DE102007014752A1 - Verwendung von humanidentischem oder humanaequivalentem rekombinantem Interleukin-2 (heqlL-2) als Therapeutikum in der Human- und Veterinärmedizin - Google Patents
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- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Interleukin-2 als Therapeutikum in der Human- und Veterinärmedizin. Es ist die Aufgabe gestellt, ein Präparat zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile der bisherigen IL-2-Präparate vermeidet. Die Aufgabe wird gelöst, indem humanidentisches oder humanäquivalentes Interleukin-2 eingesetzt wird, allein oder in Kombination mit löslichen Bestandteilen des Expressionssystems. Behandelt werden können mit geringsten Nebenwirkungen Allergien, bakterielle Infektionen wie Sepsis und andere, Autoimmunerkrankungen wie Glomerulonephritis, Multiple Sklerose und Abweichungen in der Funktion des Immunsystems als Folge von Bestrahlung oder Chemotherapie oder von Infektionskrankheiten wie AIDS und weiteren.
Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von humanidentischem oder heqIL-2 zur Behandlung von Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen, Allergien und Infektionen durch Bakterien, Viren, Mycoplasmen oder Pilze, sowie anderweitig verursachte Funktionsstörungen des Immunsystems.
- Interleukin 2 ist eines der am längsten bekannten Cytokine und in vielen seiner immunologischen Eigenschaften gut untersucht. Auch zu therapeutischen Zwecken wird es alleine und in Kombination mit anderen Behandlungsverfahren eingesetzt, bevorzugt bei tumorösen Erkrankungen, (Chang AE & Rosenberg SA.: Overview of interleukin-2 as an immunotherapeutic agent. Semin Surg Oncol. 1989; 5: 385–390. Sule NS, Nerurkar RP, & Kamath S.: Interleukin-2 as a therapeutic agent. J Assoc Physicians India. 2001; 49: 897–900.)
- Klinisch wirksam zeigt sich Interleukin 2 nicht nur nach systemischer, sondern auch nach oromucosaler (Koren S, & Fleischmann WR Jr.: Modulation of peripheral leukocyte counts and bone marrow function in mice by oral administration of interleukin-2. J Interferon Res. 1994; 14: 343–347. Fleischmann WR Jr, & Koren S.: Systemic effects of orally administered interferons and interleukin-2. J Interferon Cytokine Res. 1999; 19: 829–839.) und inhalativer Anwendung (Nakamoto T, Kasaoka Y, Mitani S, & Usui T.: Inhalation of interleukin-2 combined with subcutaneous administration of interferon for the treatment of pulmonary metastases from renal cell carcinoma. Int J Urol. 1997; 4: 343–348.)
- Die
EP 1 027 068 B1 beschreibt die Anwendung der Th-1-stimulierenden Cytokine wie IL-2, IL12, IL-15, IL-18, TNFβ, GM-CSF über die Mundschleimhaut durch Stimulierung des Wirtsabwehrmechanismus. - In
EP 0 142 288 werden Zellen des Hefestammes Saccharomyces cerevesiae unter Schutz gestellt, transformiert mit rekombinanter DNA, die ein Gen enthält, das für ein Polypeptid codiert, das die Aktivität von Interleukin-2 aufweist sowie eine Vektor-DNA, die in der Lage ist, sich in Saccharomyces cerevesiae-Zellen zu vermehren. -
EP 0 956 040 B1 bezieht sich auf die Stimulierung des menschlichen Abwehrmechanismus gegen virale Infektionen, wobei als Cytokin Interferon eingesetzt wird und die Verabreichung durch die Nase erfolgt, um so in den Rachenraum zu gelangen.. -
RU 2216325 RU 2241459 RU 21 99339 RU 22111049 RU 2195315 RU 2125428 RU 2230781 RU 2239450 - Die Chiron Corp. hat Proleukin®, ein gentechnisch verändertes humanes Interleukin-2, auf den Markt gebracht zur Behandlung erwachsener Patienten, die an metastatisierendem Melanom oder an Nierencellcarcinom leiden. Dieses Aldesleukin wird ausschließlich intravenös verabreicht.
