wird damit erklärt, dass an sich die Saccharomyces boulardii auch ihre therapeutische Eigenschaften unter Wirkung der aggressiven Faktoren verloren, wie der Magensaft, enthaltend eine Salzsäure, sowie die Gallensäure, welche eine Hülle der Saccharomyces boulardii zerstören können.
Es wurden daher Versuche vorgenommen, die Probiotika kombiniert zu verwenden. Das bekannte Arzneimittel "Linex" enthält die Bifidobakterien, Laktobazillen und Enterokokken sowie eine Laktose. Dies gestattet, eine Normalisierung der Mikroflora zu beschleunigen, weil gemäß den wissenschaftlichen Angaben zur Wiederherstellung eines Biofilms der Schleimhaut auf jeden Quadratzentimeter nicht weniger als 100 000 Nutzbakterien entfallen sollen. Dadurch, dass dieser Biofilm die Schleimhaut bedeckt, gewährleistet sie den sicheren Schutz gegen verschiedenen Infektionen und Viren. Der Biofilm kann sogar als Fundament der immunen, blutbildenden, vitaminbildenden, verdauungenden, fermentativen, gormonalen Funktionen des Magen-Darm-Trakts bezeichnet werden.
Weder die Verwendung von Eubiotika allein noch in Kombination gestattet es, das gewünschte Resultat zu erreichen, weil deren Verwendung in trockenem Zustand in Form von Tabletten oder Kapseln zur Ansiedlung von lediglich 100 Bakterieneinheiten pro Quadratzentimeter der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts führt, was ungenügend ist (op cit.: Liwsan M.A. Probiotika in der Praxis des Internists/M.A. Liwsan, M.B. Kostenko-//Gastroenterologie (Beilage Consilium Medicum). – 2008. –
1. – Seiten 50–52.) (

). Die Verwendung von Probiotika löst außerdem das Problem der schnellen Beseitigung von durch Dysbiosis verursachten Intoxikation nicht.
Jüngste Studien haben gezeigt, dass für die Normalisierung einer normalen Mikroflora nicht nur die Mikroorganismen (Probiotika) nützlich sein können, sondern auch die Stoffe, die die Vermehrung der vorhandenen normalen Mikroflora begünstigen, d.h. die Substrate für die Mikroorgamismen, die für den Organismus normal sind. Solche Stoffe werden als Präbiotika bezeichnet. Gemäß der Bestimmung sind die Präbiotika unverdaubare Stoffe, welche den Gesundheitszustand durch die selektive Stimulation des Wachstums und/oder der metabolischen Aktivität einer oder mehreren Gruppen von den Dickdarm besiedelten Bakterien durch die Normalisierung deren Verhältnis verbessern (op cit.: M.D. Ardatskaja. Klinische Verwendung von Nahrungsfasern, Moskau, 2010. 48 S.); (

).
Zu diesen gehören die Stoffe von polysaccharidischen Natur, wie Laktulose, Inulin, Alginate, Fruktooligosaccharide, Chitin, Pektine, Pflanzgummi, Schleime, Lignin.
Es ist festgestellt, dass die Verwendung von polisaccharidischen Präbiotika gestattet, die Heilung nach Darminfektionen wesentlich zu beschleunigen, die von Dysbiose begleitet werden. Einige Präbiotika, wie Lignin und Chitosan, weisen auch die Fähigkeit auf, toxische Stoffe zu absorbieren, die sich infolge einer unadäquaten Verdauung bilden. Präbiotika erscheinen daher aussichtsreich für die Behandlung von Darmdysbakteriose.
Sie erfüllen außerdem noch eine wichtige Funktion, nämlich die Normalisierung des Fettstoff- und Lipidwechsels. So ist es festgestellt, dass ein Präbiotikum auf Basis von Guargummi, in der Ukraine unter der Marke “Guarem” bekannt, für die Korrektion des Zustandes bei der Zuckerkrankheit und metabolischem Syndrom, Krankheiten eines Herz-Kreislaufsystems, die von Hyperlipidemie begleitet sin, verwendet wird.
Einige andere Präbiotika, wie Laktulose, weisen die Fähigkeit auf, eine toxische Wirkung von Ammoniak zu unterdrücken, welches sich in überschüssiger Menge bei Leberkrankheiten bildet und weist eine neurotoxische Wirkung auf (op cit.: Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 (1) Suppl: S5–7).
Die Präbiotika sind jedoch nicht in der Lage, in vollem Umfang das Problem der Störungen der normalen Mikroflora und des begleitenden Intoxikationssyndroms zu lösen.
Es werden daher Versuche ständig vorgenommen, die auf die Normalisierung der Darmflora gerichtet sind. So ist es bekannt, dass kann die Verwendung von einigen Stoffen auf Basis von Silizium den Zustand der Mikroflora bei Dysbiosis verbessern (op cit.: (I.A. Supanetz, N.V. Besdetko, E.F. Grintzov, Y.P. Besuglaja. Pharmazeutische Betreuung: Symptomatische Behandlung der Störungen von Funktion des Magen-Darm-Traktus. Meteorismus. Dysbakteriose.//Verlag "Provisor". – 2002. – Nr. 16. – S.32, Chartschenko N.V., Tschernenko V.V. Moderne Vorgehensweise zur Korrektion der Darm-Dysbiose (methodischen Empfehlungen) K. 2000. – 28 S.). (

). Dafür verwendet man gewöhnlich die Polymethylsiloxane Symetikon und Dimethikon, insbesondere im Fall von Symptomen, die die Lebensqualität beeinträchtigen, wie akuten Schmerzen, Meteorismus, Entleerungsstörungen u.a. Die mit dem Sorbens gebundenen Toxine verloren im Wesentlichen ihre Aktivität und werden zusammen mit dem Sorbens auf natürlichem Weg entfernt.
Damit wird das Intoxikationsyndrom beseitigt und die antigene Belastung auf die immunkompetenten Zellen verringert, was die Kompensation des (sekundären) Immunodefizits begünstigt, das infolge der Entwicklung des pathologischen Prozesses entsteht. Die normalisierende Einwirkung des Hydrogels der Methylkieselsäure auf die Mikroflora bei mehreren klinischen Situationen (op cit.: (A.M. Bojarskaja, O.I. Osadtschaja, A.A. Zhernow, O.N. Kowalenko. Verwendung des EnteroSorbenss ENTEROSGEL bei komplexer Behandlung der Dysbiose bei Kinder mit der Verbrennungskrankheit // Medizin der Notfallzustände. – 2006 – Nr. 1(2). – S. 50–53) (

) wird gerade damit erläutert, dass es die Tätigkeit der pathogenen Mikroorganismen unterdrückt, wodurch die Nutzbakterien sozusagen eine Chance erhalten, sich schneller zu vermehren.
Wie jedoch die Untersuchungen festgestellt haben, weisen sie nur geringe Effektivität auf (op cit.: Metcalf TJ, Irons TG, Sher LD, Young PC. Simethicone in the treatment of infant colic: A randomized, placebo-controlled, multicenter trial//Pediatrics, 1994; 94:29–34.). Es ist bekannt, dass andere Siliziumderivate die Fähigkeit aufweisen, den Mikroflorazustand und das Befinden bei der Dysbakteriose verbessern. Als Beispiel kann ein unter der Marken "Enterosgel" bekanntes Enterosorbens genannt, welches ein Hydrogel der Methylkieselsäure (Hydrogel des Polymethylsiloxans) darstellt (op cit.: Tschernobrowyj V.N., Palij I.G. Verwendung des Präparates "Enterosgel" für die Behandlung der Darm-Dysbakteriose//Medizin-biologeschen Aspekte der Verwendung des Präparates "Enterosgel" für die Behandlung verschiedenen Krankheiten. – K., 2007. – S. 76–79)