- In
EP 1 027 068 sind als Cytokine rekombinante murine Interleukine beschrieben und zwar Interleukin-2, IL-12, IL-15, IL-18, die auf dem Markt erhältlich sind. Über humanes Interleukin und seine Verwendbarkeit zur Therapie der in der Patentschrift bezeichneten Krankheiten werden keine Aussagen getroffen. - Die zur Behandlung von Krankheiten wie Sepsis eingesetzten Cytokin-Therapeutika enthalten handelsübliches IL-2 und haben erhebliche Nebenwirkungen.
- Die Lehre des
EP 0 142 268 beschränkt sich auf die Herstellung von IL-2 und sagt nichts aus über Reinigung oder therapeutische Anwendung dieser Form von IL-2. - Die Stimulierung des patienteneigenen Abwehrmechanismus ist nur eine von möglichen Antworten des Körpers auf eine virale Infektion. Die Verabreichung durch die Nase laut
EP 0 956 040 kann nur eine Inhalation sein – mit all ihren Problemen. - In den zitierten russischen Patenten wird das in der Russischen Föderation für einige Applikationen zugelassene Medikament Roncoleukin(R) vorgeschlagen. Dieses enthält Interleukin-2, welches wiederum an einem Hefestamm hergestellt worden und aufwendig gereinigt ist. Die Anwendung erfolgt ausschließlich durch intravenöse Verabreichung.
- Das Prinzip der intravenösen Verabreichung gilt auch für das auf dem Markt befindliche Proleukin(R), das mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines E.coli-Stammes hergestellt wird und eine gentechnisch modifizierte Form des menschlichen Interleukins-2-Gens enthält, das sich in drei Merkmalen vom humanen IL-2 unterscheidet: das Molekül ist nicht glykolsiliert, es hat kein N-terminales Alanin und in Position 125 der Aminosäuresequenz ist Cystein durch Serin ersetzt.
- Die geschilderten Nachteile der Anwendung von IL-2 haben unterschiedliche Ursachen.
- Die Verwendung von lediglich rekombinanten murinem Interleukin ist darauf zurückzuführen, dass die Vorstellung besteht, von den Eigenschaften murinen Interleukins auf die Eigenschaften humanen Interleukins rückschließen zu können.
- Die Nebenwirkungen mit zum Beispiel handelsüblichen Sepsis-Therapeutika sind darauf zurückzuführen, dass das IL-2 die Permeabilität der Gefäße erhöht und damit innere Blutungen hervorruft oder begünstigt, welche der Patient oft nicht übersteht.
- In der
EP 0 142 268 wurde nicht erkannt, dass sich das nach der offenbarten Lehre hergestellte IL-2 von dem auf dem Markt befindlichen unterscheidet. - Das in einem Hefestamm produzierte Interleukin-2 ist in dem Medikament Roncoleukin(R) hochrein enthalten, weil es intravenös verabreicht wird. Dadurch ist das Präparat teuer und deshalb in der Veterinärmedizin nicht einsetzbar.
- Proleukin® wird eingesetzt als sei es humanes IL-2. Durch die angesprochene Modifizierung unterscheidet es sich vom h-IL-2 und hat andere Wirkungen als h-IL-2.
- Die Erfindung hat das Ziel, Cytokine vorzuschlagen, welche therapeutisch effizienter und deutlich nebenwirkungsärmer als die bisher bekannten Cytokine wirken und die technisch einfacher zugänglich sind.
- Die Erfindung hat die Aufgabe, humane, rekombinante Cytokine vorzuschlagen, die immunkorrigierend (einmal immunstimulierend und in anderen Fällen auch immunsuppressiv) wirken sollen in Abhängigkeit von der zu therapierenden Erkrankung. Gleichzeitig sollen neue Behandlungsschemata für diverse Indikationen vorgeschlagen werden.
- Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass das auf dem Markt befindliche Interleukin-2 nicht mit dem tatsächlichen humanen Interleukin-2 übereinstimmt. Das allgemein als Interleukin-2 interpretierte Präparat, das in großen Mengen rekombinant hergestellt wird, insbesondere in E.coli, unterscheidet sich in seiner Sequenz vom körpereigenen Interleukin-2. Außerdem ist es – wie schon dargelegt – nicht glykosiliert. Es wird als Mutante eines IL-2-Analogen produziert, der nicht humanidentisch und nur bedingt humanaequivalent ist.