Auch solche Präparate sind jedoch nicht in der Lage, die Probleme der Behandlung solcher Patienten zu lösen.
Es ist weiter bekannt, dass das Hydrogel der Methylkieselsäure auch die Mikroorganismen binden kann. Es stellt sich daher die Frage, ob nützliche Probiotika auf der Oberfläche eines Sorbens gebunden werden können, was noch offen ist, weswegen deren Verwendung in Form von Hydrogel mit Eubiotika kaum möglich ist, im Unterschied zum Xerogel, d.h. einem dehydrierten Polymer der Methylkieselsäure. Es gibt jedoch keine Angaben über die Sorbtionseigenschaften des Xerogels bei der Einführung der Probiotika; Fachleuten ist jedoch bekannt, dass das Hinzufügen von Zusatzstoffen zu verschiedenen Enterosorbentien den Endprodukten neue Eigenschaften verleiht. Ein wesentlicher Nachteil einer solchen Hinzufügen besteht darin, dass sich die Sorbtionsaktivität der Sorptionsmittel wesentlich verringert, was deren Verwendung begrenzt.
Es sind ferner Verfahren der kombinierten Verwendung von Prä- und Probiotika mit anderen Präparaten bekannt.
In UA 82774 (veröff. 12.05.2008, Bull. Nr. 9) ist ein Verfahren zur Herstellung und Verwendung von Eubiotika (Probiotika) mit dem Enterosorbens auf Basis des Hydrogels der Methylkieselsäure (mit anderen Worten – Polymethylsiloxanhydrat) erörtert. Dort fehlen jedoch die Angaben über die Wechselwirkung des Sorbenss mit den Eubiotika, die ja Mikroorganisme sind. Solche Lösung ist technisch nicht offensichtlich, weil das Hydrogel der Methylkieselsäure Wassermoleküle enthält; in deren Anwesenheit werden die Probiotika aktiviert und beginnen sich zu vermehren, was die verfahrenstechnische Schwierigkeiten bei Herstellung, Standardisierung nach der Mikrobenzahl, Lagerung und Verwendung eines solchen Produktes unbedingt bildet. Es ist daher wichtig, dass die Mittel für die Normalisierung der Darmmikroflora zwei Schlüsselaufgaben lösen können:

• Normalisierung der Zusammensetzung und der Charakteristik der Darmmikroflora und
• Verringerung der Erscheinung von Intoxikation, deren Entwicklung durch mehrere Faktoren verursacht wird.