- Die auf der Grundlage des kursierenden Interleukin-2, das in den USA und weiteren Ländern unter der Bezeichnung Proleukin® vertrieben wird, hergestellten Arzneimittel haben drastische Nebenwirkungen, welche die Einsatzbreite der Therapeutika einschränken. So ist das Präparat Proleukin® speziell in der Endphase eines Nierenkarzinoms zur Anwendung vorgesehen. Das in der Russischen Föderation zugelassene Präparat Roncoleukin® war in seiner Einsatzbreite auf Peritonitis und Pankreatitis fokussiert. Erst in neuerer Zeit sind weitere Therapiemöglichkeiten publiziert worden, vorzugsweise in Patentschriften.
- Dabei ist humanidentisches Interleukin-2 als solches bekannt, nur wurde seine größere therapeutische Breite nicht erkannt.
- Das hat seinen Grund in einem Vorurteil, das sich hartnäckig gehalten hat. In Proleukin(R) ist als Wirkstoff Aldesleukin enthalten, das ist Interleukinum-2-humanum (des alanyl-1, serinum-125) ADN sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe. In PROREO PHARMA, der renommierten Fachinformation des Arzneimittelkompendiums der Schweiz, wird mitgeteilt, dass Proleukin® mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines E.coli-Stammes, der eine genetisch gesteuerte Modifikation des menschlichen Interleukin-2 (IL-2)-Gens enthält, hergestellt wird. Trotz der Unterschiede zum natürlichen IL-2, die darin bestehen, dass das Molekül nicht glykolysiert ist, es kein N-terminales Alanin enthält, in Position 125 Cystein durch Alanin ersetzt ist, wären die biologischen Aktivitäten vergleichbar.
- Das aber ist nicht richtig.
- Das Wesen der vorliegenden Erfindung besteht darin erkannt zu haben, dass humanidentisches Interleukin-2 als Therapeutikum geeignet ist, Krankheiten wie bakterielle Infektionen jeder Art zu therapieren, bei Allergien aller Art immunstimulierend einzugreifen, bei Autoimmunerkrankungen regulatorisch wirksam zu sein und virale Erkrankungen zu bekämpfen. Therapiert werden können neben vielen anderen z. B. Hepatitis C, AIDS, Sepsis. Dabei ist es möglich, den formulierten Wirkstoff zu injizieren oder transmucosal zu verabreichen.
- Die Wirkung des humanidentischen IL-2 ist der Wirkung des Aldesleukins deutlich überlegen. Geradezu beeindruckend ist das Fehlen von Nebenwirkungen, welche die Einsatzmöglichkeiten des Aldesleukins erheblich beschränken. Nebenwirkungen sind beim Verabreichen von humanidentischem IL-2 bis auf eine geringe Temperaturerhöhung von bis zu einem Grad, welche dem Anschub der Immunantwort des Körpers durch den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff geschuldet ist, nicht bekannt.
- Gleiches gilt prinzipiell für humanaequivalentes Interleukin-2, das dem humanidentischen vergleichbar ist und auf vergleichbarem Weg produziert wird.
- Entwicklung einer Toleranz gegen Allergene oder anderer exogener Antigene durch orale Applikation von IL-2:
Es wurde erkannt, dass der Wirkstoff in der Allergiebehandlung erfindungsgemäß während einer Allergiereaktion des Körpers verabreicht werden muss, denn eine Prävention vorab ist nicht möglich. Bei gleichzeitiger oder kurz aufeinanderfolgender Applikation von Antigen und IL-2 oder IL-2 mit Zusatzstoffen wird eine Toleranz gegen das applizierte oder kontinuierlich anwesende Antigen erzeugt. Die entstehende Toleranz (funktionelle Desensibilisierung) ist spezifisch für das während der Therapie anwesende Allergen. Nach der mucosalen allergenspezifischen Therapie ist eine akute und chronische Protektion gegen diesen Allergenstimulus zu beobachten. Die Toleranz ist dann persistent und eine überwundene allergische Reaktion tritt nicht wieder auf, die Langzeitwirkung der Allergiebehandlung wird in Beispielen nachgewiesen. Das Beachten eines einfachen Therapieschemas sichert die Wirkung über mehrere Jahre. - Allergien können an den verschiedenen Organen wie Haut, Schleimhäute, Sinnesorgane, Atemwege, Magen-Darmtrakt auftreten bzw. behandelt werden. Die erfindungsgemäße mucosale Anwendung von IL-2 kann bei Allergien wie Nahrungsmittel allergien, Pollenallergien, Kontaktallergien, Allergien gegen Pflanzen- und Tierbestandteile, verwendet werden. Dazu das folgende Therapieschema:
Nach Administration des Antigens/Allergens – entweder kontinuierlich wie bei z. B. Pollen oder akut wie z. B. bei spezifischen Nahrungsmittelallergenen – setzt die immunologische Antwort ein, und mit einem zeitlichen Abstand von 1 min bis zu 1 h wird das Cytokin (IL-2 oder Gemisch IL-2 mit Zusatzstoffen) oral oder nasal verabreicht. Nach 1–3 Tagen wird diese Sequenz von Immunstimulation und nachfolgender Cytokinapplikation wiederholt. Nach der dritten Applikation ist in der Regel bereits eine deutlich Reduktion oder ein Ausbleiben der allergischen oder immunologischen Antwort zu beobachten. Diese verminderte Reaktion kann über Jahre anhalten, d. h. es ist durch die sequentielle aber zeitnahe Applikation von Allergen/Antigen und Cytokin eine immunologische Toleranz generiert worden. - Autoimmunerkrankungen, die durch orales IL-2 therapiert werden:
Es wurde erkannt, dass der Wirkstoff nach oraler Applikation die Progredienz der Basiserkrankung (autoantigen-induziert) sowie die Frequenz der charakteristischen Schübe reduzieren kann. Die überschießende immunologische Abwehrreaktion gegen körpereigen Antigene kann reduziert und/oder suprimiert werden. Die fortschreitende anatomische Zerstörung der betroffenen Organe kann verlangsamt, angehalten oder auch restituiert werden. Die Funktionen des Organs können wiederhergestellt werden. Autoimmunerkrankungen, die durch das orale IL-2 therapiert werden können, sind die entzündlichen und degenerativen Erkrankungen des ZNS: Multiple Sklerose, Lupus erythematodes, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Glomerulonephritis, Rheumatoide Arthritis, Insulin-abhängiger Diabetes, Morbus Crohn, Colitis ulcerase, Alopecia, Anämie, Coeliacie, Chronic fatigue immune dysfunction syndrome, Neurodermitis, Psoriasis, Uveitis, Thyreoiditis. - Grundprinzip der antiinfektiösen Wirkung von oralem II-2:
Es wurde weiterhin erkannt, dass die Anwendung des Wirkstoffs bei Infektionserkrankungen die Abwehrreaktion des Immunsystems zu steigern vermag. Die defizitären Funktionen der T-Zellen werden durch die immunotrope Wirkung von IL-2 wiederhergestellt. Eine solche Steigerung der Abwehrkapazität wurde beobachtet bei einfachen, lokalen Infektionserkrankungen wie gestörte Wundheilung und Infektionen der einzelnen Organe bis hin zu systemischer Infektion bei schwerer Sepsis: Weitere Infektionserkrankungen, die durch IL-2 therapiert werden sind: .intrazelluläre sowie extrazelluläre bakterielle Infektionen (gram-negativ, gram-positiv). Insbesondere ist die IL-2-Therapie einen besonderen Erfolg bei der Behandlung von antibiotikaresistenten Infektionen. Die gestörte TH1/TH2 Balance wird durch orale Applikation von IL-2 positiv beeinflusst. - Organspezifische Infektionen mit verschiedensten Viren wie Hepatitis C, AIDS, Herpes, CMV können mit IL-2 therapiert werden. Ebenso Pilzinfektionen wie z. B. Candida infektionen der Schleimhäute.