ERFINDUNG
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch die Veränderung der Zusammensetzung ein solche Enterosorbenszusammensetzung zu schaffen, die in der Lage ist, die komplexe Lösung von Problemen zu begünstigen, die mit der Störung von Zusammensetzung und Bilanz der Darmmikroflora infolge verschiedenen Faktoren verbunden sind, sowie die Erscheinung des Intoxikationssyndroms zu verringern.
Diese Aufgabe wird durch eine Enterosorbenszusammensetzung auf Basis eines Siliziumspolymers aus der Gruppe, umfassend Xerogel von Polymethylsiloxan der Methylkieselsäure sowie Hydrogel von Polymethylsiloxan der Methylkieselsäure, gelöst, die sich dadurch auszeichnet, dass diese zumindest ein Polysaccharid aus den Folgenden enthält, nämlich: Inulin, Laktulose, Lignin, Fruktooligosaccharide, Alginsäure in Form deren pharmazeutisch annehmbarer Salze, Chitosan, Pektin, Pflanzengummi, Beta-Glukan.
Die Enterosorbenszusammensetzung ermöglich eine Widerherstellung des normalen Zustandes der komplexen Darmmikroflora sowie eine Verringerung des Intoxikationssyndroms.
Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf 1 Gewichtsteil des Polymethylsiloxans 0,1 bis 10 Gewichtsteile Polysaccharide. Diese Komposition ist für Behandlung diejenigen Patienten geeignet, die eine Dysbakteriose mit ausgeprägtem Intoxikationssyndrom aufweisen, insbesondere vor dem Hintergrund einer akuten Darminfektion.
Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung 10 % bis 90 % Wasser. Diese Zusammensetzung ist am besten für die andauernde Behandlung von Patienten geeignet, insbesondere Kinder und betagte Patienten, welchen eine Antibiotika-Therapie benötigen.
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung Form eines Pulvers bereitgestellt. Dieses Pulver ist vorzugsweise für die Herstellung von Kapseln oder Tabletten geeignet oder kann für die Herstellung einer wäßrigen Lösung (Suspension) verwendet werden. Neben einer Darreichungsform als Pulver, Tablette, Kapsel oder wässrige Lösung ist auch eine pastöse Darreichung oder eine Darreichung als Gel möglich.
Polymethylsiloxan kann in den vorgeschlagenen Präparaten in der Form der pharmazeutisch annehmbaren Träger einbeziehen sein, und dass kann ein Polysaccharid auch in der Form der Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen oder wasserlöslichen Derivaten ausgenutzt sein, die üblicherweise den Ethyl-, Phenyl- oder Azethylrest enthalten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Nachfolgend wird das Wesen der Erfindung durch Beschreibung von Verfahren zur Herstellung des Präparates und insbesondere von experimentellen Dosierungen näher erläutert, sowie ferner durch Beschreibung von Experimenten aufgrund von Labormodellen und erhaltenen Resultaten im Vergleich mit Resultaten herkömmlicher Präparate sowie mittels der Empfehlungen für die Verwendung der vorgeschlagenen Präparate.
(1) Verfahren zur Herstellung des Präparates (insbesondere von experimentellen Dosierungen)
Als Rohstoffe wurden in allen Fällen verfügbare Präparate zur medikamentenherstellung verwendet, welche die Qualitätsstufe “chemisch rein” (cp-chemical pure) aufwiesen.
Das Hydrogel des Polymethylsiloxans erhält man nach allgemein bekannten Methoden mit anschließendem Hinzufügen wässriger Polysaccharislösung oder einer Lösung von Polysacchariden mit entsprechender Konzentration in organischer Lösung. Nach Dispergierung und nachfolgender Homogenisierung des Gemisches erhält man ein pastenförmiges oder (nach dem Trocknen bis zum Erreichen konstanter Masse) pulverförmiges Produkt.
Dem Fachmann ist es verständlich, dass die Berechnung von entsprechenden Konzentrationen nach den allgemein bekannten Methoden erfolgt.
Die experimentellen Dosierungen in Form einer Paste wurden erhalten durch die Vermischung des Hydrogels der Methylkieselsäure und der wäßrigen Lösung des Polysaccharids. Das effektivste Verhältnis der Komponenten für die Herstellung der Paste beträgt 70%:30%. Diese pastenförmige Präparate wurden in den unten angegebenen Mengen Tieren verabreicht, bei welchen Dysbakteriose induziert worden war.
Beispiel 1. Herstellung von pastenförmigem Produkt mit verschiedenen Verhältnissen zwischen dem Hydrogel der Methylkieselsäure und der wäßrigen Lösung des Polysaccharids. Zu 70 g des Hydrogels der Methylkieselsäure mischt man 30 g einer 3 % wäßrigen Lösung der Laktulose.
Beispiel 2. Herstellung von pastenförmigem Produkt mit verschiedenem Verhältnis zwischen dem Hydrogel der Methylkieselsäure und der wäßrigen Lösung des Polysaccharids. Zu 70 g des Hydrogels der Methylkieselsäure mischt man 30 g einer 3 % wäßrigen Lösung des Natriumalginat.
Beispiel 3. Herstellung von pastenförmigem Produkt mit verschiedenem Verhältnis zwischen dem Hydrogel der Methylkieselsäure und der wäßrigen Lösung des Polysaccharids. Zu 70 g des Hydrogels der Methylkieselsäure mischt man 30 g einer 5 % wäßrigen Lösung des Inulins.
Den Fachmann ist es verständlich, dass die Herstellung von festen Arzneimittelformen (Tabletten, Kapseln oder Suppositorien) mit dem vorgegebenen Gehalt der Arzneiwirkstoffe und ggf. der bekannten Hilfsstoffe auf Standardverfahren beruht.
(2) Beispiele zur Durchführung der Erfindung

Die Effektivität des Präparats wurde experimentell gemäß der offiziell empfohlenen Methode

(Methodischen Empfehlungen. Vorklinische Untersuchung von Enterosorbentien. Kiew: 2010. 62 S.) anhand experimentell erzeugter Diarrhöe bei Ratten geprüft. Den Ratten wurde eine Kultur Salmonella tiphimurium mit dem Gehalt von 10⁹ Zellen/ml in der Dosis 2 ml/100 g des Tiergewichts intragastral eingeführt. Eine gemäß dem Beispiel 1 hergestellte Enterosorbenszusammensetzung wurde nach 24 Stunden in einer Dosis von 100 mg Paste pro Tier verabreicht Nach 24 Stunden wurde der Kot der Tiere analysiert. Auf ähnliche Weise wurden die Serien der anderen Experimente durchgeführt, deren Resultate in Tabelle 1 zusammengefasst sind. Vergleichsangaben der therapeutischen Effektivität von Präparaten (Tabelle 1)

Mikroflora	Vor der Behandlung	Nach der Behandlung		Р1–2
Mikroflora	Vor der Behandlung	Polymethylsiloxan hydrat (Enterosgel) (1)	Polymethylsiloxan hydrat 70 %/30 % 1 % wäßrigen Lösung von Laktulose (2)	Р1–2
Gesamtmenge von Е. coli	10²–10⁶	10⁸–10⁹	10⁹–10¹⁰	*
Hämolysierende Е. соlі	20–60 %	0	0	*
Salmonella	10¹⁰–10¹²	10⁵–10⁶	10³–10⁴	*
Laktobakterien	10⁵–10⁷	10⁷–10⁸	10⁸–10⁹	*
Bifidobakterien	10⁴–10⁵	10⁵–10⁷	10⁷–10⁸

Gemäß den erwähnten Empfehlungen sind auch die Adsorptionseigenschaften des Enterosorbens mittels Spektrophotometrie durch die Bestimmung der Konzentrationsänderung des Adsorbats (hochmolekularen Stoffen) nach dem Aushalten eines Gemisches (Adsorptionskomplex) bis zur Einstellung des Adsorptionsgleichgewichts untersucht. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die erhaltenen Angaben sind statistisch verarbeitet. In Tabelle 1 bedeutet das Zeichen (*) nach den Zahlen, dass die statistische Abweichung р < 0,05 im Vergleich mit der Kontrolle (Verwendung nur des pastenförmigen Polymethylsiloxans) beträgt.
Die Daten der Tabelle 1 zeigen, dass Polymethylsiloxanhydrat die Fähigkeit aufweist, die Erscheinungen der durch die experimentale Salmonellose verursachten dysbiotischen Veränderungen im Darm zu verringern. In Kombination mit dem Präbiotikum weist dieses auf statistischem Konfidenzniveau eine deutlich erhöhte Aktivität auf, was sowohl von einer Vermehrung der Kolonien von Lakto- und Bifidobakterien, als auch von einer Verringerung der Salmonellenkolonien zeugt.

Es ist wichtig, dass das Sorbens trotz des präbiotischen Effekts gute Adsorptionseigenschaften aufweist. Die durchgeführten Untersuchungen haben gezeigt, dass die Adsorptionsfähigkeit in Abhängigkeit von dem Verhältnis zwischen den Anteilen der Komponenten sogar gesteigert wird, was die Enterosorbenszusammensetzung noch interessanter für klinische Anwendungen macht. Adsorptionsfähigkeiten der Präparate (Tabelle 2)

	Sorptionskapazität Nach Kongo rot, mg/g (a < 0,01)	Sorptionskapazität Nach Methylorange, mg/g (a < 0,01)
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % des Wassers (Kontrolle)	3,2	2,6
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 1 % wäßrigen Lösung von Laktulose	3,6	3,7
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10 % wäßrigen Lösung von Laktulose	3,2	3,7
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 1 % wäßrigen Lösung von Inulin	3,4	3,1
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10 % wäßrigen Lösung von Inulin	3,0	3,6
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 1 % wäßrigen Lösung von Natriumalginat	3,6	4,6
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10 % wäßrigen Lösung von Natriumalginat	3,8	4,8
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 1 % wäßrigen Lösung von Chitosan	3,8	4,4
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10 % wäßrigen Lösung von Chitosan	4,8	4,4
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 1 % wäßrigen Lösung von Pflanzengummi	3,5	3,2
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10 % wäßrigen Lösung von Pflanzengummi	4,0	3,4
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 0,9 % wäßrigen Lösung von Laktulose	3,2	2,6
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10,1 % wäßrigen Lösung von Laktulose	3,0	2,4
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 0,9 % wäßrigen Lösung von Inulin	3,2	2,4
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10,1 % wäßrigen Lösung von Inulin	3,2	2,6
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 0,9 % wäßrigen Lösung von Natriumalginat	3,2	2,7
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10,1 % wäßrigen Lösung von Natriumalginat	3,2	2,6
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 0,9 % wäßrigen Lösung von Chitosan	3,2	2,5
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10,1 % wäßrigen Lösung von Chitosan	3,2	2,6
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 0,9 % wäßrigen Lösung von Pflanzengummi	3,2	2,6
Hydrat von Polymethylsiloxan (Methylkieselsäure) 70 %/30 % 10,1 % wäßrigen Lösung von Pflanzen gummi	3,2	2,6