- Es wurde weiterhin erkannt, dass die Anwendung des Wirkstoffs bei Sepsis erfolgreich ist. Dazu werden Beispiele gegeben. Bei schwerer Sepsis ist ausnahmsweise auch die i.v.-Verabreichung das Mittel der Wahl, deshalb ist eine entsprechende Darreichungsform bevorzugt.
- Das an sich bekannte humanidentische Interleukin-2, dessen überraschende Wirkungen erfindungsgemäß erkannt worden sind, ist allgemein zugänglich. Es kann prinzipiell analog
EP 0 142 268 hergestellt werden, wobei auch eine anderer nicht pathogener Hefestamm benutzt werden kann. Eingesetzt werden kann das humanidentische Interleukin-2 sowohl in reinster Form als auch im Gemisch mit Anhaftungen aus der Herstellung in Hefezellen, bevorzugt des Stammes Saccharomyces cerevisiae oder vergleichbarer Stämme. Das heißt, eine Aufreinigung ist nicht zwingend. - Es ist untersucht und bestätigt worden, dass das in Saccharomyces cerevisiae hergestellte humanaequivalente rekombinante Interleukin-2 (heqIL-2) bei seiner oralen Verabreichung in Komposition mit restlichen Hefezellen einen synergistischen Effekt zeigt. Dieser kommt insbesondere dann zum Tragen, wenn die wasserunlöslichen Anteile der Hefezellfraktion durch einen Solubilisator wie zum Beispiel Natriumdodecylsulfat, gelöst werden.
- Der Wirkungsmechanismus durch das erfindungsgemäß eingesetzte humanaequivalente rekombinante Interleukin-2 (heqIL-2) im Fall der Allergiebekämpfung zum Beispiel ist derart zu verstehen, dass der Wirkstoff die T-Zellstimulierung bewirkt, was in der Schleimhaut, insbesondere der Mundschleimhaut, stattfinden kann. Insoweit wirkt das humanaequivalente rekombinante Interleukin-2 (heqIL) als Immunstimulator, das die körpereigenen Abwehrkräfte mobilisiert.
- Es handelt sich bei dem erfindungsgemäßen Wirkstoff generalisiert gesehen um rekombinante Cytokine mit humaner aa-Sequenz, um Gemische oder um Cytokine, die gemeinsam mit Hefemembranen und Zusatzstoffen verabreicht werden. Zusätzlich wird als erfindungsgemäße Lösung beansprucht, dass durch die oromucosale oder rhinomucosale Anwendung die Wirkung von IL-2 quantitativ und qualitativ gegenüber der intravenösen, subkutanen oder intraperitonealen Anwendung verstärkt und verbessert wird und gleichzeitig neue Indikationsgebiete erfasst werden. Durch die orale und/oder nasale Administration der Cytokine ist es auch möglich, die systemischen Nebenwirkungen von rekombinanten humanidentischen oder modifizierten Cytokinen zu verringern.
- Die erfindungsgemäßen Cytokine haben nach transmucosaler (z. B. oraler, nasaler oder inhalativer)) Applikation eine günstigere therapeutische Breite als nach anderen Applikationsformen. Neben der oralen Applikation sind auch weitere topische Applikationen wie intranasal, inhalativ oder anal geeignet.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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- - RU 2241459 [0007]
- - RU 2199339 [0007]
- - RU 22111049 [0007]
- - RU 2195315 [0007]
- - RU 2125428 [0007]
- - RU 2230781 [0007]
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- - EP 1027068 [0009]
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- - Nakamoto T, Kasaoka Y, Mitani S, & Usui T.: Inhalation of interleukin-2 combined with subcutaneous administration of interferon for the treatment of pulmonary metastases from renal cell carcinoma. Int J Urol. 1997; 4: 343–348 [0003]
Claims (54)
- Verwendung von Interleukin-2 mit humanidentischer Aminosäuresequenz und Glykosylresten, die spezifisch für das Expressionssystem sind, als Therapeutikum in der Human- und Veterinärmedizin.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für bakterielle Infektionen.
- Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die bakterielle Infektion eine Sepsis ist.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Krankheiten mit Mycoplasmen.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für Autoimmunerkrankungen: Multiple Sklerose, Lupus erythematodes, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Glomerulonephritis, Rheumatoide Arthritis, Insulin-abhängiger Diabetes, Morbus Crohn, Colitis ulcerase, Alopecia, Anämie, Coeliacie, Chronic fatigue immune dysfunction syndrome, Neurodermitis, Psoriasis, Uveitis, Thyreoiditis.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für Allergien.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für Allergien bei gleichzeitiger Anwesenheit des Allergens.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum dadurch gekennzeichnet, dass jede Art und Form von Allergen anwesend sein kann
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Viruserkrankungen
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Pilzerkrankungen
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Funktionsstörungen des Immunsystems.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für Neoplasie, Virusinfektionen, Asthma und atopische Dermatitis.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum für bakterielle Infektionen.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum für Autoimmunerkrankungen.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum für Allergien.
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum für Viruserkrankungen
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Schwächen des Immunsystems in Form eines Immunkorrektors
- Verwendung von humanidentischem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum bei Schwächen des Immunsystems in Form eines Immunkorrektors
- Verwendung nach den Ansprüchen 13 bis 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Tierarten Pferde, Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Rinder, Schweine sind.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung oromucosal erfolgt.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung rhinomucosal erfolgt.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung eine beliebige andere Schleimhaut des Körpers als Zielorgan verwendet.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Zielorgan für den Wirkstoff die Schleimhaut nach Ansprüchen 20 bis 21 ist.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzten Mengen Wirkstoff sich wie folgt bemessen: 0,1 μg bis 200 mg/Dosis.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass bei den Formulierungen als Therapeutika folgende Hilfs- und Trägerstoffe eingesetzt werden: Lösemittel z. B. Natriumdodecylsulfat und solubile Teile des Expressionssystems der Herstellung des Wirkstoffs.
- Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 23... dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Hilfs- und Trägerstoffe eine adjuvante Wirkung haben.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff allein oder im Gemisch als Mono- oder Begleittherapie eingesetzt wird.
- Verwendung von Interleukin-2 mit humanaequivalenter Aminosäuresequenz und Glykosylresten, die spezifisch für das Expressionssystem sind, als Therapeutikum in der Human- und Veterinärmedizin.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für bakterielle Infektionen.
- Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die bakterielle Infektion eine Sepsis ist.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Krankheiten mit Mycoplasmen.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für Autoimmunerkrankungen.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für Allergien.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für Allergien bei gleichzeitiger Anwesenheit des Allergens.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum dadurch gekennzeichnet, dass jede Art und Form von Allergen anwesend sein kann
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Viruserkrankungen
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Pilzerkrankungen
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Funktionsstörungen des Immunsystems.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum für Neoplasie, Virusinfektionen, Asthma und atopische Dermatitis.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum für bakterielle Infektionen.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum für Autoimmunerkrankungen.
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum für Allergien.
- Verwendung von h humanaequivalentem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum für Viruserkrankungen
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Human-Therapeutikum bei Schwächen des Immunsystems in Form eines Immunkorrektors
- Verwendung von humanaequivalentem Interleukin-2 als Veterinär-Therapeutikum bei Schwächen des Immunsystems in Form eines Immunkorrektors
- Verwendung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tierarten Pferde, Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Rinder, Schweine sind.
- Verwendung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung oromucosal erfolgt.
- Verwendung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung rhinomucosal erfolgt.
- Verwendung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung eine beliebige andere Schleimhaut des Körpers als Zielorgan verwendet.
- Verwendung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Zielorgan für den Wirkstoff die Schleimhaut nach Ansprüchen 47 bis 49 ist.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 50, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzten Mengen Wirkstoff sich wie folgt bemessen: 0,1 μg bis 200 mg/Dosis.
- Verwendung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei den Formulierungen als Therapeutika folgende Hilfs- und Trägerstoffe eingesetzt werden: Lösemittel z. B. Natriumdodecylsulfat und solubile Teile des Expressionssystems der Herstellung des Wirkstoffs.
- Verwendung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Hilfs- und Trägerstoffe eine adjuvante Wirkung haben.
- Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 53, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff allein oder im Gemisch als Mono- oder Begleittherapie eingesetzt wird.
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|---|---|
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