Eine Analyse der Daten aus Tabelle 2 gestattet die Schlussfolgerung, dass ein synergetischer Effekt der Enterosorbenszusammensetzung in den Fällen beobachtet wird, wenn diese folgendes Verhältnis der Komponenten aufweist: auf 1 Gewichtsteil Polydimethylsiloxan-Hydrogel entfallen 0,1 Gewichtsteil bis 10 Gewichtsteile Polysaccharid.
Die gleiche Ergebnisse werden bei Verwendung von Polydimethylsiloxan-Xerogel anstelle von Polydimethylsiloxan-Hydrogel beobachtet.
Die Empfehlungen zur Verwendung des vorgeschlagenen Präparats beruhen auf dessen experimentell festgestellten eubiotischen Eigenschaft. Er ist daher zur Prophylaxe der Entwicklung von Dysbakteriose und Behandlung von verschiedenen Komplikationen insbesondere der Intoxikationsgenese geeignet.
Ärzte können selbstverständlich das vorgeschlagene Präparat zusammen mit anderen obenbeschriebenen Mitteln zur Behandlung des Magen-Darm-Trakts verschreiben, z.B. mit Protonenpumpenblockern, H2 Histaminrezeptorblockers, Darmantiseptika und anderen Sorbentien, z.B. auf Basis von Aktivkohle.
Gewerbliche Verwendbarkeit
Die Inhaltsstoffe der Enterosorbenszusammensetzung sind auf dem pharmazeutischen Markt zugänglich und zur Verwendung gestattet. Das Präparat kann daher nach der offiziellen Approbation zur Behandlung von Patienten mit Magen-Darm-Krankheiten verwendet werden, einschließlich der Infektionen und nichtinfektionen Genesis, und zwar in beliebigen Form:

• als Tabletten oder Kapseln – zur Verabreichung per os,
• als Suppositorien – zur rektalen Applikation,
• als Gel, Paste oder Suspension – zur Verabreichung per os.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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RU 2048123 [0018]
UA 54103 A [0023]
UA 62152 A [0023]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Metcalf TJ, Irons TG, Sher LD, Young PC. Simethicone in the treatment of infant colic: A randomized, placebo-controlled, multicenter trial//Pediatrics, 1994; 94:29–34. [0036]
Tschernobrowyj V.N., Palij I.G. Verwendung des Präparates "Enterosgel" für die Behandlung der Darm-Dysbakteriose//Medizin-biologeschen Aspekte der Verwendung des Präparates "Enterosgel" für die Behandlung verschiedenen Krankheiten. – K., 2007. – S. 76–79 [0036]
Methodischen Empfehlungen. Vorklinische Untersuchung von Enterosorbentien. Kiew: 2010. 62 S. [0056]

Claims

Enterosorbenszusammensetzung auf Basis eines Siliziumspolymers aus der Gruppe, umfassend Xerogel von Polymethylsiloxan der Methylkieselsäure sowie Hydrogel von Polymethylsiloxan der Methylkieselsäure, dadurch gekennzeichnet, dass diese zumindest ein Polysaccharid aus den Folgenden enthält, nämlich: Inulin, Laktulose, Lignin, Fruktooligosaccharide, Alginsäure in Form deren pharmazeutisch annehmbarer Salze, Chitosan, Pektin, Pflanzengummi, Beta-Glukan.
Enterosorbenszusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese auf 1 Gewichtsanteil Hydrogel oder Xerogel der Methylkieselsäure 0,1 bis 10 Gewichtsanteile Polysaccharide enthält.
Enterosorbenszusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese 10 % bis 90 % Wasser enthält.
Enterosorbenszusammensetzung nach enem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine Pulverform für die Herstellung von Kapseln oder Tabletten, einer Paste oder einer wäßrigen Lösung aufweist.